Mutacje pojedynczego genu – choroby jednogenowe Lek. med. Anna Kruczek Kurs „Podstawy genetyki klinicznej” Kraków, 09.10.2012

ZESPÓŁ MARFANA Wieloukładowa choroba tkanki łącznej o dużej zmienności fenotypowej – zmiany narządowe dotyczą: Układu kostno-stawowego Układu krążenia (serce i naczynia krwionośne) Narządu wzroku Częstość występowania 1-2:10 tys. żywych urodzeń

ZESPÓŁ MARFANA Dziedziczenie: AD Gen: FBN1 Produkt genu: białko fibrylina 1 – główny składnik miofibryli tkanki łącznej Locus genowe: 15q21.1 Duży stopień penetracji i zmienna ekspresja genu 70-85% przypadków rodzinnych

OBJAWY – UKŁAD KOSTNO-STAWOWY Wysoki wzrost – zwykle powyżej 97 percentyla (mężczyźni 191,3 ± 9cm, kobiety 175,4 ± 8,2cm) Zaburzenia proporcji ciała Dolichostenomelia Wymiar górny do dolnego poniżej 0,85 Sięg do wzrostu >1,05 Nieprawidłowa budowa klatki piersiowej Wady kręgosłupa Arachnodaktylia Objaw nadgarstkowy (Walkera-Murdocha) Objaw kciuka (Steinberga)

OBJAWY – UKŁAD KOSTNO-STAWOWY Wady stóp (długie i wąskie, stopa wydrążona, stopy płasko-koślawe, palce młotkowate, rotacja przyśrodkowa kostki przyśrodkowej) Nadmierna ruchomość stawów lub przykurcze Genu recurvatum

OBJAWY – UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY Poszerzenie opuszki aorty lub pnia płucnego Wypadanie płatków zastawek (mitralna, trójdzielna) Niedomykalność zastawki (aortalnej, mitralnej) Tętniak rozwarstwiający aorty Zastoinowa niewydolność krążenia

OBJAWY – NARZĄD WZROKU Wady soczewki (luxatio, subluxatio) Enophtalmus Krótkowzroczność Wady budowy gałki ocznej Zwiększony wymiar osi długiej Płaska rogówka Hipoplazja tęczówki Jaskra, zaćma Odwarstwienie siatkówki Niebieskie twardówki

OBJAWY - DYSMORFIA Dolichocefalia Długa, wąska twarz Antymongoidalne ustawienie szpar powiekowych Hipoplazja policzków Mała, cofnięta żuchwa Gotyckie podniebienie Stłoczenie zębów

OBJAWY - INNE Układ oddechowy – rozedma, płuc, samoistne pęcherze rozedmowe, odma Przepukliny Obniżona masa mięśniowa Skąpa podskórna tkanka tłuszczowa Rozstępy Zwyrodnienie stawów Poszerzenie worka opony twardej w odcinku lędźwiowo-krzyżowym (dural ectasia)

ROZPOZNANIE – SKALA PUNKTOWA Dodatni objaw nadgarstkowy i/lub kciuka 3/1 Klatka piersiowa kurza lub szewska/asymetryczna 2/1 Stopa płasko-koślawa lub płaskostopie 2/1 Odma opłucnowa 2 Dural ectasia 2 Protruzja panewki 2

ROZPOZNANIE – SKALA PUNKTOWA Zmniejszony stosunek segm. górnego do dolnego i zwiększony sięg do wysokości 1 Skolioza lub kifoza w odcinku piersiowo-lędźwiowym 1 Ograniczenie wyprostu w stawach łokciowych 1 Cechy dysmorfii (3 z 5: długa, wąska twarz; enophtalmos; antymongoidalne ustawienie szpar powiekowych; hipoplazja policzków; mała, cofnięta żuchwa) 1 Rozstępy skórne 1 Krótkowzroczność 1 Wypadanie płatka zastawki mitralnej 1

KRYTERIA ROZPOZNANIA Nieobciążony wywiad rodzinny 1) Poszerzenie aorty u osób poniżej 20 roku życia – Z-score ≥3.0 u osób powyżej 20 roku życia – Z-score ≥2.0 I jedno z poniższych Ektopia soczewki Patogenna mutacja w genie FBN1 Skala punktowa – 7 pkt. lub więcej 2) Ektopia soczewki i mutacja w genie FBN1, dla której opisano związek z poszerzeniem aorty

