Profilaktyka i leczenie powikłań zakrzepowo-zatorowych u dzieci Anna Ostoja-Chyżyńska, Piotr Kaliciński Klinika Chirurgii Dziecięcej i Transplantacji Narządów IP CZD w Warszawie

Niewiele jednoznacznych badań mogących skutkować silnymi zaleceniami Zakrzepica u dzieci jest problemem stosunkowo rzadkim w porównaniu z populacją dorosłych Niewiele jednoznacznych badań mogących skutkować silnymi zaleceniami małe, niejednorodne grupy pacjentów Duże różnice w obrębie samej populacji dziecięcej: noworodki małe dzieci dzieci w wieku pokwitania młodzi dorośli

W ostatnich latach rozpoczęto wiele badań dotyczących leczenia przeciwkrzepliwego u dzieci lecz na rezultaty musimy poczekać kilka lat U dzieci ok. 50% leków stosowanych jest poza rejestracją Wiele zaleceń jest ekstrapolowanych z zaleceń dorosłych, co przy innej farmakokinetyce i farmakodynamice może prowadzić do istotnych błędów

Zalecenia Polskie wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) aktualizacja 2012 Wytyczne polskie oparte głównie o wytyczne 9 Konferencji Leczenia Przeciwzakrzepowego i Trombolitycznego ACCP (American College of Chest Physicians) opublikowane w CHEST 2012 Wyraźnie podkreślono iż zalecenia dotyczą pacjentów dorosłych

Zalecenia u dzieci CHEST 2012 February Antithrombotic Therapy in Neonates and Children, 9th ed: American College of Chest Phisicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines w zaleceniach ACCP uwzględniono liczne przypadki kliniczne, zalecenia dotyczące niektórych procedur kardiochirurgicznych, brak wytycznych w innych procedurach chirurgicznych siła wytycznych w większości 2C (słabe - członkowie Grupy Roboczej nie są pewni korzystnego bilansu zysków i strat; dane z badań obserwacyjnych bez innych zalet lub z badań z randomizacją ze znacznymi ograniczeniami) Brak wytycznych polskich

Leki stosowane u dzieci PROFILAKTYKA LECZENIE PRZECIWZAKRZEPOWE – zalecenia wg CHEST 2012 z komentarzem własnym Leki stosowane u dzieci

Leki przeciwzakrzepowe stosowane u dzieci – dostępne w Polsce Heparyny niefrakcjonowane (HNF) frakcjonowane (drobnocząsteczkowe, HDCz) Enoksaparyna - często stosowane u dzieci Nadroparyna Dalteparyna Doustne antykoagulanty (antagoniści wit. K) Warfaryna – jedyny stosowany u dzieci w USA Acenocumarol Leki przeciwpłytkowe kwas acetylosalicylowy - najczęściej stosowany u dzieci dipirydamol clopidogrel, ticlopidyna Bezpośrednie inhibitory trombiny - pojawiają się doniesienia o stosowaniu u dzieci

Heparyny – wskazania do stosowania Profilaktyka Żylna choroba –zakrzepowo-zatorowa Zakrzepica cewników centralnych i dostępów do HD Zabiegi naczyniowe (kardiochirurgia, neurochirurgia, transplantologia) Cewnikowania serca Stenty Hemodializa Leczenie Zakrzepica tętnic Zakrzepica cewników centralnych

HNF -sposoby podawania i monitorowania (CHEST) Dawkowanie frakcjonowane bolus iv 75-100j/kg mc/10 min (u dużej części dzieci aPTT nieoznaczalne po takiej dawce przez > 2 godziny – zbyt wysoka dawka: 50j/kg mc) kolejne dawki 50j/kg mc w odstępach co 4-6 godzin pod kontrolą aPTT Wlew ciągły bolus iv 50-75 j/kg mc/10 min (indywidualnie do decyzji – u dużej części dzieci aPTT nieoznaczalne po takiej dawce przez > 2 godziny – ryzykowne) dzieci < 1 rż wlew 28j/kg mc/godz (zbyt wysoka dawka: 12-15j/kg mc/h) dzieci > 1 rż wlew 20j/kg mc/godz (zbyt wysoka dawka: 12-15j/kg mc/h)