KRYTERIA ROZPOZNANIA Obciążony wywiad rodzinny i jedno z poniższych Ektopia soczewki Skala punktowa – ≥7 pkt. Poszerzenie aorty

ROZPOZNANIE U DZIECI I MŁODZIEŻY Niespecyficzna choroba tkanki łącznej Skala punktowa <7 Graniczna szerokość aorty (Z-score <3.0) Brak mutacji Potencjalny zespół Marfana Znana mutacja

BADANIA MOLEKULARNE Opisano ponad 600 mutacji genu FBN1 Identyfikacja mutacji jest jednym z kryteriów diagnostycznych Brak identyfikacji mutacji nie wyklucza rozpoznania klinicznego

BADANIA ECHO serca – poszerzenie aorty jako główne kryterium diagnostyczne Badanie okulistyczne – ektopia soczewki Pomiary antropometryczne Konsultacja ortopedyczna (RTG)

CHOROBY ALLELICZNE Zespół wypadania płatków zastawki mitralnej (z nieprawidłowościami układu kostnego lub bez) Fenotyp MASS – myopia, mitral valve prolapse, aortic enlargment (niepostępujące), skin and skeletal features (niespecyficzne) Rodzinne zwichnięcie soczewki Zespół Weilla-Marchesaniego – zwichnięcie soczewki, microspherophakia, niedobór wzrostu, brachydaktylia, brak objawów z układu krążenia Zespół Loeysa-Dietza – większość objawów typowych dla zespołu Marfana bez zwichnięcia soczewek

DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA Homocystynuria Cechy wspólne: dolichostenomelia, dolichocefalia, arachnodaktylia, deformacje klatki piersiowej, skolioza, wady oczne (podwichnięcie soczewek, krótkowzroczność, zaćma, jaskra) Różnice: przykurcze stawowe, brak objawów ze strony serca, zakrzepica, deficyty intelektualne, padaczka, dziedziczenie AR

DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA Zespół Ehlersa-Danlosa – wiotkość stawów, niebieskie twardówki, kifoskolioza i podwichnięcie soczewek (typ VI) Marfanoidalny zespół nadmiernej ruchomości stawów (Marfanoid hypermobility syndrome) MFS – zmiany w układzie kostno-stawowym i krążenia, bez wad ocznych EDS – nadmierna elastyczność skóry, tendencja do wybroczyn, trudne gojenie ran, skóra pergaminowa

DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA Zespół Shprintzena-Goldberga – dolichostenomelia, arachnodaktylia, deformacje klatki piersiowej, skolioza oraz hiperteloryzm, kraniosynostoza, zaburzenia poznawcze Zespół Lejuna-Frynsa – niepełnosprawność intelektualna z cechami marfanoidalnymi sprzężona z chromosomem X Zespół łamliwego chromosomu X Zespół Klinefeltera

OPIEKA NAD PACJENTEM Porada genetyczna typowa dla choroby AD Opieka wielospecjalistyczna: kardiolog, okulista, ortopeda Rehabilitacja Unikanie nadmiernego wysiłku z przyczyn kardiologicznych Leczenie prewencyjne przed zabiegami stomatologicznymi Właściwy wybór zawodu

NEUROFIBROMATOZA TYPU I Fakomatoza (gr. phakos – naznaczony przy urodzeniu) Choroba wieloukładowa – objawy głównie z zakresu neuroektodermy Skóra Układ nerwowy Narząd wzroku Częstość występowania 1:3000 żywych urodzeń (jedna z najczęściej występujących chorób o AD modelu dziedziczenia, bardzo często pozostaje nierozpoznana)

NF-1 Dziedziczenie: AD Gen: NF1 Produkt genu: białko neurofibromina – regulator aktywności onkogenu p21ras i niektórych czynników wzrostowych Locus genowe: 17q11.2 Penetracja sięga 100%, bardzo zmienna ekspresja genu 50% przypadków rodzinnych

KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE Opracowane w 1997 jako tzw. NF1 NIH Consensus Conference Criteria Plamy „cafe-au-lait” – 6 lub więcej plam większych niż 5 mm przed okresem dojrzewania i 15 mm po okresie dojrzewania Pojedyncze plamy występują u 10-15% zdrowej populacji. Piegi lub przebarwienia w niedostępnych dla światła okolicach ciała (pachy, wzgórek łonowy)

OBJAWY WIODĄCE Nerwiakowłókniaki – 2 lub więcej jakiegokolwiek typu lub 1 nerwiak splotowaty Włókniaki skórne zlokalizowane są w obrębie skóry i naskórka, mają „gumowatą” konsystencję i można je w niewielkim stopniu przemieszczać. Są niebolesne, czasem swędzące. Z wiekiem ewoluują do form brodawkowatych. Duże guzki podskórne mogą osiągać rozmiary kilku cm, z reguły rosną szybko w pierwszych latach życia, potem ulegają stabilizacji. Skóra nad nimi może być znacznie zmieniona. Może im towarzyszyć ból, świąd i inne objawy ucisku na nerwy lub kości. Czasem ulegają transformacji nowotworowej. Nerwiaki splotowate mogą obejmować pochewki wieku nerwów i ich odgałęzień.

OBJAWY WIODĄCE Glejak narządu wzroku Glejak narządu wzroku i mózgu oraz tzw. ogniska zwiększonej intensywności sygnału T2 w badaniu MRI występują u około 15% pacjentów. Mają zwykle strukturę astrocytoma pilocyticum. Mogą być zlokalizowane na całym przebiegu drogi wzrokowej, co wywołuje objawy: proptosis, obniżenie ostrości wzroku, ubytki pola widzenia. Czasem objawem jest padaczka. Lokalizacja podwzgórzowa odpowiedzialna jest za endokrynopatie: niedobór hormonu wzrostu, przedwczesne pokwitanie. Niekiedy dochodzi do samoistnej regresji zmian lub ich stabilizacji – jest to trudne do przewidzenia.

OBJAWY WIODĄCE Guzki Lischa – 2 lub więcej Hamartomata tęczówki – mają znaczenie diagnostyczne, nie stanowią zagrożenia dla narządu wzroku. Charakterystyczne objawy kostne- skolioza i dysplazja kości klinowej lub kości długich, osteopenia i osteoporoza. Obciążony wywiad rodzinny - chory krewny pierwszego stopnia

KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE Dorośli – dwa lub więcej spośród wymienionych objawów Dzieci 50% chorych dzieci spełnia kryteria NIH w wieku roku, w wieku 8 lat prawie wszystkie U dzieci z dodatnim wywiadem rodzinnym wystarczy jedno kryterium diagnostyczne dla rozpoznania NF1 (najczęściej są to plamy „cafe-au-lait”) Dzieci z licznymi plamami bez innych objawów klinicznych i bez obciążonego wywiadu rodzinnego powinny być uważnie obserwowane i regularnie badane (również okulistycznie)

OBJAWY - INNE Wady naczyniowe Zwężenie tętnic nerkowych prowadzące do nadciśnienia Koarktacja aorty Zwężenie zastawki tętnicy płucnej Angiopatie naczyń mózgowych Deficyty psychospołeczne – występują u 1/3 pacjentów, ale NI znacznego stopnia dotyczy mniej niż 1% chorych. Zaburzenia orientacji wzrokowo-przestrzennej Dysleksja Gorsza pamięć krótkoterminowa Gorsze wyniki testów słownych w badaniach II.

NOWOTWORY Mięsaki prążkowanokomórkowe (rhabdomyosarcoma) Złośliwe guzy otoczki nerwów obwodowych (MPNST – Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors) – najczęściej powstają na obszarze włókniaków splotowatych i są wysoce agresywne. Gwiaździaki (astrocytoma) Białaczki Rzadziej: pheochromocytoma, melanoma

BADANIA MOLEKULARNE W obrębie genu NF1 stwierdza się wszystkie rodzaje mutacji – w większości powodują one przedwczesną terminację syntezy białka 90% - mutacje jednopunktowe 5% - delecje/duplikacje wewnątrzgenowe <1% - duże rearanżacje

BADANIA Ocena dermatologiczna najlepiej z dokumentacją fotograficzną Badanie okulistyczne w lampie szczelinowej – guzki Lischa Konsultacja kardiologiczna – pomiar ciśnienia i ewentualne badanie ECHO serca, USG tętnic nerkowych lub angiografia Badanie neurologiczne i MRI Konsultacja ortopedyczna – skolioza, dysplazja, zmniejszona gęstość kości

INNE FORMY NF1 NF1 segmentowa – objawy zlokalizowane asymetrycznie i tylko w niektórych okolicach ciała, często wzdłuż linii wzrostowych Blaschko, z reguły nie ma objawów ze strony OUN ani guzków Lischa. Mutacje w genie NF1 stwierdza się tylko w materiale pobranym z obszarów zmienionych chorobowo. Postać ma charakter zmiany de novo. NF1-Noonan – fenotyp ZN (hiperteloryzm, antymongoidalne ustawienie szpar powiekowych, nisko osadzone uszy, szeroka szyja, stenoza płuca). U części pacjentów stwierdza się mutacje w genie NF1 lub PTPN11.

INNE FORMY NF1 Zespół LEOPARD L – plamy soczewicowate (lentiginosis) E – nieprawidłowy zapis EKG spowodowany kardiomiopatią przerostową O – ocular hypertelorism P – pulmonar stenosis A – abnormal genitalia R – retardation of growth D – deafness U większości chorych przyczyną choroby jest mutacja w genie PTPN11, ale w pojedynczych przypadkach zidentyfikowano mutacje w genie NF1.

DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA Zespół Legiusa – liczne plamy „cafe-au-lait”, piegi pod pachami, wielkogłowie i niekiedy cechy dysmorfii odpowiadające zespołowi Noonana. Rzadko występują guzki Lischa, nerwiakowłókniaki czy guzy OUN. Przyczyną jest mutacja dominująca genu SPRED1. Mnogie plamy „cafe-au-lait” (OMIM 114030) Zespół McCune-Albright – zmiany barwnikowe duże, o nieregularnych brzegach, dysplazja włóknista kości, zaburzenia endokrynologiczne (przedwczesne dojrzewanie, nadczynność tarczycy i kory nadnerczy)

OPIEKA NAD PACJENTEM Porada genetyczna typowa dla choroby AD Opieka wielospecjalistyczna Pomiar ciśnienia tętniczego 1 x w miesiącu Kontrola auksologiczna 1 x w roku Kontrola ortopedyczna, dermatologiczna, okulistyczna, neurologiczna 1 x w roku lub w zależności od stwierdzonych objawów MRI co 2 lata Ocena ogólnorozwojowa – psycholog, logopeda Przeżycie – średnia długość życia jest o 8 lat krótsza niż w zdrowej populacji. Przyczyną wcześniejszych zgonów są nowotwory (MPNST) i anomalie naczyniowe.

MIKRODELECJA 17q11.1 Cechy dysmorfii (90%): makrocefalia, hiperteloryzm, ptoza, rozszczep tęczówki, mikrognatia Wysoki wzrost (46%) Duże dłonie i stopy (46%) Skolioza (43%) Nadmierna ruchomość stawów (72%) Opóźnienie rozwoju psychoruchowego, problemy szkolne (93%), zaburzenia koncentracji (73%), opóźnienie rozwoju mowy (48%), NI (38%) Wcześniejsze wystąpienie objawów typowych dla NF-1 (przed 5 rokiem życia) Nerwiakowłókniaki (76%) Nerwiaki splotowate (76%) MPNST (21%)

WRODZONY PRZEROST NADNERCZY Zaburzenie steroidogenezy, polegające na braku lub obniżonej aktywności enzymów uczestniczących w syntezie kortyzolu lub upośledzeniu jego dostępności do receptora Zwiększone wytwarzanie ACTH Nadmierna produkcja pozostałych hormonów kory nadnerczy (androgeny nadnerczowe i niekiedy mineralokortykoidy) Częstość występowania Postać klasyczna 1:5 tys. – 1:20 tys. żywych urodzeń dla populacji europejskiej (Eskimosi Yupik z Alaski 1:280) Postać nieklasyczna 1:1000 (Polska), 1:300 (Włochy), 1:50 (Hiszpania), 1:27 (Izrael)