Monitorowanie leczenia HNF okres półtrwania heparyny po podaniu iv ok 60 minut Zalecany aPTT 60-80 sek (koreluje z aktywnością cz.antyXa 0,35-0,7j/ml) (CHEST) kontrola po 4 godzinach od włączenia i 4 godziny po każdej zmianie dawki (CHEST) przy ustalonej dawce oznaczanie aPTT i morfologii co 24 godziny (CHEST) (co 12 godzin)

Dawki HDCz stosowane u dzieci lek masa ciała wiek Początkowa dawka lecznicza Początkowa dawka profilaktyczna Enoxaparyna – dawka zależna od wieku (CHEST/polskie wytyczne) - <2/12 1,5mg/kg/12godz 0,75mg/kg/12h >2/12 1,0mg/kg/12godz lub 1,5 mg/kg/24 godz 0,5mg/kg/12h Dalteparyna (CHEST/polskie wytyczne) wszyscy 1mg/kg/12 godz 2mg/kg/24godz 1mg/kg/24godz Nadroparyna (polskie wytyczne) 86j/kg/12 godz 171j/kg/24 godz 86j/kg/24 godz Enoxaparyna ma 110 antyXa j/mg, Deltaparyna ma 100 antyXa j/mg

Monitorowanie leczenia HDCz Sugerowana aktywność anty-Xa u dzieci i noworodków otrzymujących terapeutyczne dawki HDCz raz lub dwa razy dziennie to 0,5-1,0 j/ml 4-6h po podaniu podskórnym leku lub 0,5-0,8 j/ml 2-6h po podaniu podskórnym (2C) (CHEST) aPTT 4-6 godzin po podaniu HDCz ok. 60 +/-15 sek Oznaczanie aktywności antyXa niemożliwe w wielu ośrodkach

HNF HDCz farmakokinetyka bardziej przewidywalna = mniej monitorowania efektywność nieco mniejsza nieco większa powikłania krwotoczne częstsze rzadsze podaż iv iv, sc co 12 h = mniej wkłuć czas eliminacji krótszy dłuższy, gł. przez nerki neutralizacja protaminą silniejsza słabsza indukcja osteoporozy zalecane przy istotnym ryzyku krwawienia – efekt łatwiej odwracalny zalecane w bardziej długotrwałym stosowaniu Zalecane chorych z niewydolnością nerek przy klirensie kreatyniny <30ml/min

Heparyny – krwawienia - postępowanie Ryzyko wystąpienia istotnych krwawień 1,1-1,3% odstawienie podaży heparyny podanie siarczanu protaminy Czas od ostatniej dawki Heparyny Dawka Protaminy mg/100jednostek podanej Heparyny <30 min 1,0 mg/100 jednostek otrzymanej Heparyny 30-60 min 0,5-0,75 mg/100 jednostek otrzymanej Heparyny 60-120 min 0,375-0,5 mg/100 jednostek otrzymanej Heparyny >120 min 0,25-0,375 mg/100 jednostek otrzymanej Heparyny Czas od ostatniej dawki Enoksaparyny Dawka Protaminy mg/100jednostek anty-Xa < 8 h 1,0 mg/100 jednostek anty-Xa gdy utrzymuje się krwawienie 0,5 mg/100 jednostek anty-Xa >8 h Mniejsze dawki

Antagoniści witaminy K (VKA) wskazania Leczenie podtrzymujące oraz profilaktyka zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej Profilaktyka zakrzepicy cewników centralnych i dostępów do hemodializ profilaktyka powikłań zakrzepowo-zatorowym u pacjentów z migotaniem przedsionków z patologią zastawek po protezowaniu zastawek serca po założeniu stentów wewnątrznaczyniowych wtórne zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego i zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym po zawale mięśnia sercowego