WPN Dziedziczenie:AR Produkt genu: 21-hydroksylaza (21-OH) – niedobór enzymu dotyczy 95% wszystkich przypadków WPN Gen: CYP21A2 Locus genowe: 6p21.33 Rodzaje mutacji: Mutacje punktowe – opisano kilkadziesiąt mutacji, ale 10 z nich odpowiadają za 90% przypadków Delecja części lub całego genu – u 20% chorych Konwersja – przemieszczenie nieaktywnej części pseudogenu do genu aktywnego Korelacja genotyp-fenotyp

WPN - MECHANIZM Nadmierna sekrecja ACTH Przerost kory nadnerczy Nadmierne wydzielanie androgenów nadnerczowych Wirylizacja zewnętrznych narządów płciowych u płodów płci żeńskiej (8-14 tydzień życia płodowego) – obojnactwo rzekome żeńskie U chłopców prawidłowe narządy płciowe – opóźnione rozpoznanie Obniżona czynność rdzenia nadnerczy Dysplazja rdzenia Zmniejszone wytwarzanie adrenaliny – zaburzona odpowiedź na stres, skłonność do nadwagi Hiperinsulinizm Chorzy z WPN są zagrożeni zespołem metabolicznym.

POSTACI WPN Klasyczna – objawy już w okresie życia płodowego WPN-21OH z utratą soli (SW – salt wasting) Znaczny niedobór kortyzolu i aldosteronu Duże nasilenie objawów Dotyczy 75% przypadków WPN-21OH bez utraty soli (SV – simple virilizing) Synteza aldosteronu nieznacznie ograniczona Łagodniejszy przebieg choroby Mniejsze nasilenie objawów androgenizacji Dotyczy 25% przypadków Nieklasyczna – łagodna, o późnym początku (late onset) zwykle w okresie okołopokwitaniowym Kryptogenna – bez objawów klinicznych, rozpoznawana w oparciu o kryteria biochemiczne i genetyczne

OBJAWY – POSTAĆ KLASYCZNA Z utratą soli Wirylizacja u noworodków żeńskich W 2-3 tygodniu życia (mylone z infekcją przewodu pokarmowego lub zwężeniem odźwiernika): Wymioty, biegunka, odwodnienie Brak łaknienia, słaby przyrost masy ciała Zaburzenia biochemiczne: ↓ glukoza, ↓ Na, ↑ K, ↓ Cl, ↑ mocznik, kwasica metaboliczna Wstrząs Bez utraty soli – dominują objawy androgenizacji Maskulinizacja narządów płciowych u dziewczynek Przyspieszenie wzrastania u obu płci Przedwczesne pokwitanie U chłopców rozpoznanie jest późne – około 4 roku życia.

OBJAWY – POSTAĆ NIEKLASYCZNA Pubarche precox Przyspieszone dojrzewanie szkieletowe Przyspieszenie szybkości wzrastania U dziewcząt: Opóźnione menarche Nasilony trądzik Hirsutyzm Męski typ łysienia Wtórny brak miesiączki Objawy zespołu policystycznych jajników U chłopców Wczesne owłosienie na twarzy Nadmierny wzrost prącia w stosunku do wielkości jąder Niski wzrost Oligospermia

ROZPOZNANIE Noworodek Łatwe Trudne Zespół utraty soli (75% wszystkich pacjentów) Płeć żeńska z cechami obojnactwa Trudne Płeć męska bez utraty soli Płeć żeńska bez utraty soli z V stopniem maskulinizacji wg Pradera

BADANIA Badania hormonalne Profil steroidowy moczu (GC/MS) Kariotyp ↑ stężenie 17-OH-progesteronu w surowicy Kortyzol w surowicy może być prawidłowy, ale ↓ rezerwa nadnerczowa (odpowiedź kortyzolu na ACTH) ↑ wydalanie 17-KS w moczu ↑ wydalanie pregnanów w moczu (pregnantriol, prengantriolon) Profil steroidowy moczu (GC/MS) Kariotyp

BADANIA MOLEKULARNE Aktywność enzymu Fenotyp Mutacja 0% Klasyczny Delecja całego genu Konwersja Mutacje punktowe: p.Gly111ValfsX21;  p.[Ile237Asn; Val238Glu; Met240Lys]; p.Leu308PhefsX6; p.Gln319X; p.Arg357Trp <1% c.293-13A>G lub c.293C>G 2-11% p.Ile173Asn 20-50% Nieklasyczny p.Pro31Leu; p.Val282Leu; p.Pro454Ser

LECZENIE Przewlekła, systematyczna suplementacja GKS (Hydrokortyzon) i mineralokortykoidów (Cortineff) wg indywidualnego zapotrzebowania pacjenta Zatrzymanie rozwoju maskulinizacji Normalizacja wzrastania Prawidłowy rozwój gonad i zachowanie ich fizjologicznej czynności Rekonstrukcja zewnętrznych narządów płciowych u dziewczynek w 1-2 roku życia, czasem konieczna jest reoperacja w wieku osiągania dojrzałości płciowej Edukacja – samokontrola, systematyczne leczenie, postępowanie w sytuacjach stresowych, prawidłowy rozwój psychoseksualny

OPIEKA Porada genetyczna typowa dla dziedziczenia AR Opieka specjalistyczna: Endokrynolog Psycholog Pomiary auksologiczne Kontrola ciśnienia RTG – wiek kostny

POSTĘPOWANIE PRZEDURODZENIOWE Od 6 Hbd (najpóźniej 7-8 Hbd) leczenie u kobiety ciężarnej – deksametazon w celu zapobieżenia wirylizacji płodu żeńskiego (przechodzi przez łożysko i hamuje produkcję ACTH) Objawy uboczne leczenia: zwiększony przyrost masy ciała, obrzęki, rozstępy Diagnostyka prenatalna Biopsja kosmówki, amniopunkcja Badania hormonalne – 17-OHP Analiza molekularna genu Kariotyp Kontynuacja leczenia hormonalnego w przypadku płodu płci żeńskiej z mutacjami

INNE BLOKI STEROIDOGENEZY WPN-11βOH – 5-8% przypadków WPN Objawy: wirylizacja płodów płci żeńskiej, zespół utraty soli oraz nadciśnienie Leczenie – bez mineralokortykoidów WPN-HSD3 – niedobór dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej Objawy: klasyczne (zespół utraty soli, wirylizacja u dziewczynek, słaba maskulinizacja u chłopców) lub nieklasyczne (pubarche precox, hirsutyzm u kobiet)

INNE BLOKI STEROIDOGENEZY WPN-17αOH – niedobór 17α-hydroksylazy i 17,20-liazy Występuje rzadko – ok.. 1% wszystkich przypadków WPN Objawy: Żeńskie zewnętrzne narządy płciowe u obu płci lub różnego stopnia obojnactwo Hipogonadyzm hipergonadotropowy w okresie dojrzewania Nadciśnienie tętnicze Leczenie: GKS, rekonstrukcja narządów płciowych zewnętrznych i substytucja hormonów płciowych WPN-L – lipoidowy Zaburzenie przezbłonowego transportu cholesterolu do mitochondriów – całkowite upośledzenie steroidogenezy nadnerczowej prowadzące do zgonu Objawy: zawsze żeńskie narządy płciowe (niezależnie od płci), u chłopców konieczne jest usunięcie nieprawidłowych gonad Leczenie: jak w klasycznym WPN z utratą soli oraz substytucja hormonami płciowymi

ZESPÓŁ CONRADIEGO-HUNERMANNA Chondrodysplazja punktowa sprzężona z chromosomem X dominująca typu 2 – CDPX2 Dysplazja kostna o zróżnicowanym obrazie klinicznym – od postaci letalnych (dla płodów płci męskiej) do form o niewielkim nasileniu objawów Częstość występowania 1:400 tys., jednak najpewniej jest znacznie wyższa