Antagoniści witaminy K (AVK) Warfaryna (4-hydroxycumaryna) – jedyny doustny antykoagulant zarejestrowany dla dzieci w USA Kompetycyjny inhibitor dla VitK Supresja produkcji białka C i S

Antagoniści witaminy K (AVK) monitorowanie Terapia monitorowana czasem protrombinowym lub raczej INR Terapeutyczna wartość INR (CHEST) dla pacjentów z zakrzepicą INR 2-3 , przy pierwszym epizodzie leczenie 3-6 miesięcy dla pacjentów ze sztuczną zastawką INR 2,5-3,5 terapia przez całe życie Profilaktyczne leczenie niskie dawki VKA - INR 1,7 (1,5-1,9)

Protokół dawkowania warfaryny aby utrzymać poziom INR 2-3 dzień 1 jeśli INR 1,0-1,3 to dawka początkowa 0,2 mg/kg mc doustnie dzień 2-4 w zależności od INR terapia podtrzymująca Kontrola INR zwykle 1 x tydzień Dawki podtrzymujące zależą od wieku, dzieci małe mają największe zapotrzebowanie (zwykle 0,32mg/kg), a nastolatki najmniejsze (0,09mg/kg) INR zalecenia 1,1-1,3 Powtórzyć dawkę początkową 1,4-1,9 50% dawki początkowej 2,0-3,0 3,1-3,5 25% dawki początkowej >3,5 Wstrzymać podaż do INR<3,5, rozpocząć podaż dawką 50% początkowej INR zalecenia 1,1-1,4 Zwiększyć dawkę o 20% 1,5-1,9 Zwiększyć dawkę o 10% 2,0-3,0 Bez zmian 3,1-3,5 Zmniejszyć dawkę o 10% >3,5 Wstrzymać podaż do INR<3,5, rozpocząć podaż dawką 20%mniejszą

Antagoniści witaminy K (VKA) powikłania głównie krwotoczne niewielkie u ok. 20% leczonych poważne u ok. 3% martwica skóry indukowana warfaryną głownie u pacjentów z deficytem białka C i S (występuje w 3-10 dobie leczenia, na skutek tworzenia się zakrzepów w drobnych żyłach i kapilarach podskórnej tk. tłuszczowej

Postępowanie gdy wartości INR są za duże Polskie wytyczne dla dorosłych Sytuacja kliniczna postępowanie 4,5<INR<10 Bez krwawienia Wstrzymanie leczenia VKA do czasu uzyskania INR 2,0-3,0 i niepodawanie rutynowo VitK (2B) INR>10 Wstrzymanie leczenia VKA do czasu uzyskania INR 2,0-3,0 i podanie VitK 2,5-5,0mg (2B) Poważne krwawienie związane z VKA Sugerowane raczej natychmiastowe odwrócenie efektu przeciwkrzepliwego przez podanie PCC (koncentratu czynników protrombiny) niż FFP (świeżo mrożonego osocza) (2C) W krwawieniach zagrażających życiu sugerowane podanie rVIIa (rekombinowanego czynnika VIIa) (2C) Sugerowane dodatkowe podanie VitK w dawce 5-10mg w powolnym wlewie dożylnym niż jedynie podanie PCC (2C) Dla dzieci dawki Vit K 30mcg/kg iv

Bezpośrednie inhibitory trombiny Istnieją doniesienia o zastosowaniu Argatrobanu, Bivalirudyny, Lepirudyny, Dabigatranu, Danaparoidu i Fondaparinuxu u dzieci Zwykle zastosowane zostały w przypadkach HIT Dwa opracowania podsumowujące wskazania, dawkowanie, monitorowanie i wyniki: 1.Chan VH, Monagle P, Massicotte P, Chan AK. Novel paediatric anticoagulants: a review of the current literature. Blood Coagul Fibrynolisis. 2010;21(2):144-151 2.Young G. New anticoagulants in children. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2008;208(1):245-250  