CDPX2 Dziedziczenie:XD Gen: EBP Produkt genu: Emopamil-binding protein Locus genowe: Xp11.2 Zaburzenie syntezy cholesterolu z powodu niedoboru izomerazy Δ8-Δ7-sterolowej – nadmierne gromadzenie 8-dehydrocholesterolu i cholest-8(9)-en-3β-olu w osoczu i fibroblastach

OBJAWY Opóźnione wzrastanie i niski wzrost ostateczny Dysmorfia Wystające czoło Rzadkie brwi i rzęsy (asymetryczne) Płaska nasada nosa Zadarty czubek nosa Wydatne policzki

OBJAWY Układ kostno-stawowy Rizomelicze (proksymalne) skrócenie kończyn (często asymetryzcne) Polidaktylia zaosiowa (5%) Przykurcze stawowe Skolioza

OBJAWY Skóra Erytrodermia lub rybia łuska – charakter rozsiany, obustronnie, wzdłuż linii Blaschko (obszary aktywności chromosomu X z mutacją) Blizny Zaniki skórne o typie orange peel Szorstkie włosy Łysienie Łamliwość paznokci (rzadko)

OBJAWY Oczy Niedosłuch Rozszczep podniebienia Zaćma (67%) – wrodzona, asymetryczna Małoocze Niedosłuch Rozszczep podniebienia Wady narządowe: serce, nerki, mózg (tylko u płci męskiej)

BADANIA RTG – punkcikowate ogniska mineralizacji w nasadach kości długich, oraz kręgach, chrząstce tchawicy, dystalnych odcinkach żeber – ustępują przed 12 miesiącem życia Badania biochemiczne Stężenie 8(9)-cholesterolu w surowicy lub fibroblastach - ↑ Stężenie 8-dehydrocholesterolu w surowicy oznaczone metodą GC-MS - ↑ Badania molekularne – sekwencjonowanie (identyfikacja mutacji u 90% pacjentów)

OBJAWY U CHŁOPCÓW Mutacja w genie EBP u pacjenta z zespołem Klinefeltera – cechy typowe Mutacja w genie EBP u pacjenta bez aberracji chromosomowej Dysmorfia: hiperteloryzm, zmarszczka nakątna, wystająca nasada nosa, nisko osadzone uszy, małożuchwie, duże ciemię przednie Zaćma Rybia łuska

OBJAWY U CHŁOPCÓW Polidaktylia zaosiowa Syndaktylia 2. i 3. palca stóp Wnętrostwo, spodziectwo Wady narządowe Serce – VSD, ASD Mózg – hipoplazja móżdżku, agenezja ciała modzelowatego, zespół Dandy’ego-Walkera Głębokie upośledzenie rozwoju psychoruchowego

DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA Rizomeliczna chondrodysplazja punktowa typu 1, 2 i 3 (RCDP1, RCDP2, RCDP3) – zaburzenia biosyntezy peoksysomów Małogłowie Dysmorfia – twarz „misia koala” Zaćma Rizomeliczne skrócenie kończyn górnych, w mniejszym stopniu dolnych Wady kręgów Wady mózgu (opóźniona mielinizacja, wentrikulomegalia, atrofia móżdżku) Padaczka Głębokie upośledzenie wzrastania i rozwoju Dziedziczenie: AR, mutacje w genach (PEX7, DHPAT, AGPS)

DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA CDPX1 (brachytelefalangiczna) Niedorozwój dystalnych paliczków Hipoplazja szczękowo-nosowa – twarz „przyklejona do szyby” Nie stwierdza się skrócenia kończyn, zaćmy Dziedziczenie: XR, mutacja w genie ARSE (Xp)

DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA Zaburzenia biosyntezy cholesterolu Zespół CHILD (Congenital Hemidysplasia with Ichthyosiform erytroderma and Limb Defect) Jednostronne, nie przekraczające linii środkowej ciała, ogniska erytrodermii i łysienia Skrócenie lub wady kończyn po tej samej stronie Wady narządowe (serce, mózg, nerki) Dziedziczenie: XD, mutacja genu NSDHL (Xq28) SLOS

OPIEKA Porada genetyczna – dziedziczenie DX Opieka wielospecjalistyczna Okulista Laryngolog Ortopeda – zabieg operacyjny? Dermatolog Rehabilitacja