Leki przeciwpłytkowe – wskazania do stosowania sztuczne zastawki serca przetoka B-T stenty wewnątrznaczyniowe ch. Kawasaki epizody mózgowe po operacjach naczyniowych (protezy, zespolenia, transplantacje)

Leki przeciwpłytkowe - zalecenia Najczęściej używana - kwas actylosalicylowy Sugerowana dawka w terapii przeciwpłytkowej u dzieci to 1-5 mg/kg/dobę (CHEST) (2C) Powikłania: krwawienia u dzieci rzadkie zespół Rey’a sporadycznie gdyż stosowane są małe dawki leku (powikłanie zależne od dawki, zwykle przy dawkach > 40 mg/kg)

Inne leki przeciwpłytkowe Dipirydamol Rzadziej stosowany niż Aspiryna Zalecane dawki 2-5 mg/kg/dobę Clopidogrel Coraz częściej stosowany w terapii u dzieci. Doniesienia o stosowaniu dawek 1mg/kg/dobę Program badawczy PICOLO z dawką 0,2 mg/kg/dobę u noworodków i dzieci do 24 miesiąca życia, z wadą serca, 80% otrzymujących również Aspirynę w śr. dawce 9mg/kg/dobę   Tiklopidyna: Stosowana w dawkach 10mg/kg/dobę doustnie co 12godz Dawka maksymalna 250 mg/dawkę Brak badań dotyczących dzieci

Leki trombolityczne stosowane u dzieci – dostępne w Polsce Alteplaza - tkankowy aktywator plazminogenu (w USA jest lekiem z wyboru dla pacjentów pediatrycznych) Streptokinaza – coraz rzadziej stosowane Urokinaza – stosowana w leczeniu miejscowym, głównie permanentnych cewników pośredniczą w przemianie endogennego plazminogenu w plazminę

Trombolityki - wskazania w małych dawkach celem udrożnienia zakrzepniętego cewnika centralnego nie powinno się stosować streptokinazy do udrażniania cewników centralnych – powtarzane dawki mogą wywołać reakcje alergiczne w wyższych dawkach przy zakrzepicy tętniczej masywnej zakrzepicy żył głębokich masywnej zatorowości płucnej Można stosować lokalnie lub systemowo Skuteczność trombolizy zależna od dawki oraz czasu włączenia terapii ale brak jednoznacznych zaleceń u dzieci

Trombolityki - monitorowanie Brak specyficznego monitorowania poza oznaczaniem stężenia fibrynogenu oraz produktów degradacji fibrynogenu ( D-dimerów) jako wskaźnika efektu fibrynolitycznego oraz czasem trombinowym (TCT) (wydłużenie ok. 2x) Zalecane jest monitorowanie morfologii i liczby płytek i utrzymanie ich na poziomie >100x109 Przed włączeniem leczenia powinno się skorygować niedobory płytek i witaminy K

Miejscowa terapia trombolityczna cewników centralnych (CHEST) dawkowanie monitorowanie Wypełnienie cewnika Urokinaza 5000 j/ml 1,5-3 ml do cewnika na 2-4 godz nie wlew Urokinaza 150 j/kg/godz 12-48godz Fibrynogen, PT, APTT, TCT Systemowa terapia trombolityczna (CHEST) Dawka początkowa Dawka podtrzymująca Monitorowanie Altepaza (tkankowy aktywator plazminogenu) nie 0,1-0,6 mg/kg/godz 6 godz Fibrynogen, PT, APTT, TCT IP CZD – Klinika Chirurgii Terapia systemowa Terapia miejscowa/lokalna Altepaza -dawka początkowa – zwiększana w zależności od efektu i powikłań Wlew 0,01mg-0,1 mg/kg/godz Wlew 0,01- 0,1mg/kg/godz Monitorowanie Fibrynogen, DD, TCT , Ht, Plt co 6h Fibrynogen, DD, TCT , Ht, Pltco 6-12h Leczenie wspomagające – wg wskazań Przedłużenie terapii – HDCz lub ASA „na zakładkę” z altepazą

Trombolityki – powikłania i leczenie Miejscowe krwawienia - najczęstsze Leczenie: miejscowy ucisk zatrzymanie leczenia trombolitycznego przetoczenie osocza lub krioprecypitatu (zwykle 1j/5kg lub 5-10mL/kg) ew.terapia antyfibrynolityczna kwas tranexamowy (Exacyl) 10-20mg/kg/dobę wlew iv lub p.os w 2-3 dawkach podzielonych kwas epsilon-aminokapronowy EACA 70-100mg/kg co 6h przez 7 dni (w Polsce wycofany z produkcji w 2006, w USA Amicar tabl 0,5g)

Własne doświadczenia i obserwacje związane z leczeniem trombolitycznym Zawsze rozważyć ryzyko względem oczekiwanych korzyści – przebyta operacja nie zawsze jest w tych sytuacjach bezwzględnym przeciwwskazaniem Rozpiętość dawek proponowanych do rozpoczęcia terapii b. wysoka często przy zalecanych dawkach powikłania krwotoczne – konieczność przerwania terapii lepiej zaczynać od niżej dawki – wydłużyć terapię i zwiększać dawkę pod kontrolą skuteczności klinicznej i laboratoryjnej – znacznie bezpieczniej, a też skutecznie mniejsze ryzyko lokalnej terapii przy wyższych dawkach niż przy systemowej, ale nie zawsze lokalna terapia jest możliwa zawsze zalecamy włączenie przedłużonej terapii przeciwzakrzepowej po leczeniu trombolitycznym, najpierw HDCz, później ASA

SCZEGÓLNE WYTYCZNE POSTĘPOWANIA PROFILAKTYCZNO-LECZNICZEGO

Profilaktyka zakrzepicy odcewnikowej u noworodków Należy rozważyć dwa wskazania do profilaktyki utrzymanie drożności cewnika za pomocą wlewów lub „korków” (locks) zapobieganie odcewnikowej zakrzepicy dużych naczyń (CHEST) U noworodków z cewnikiem centralnym zaleca się wlew HNF 0,5j/kg/h(1A)

Zakrzepica żylna noworodków (CHEST) Sugestia usunięcia cewnika centralnego po 3-5 dniach terapii przeciwkrzepliwej (2C) U pacjentów z już istniejącą, nie leczoną zakrzepicą zaleca się włączenie leczenia jedynie w przypadku narastania zakrzepicy (2C) Sugeruje się leczenie HDCz lub HNF z następową terapią HDCz. Sugeruje się całkowity czas leczenia przeciwkrzepliwego pomiędzy 6 tygodni a 3 miesiące (2C) Jeśli po zakończeniu terapii cewnik nadal pozostaje w żyle sugeruje się się podaż profilaktycznych dawek antykoagulantu aż do czasu usunięcia cewnika (2C) Sugeruje się nie włączanie terapii trombolitycznej u noworodków chyba że wystąpi zamknięcie dużego naczynia powodująca zagrożenie dla narządów lub kończyn (2C) Jeśli leczenie trombolityczne jest konieczne, sugeruje się stosowanie tPA (2C) Zaleca się podanie plasminogenu(FFP) przed włączeniem terapii (2C)

Profilaktyka zakrzepicy cewników centralnych u dzieci U dzieci z cewnikami krótko lub średnio terminowymi nie zaleca się rutynowej profilaktyki (CHEST) U dzieci z długotrwałymi dostępami do żył centralnych (do TPN, do CHT, do HD) niezbędna jest jakaś forma profilaktyki

Profilaktyka zakrzepicy obwodowych cewników tętniczych u dzieci (CHEST) Zaleca się stały wlew HNF w dawce 0,5j/ml z szybkością 1 ml/h (1A) W przypadku tętnicy pępowinowej u noworodków dawka 1-4j/ml przy wlewie 1 ml/h

Zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna u dzieci (CHEST) U dzieci z pierwszym epizodem zakrzepicy żylnej (związanej lub nie z cewnikiem centralnym) zaleca się ostrą terapię HNF lub HDCz (1B) Zaleca się terapię przez przynajmniej 5 dni (1B) Do leczenia podtrzymującego zaleca się HDCz lub HNF U pacjentów którym lekarze zalecą leczenie VKA zaleca się włączenie terapii doustnej od 1-go dnia leczenia i zakończenie terapii HNF/HDCz dnia 6-go lub później jeśli INR będzie <2,0 (1B)  

Zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna u dzieci (CHEST) cd U dzieci z idiopatyczną zakrzepicą żylną sugeruje się kontynuowanie terapii przeciwkrzepliwej przez 6-12 miesięcy (2C) U dzieci z wtórną zakrzepicą , gdy czynnik ryzyka został wyeliminowany sugeruje się stosowanie terapii przeciwkrzepliwej przez 3 miesiące (2C) U dzieci u których nadal występuje, potencjalnie odwracalny czynnik ryzyka sugeruje się kontynuację terapii przeciwkrzepliwej w dawkach leczniczych lub profilaktycznych aż do ustąpienia czynnika ryzyka (2C)

Zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna u dzieci (CHEST) cd U dzieci z nawracającą idiopatyczną zakrzepicą zaleca się przewlekłą terapię VKA (1A) U dzieci z nawracającą wtórną zakrzepicą u których nadal występuje, potencjalnie odwracalny czynnik ryzyka zakrzepicy sugeruje się terapię przeciwkrzepliwą aż do ustąpienia czynnika ryzyka, lecz nie krócej niż 3 miesiące (2C)

Zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna u dzieci (CHEST)  U dzieci z pozostawionym cewnikiem centralnym, u których nadal konieczne jest utrzymanie centralnego dojścia dożylnego sugeruje się po początkowej 3 miesięcznej terapii, profilaktyczne dawki VKA ( INR 1,5-1,9) lub HDCz (antyXa 0,1-0,3 j/ml) aż do czasu usunięcia cewnika (2C) Jeżeli zakrzepica nawróci w trakcie terapii profilaktycznej, sugeruje się kontynuację dawek leczniczych do czasu usunięcia cewnika i przez minimum 3 miesiące od zakrzepicy (2C)

Tromboliza u dzieci z zakrzepicą żył głębokich (CHEST) sugeruje się jedynie w przypadkach gdy zagrożona jest żywotność kończyny (2C) przy niskich wartościach plazminogenu w surowicy (fizjologicznych lub związanych z wrodzonymi niedoborami) sugeruje się suplementację plazminogenu (2C) podaż systemową lub miejscową do cewnika, w zależności od doświadczenia ośrodka i możliwości technicznych

Dzieci z zakrzepicą żylną i wadami budowy układu żylnego (CHEST) Sugeruje się leczenie jak w przypadkach spontanicznej zakrzepicy żył głębokich i rozważenie interwencji przezskórnej lub chirurgicznej w zależności od pacjenta i doświadczenia ośrodka U dzieci z nawrotową zakrzepicą związaną z wadami budowy układu żylnego sugeruje się przewlekłe leczenie przeciwkrzepliwe aż do czasu skutecznej interwencji przezskórnej lub chirurgicznej (2C)

Dzieci z zakrzepicą żylną z dodatnimi testami na wrodzoną trombofilię Brak wystarczających danych aby uznać obecność lub brak markerów trombofilii jako czynnika determinującego intensywność i długość terapii (CHEST) sugeruje się intensywność i długość terapii przeciwkrzepliwej jak w zaleceniach dotyczących leczenia zakrzepicy żył głębokich

Zalecenia polskie – profilaktyka, zalecenia ogólne Zalecamy aby w każdym szpitalu opracować, wdrożyć i stosować wewnętrzne strategie oceny ryzyka oraz profilaktyki ŻChZZ (1A) Zalecamy aby lokalne procedury profilaktyki ŻChZZ były sformułowane w formie pisemnej lub elektronicznej jako postępowanie obowiązujące w całym szpitalu (1C)