Prof. UM dr hab. med. Paweł Hrycaj Twardzina układowa w poszukiwaniu nowych terapii Zakład Reumatologii i Immunologii Klinicznej Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Oddział Reumatologii SPZOZ Szpital im. Teodora Dunina w Kościanie

Spektrum kliniczne twardziny Zmiany skórne Artropatia Włóknienie płuc Nadciśnienie płucne Przewód pokarmowy Kardio-miopatia Spektrum kliniczne twardziny

Badania kliniczne w twardzinie układowej

Badania kliniczne w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Rekomendacje EULAR dotyczące leczenia twardziny * No Wskazanie /rekomendacje RCTs Siła rekomendacji I Objaw Raynaud’a/owrzodzenia palców Antagoniści wapnia typu dihydropirydyny Dożyle prostanoidy Bosentan (prewencja owrzodzeń) 2 MA 2 A II Nadciśnienie płucne Bosentan Sitaxsentan Sildenafil Epoprostenol 1 A/B III Zmiany skórne 1. Metotreksat (wczesna postać twardziny) IV Zmiany śródmiąższowe płuc 1. Cyklofosfamid V Zajęcie nerek Inhibitory konwertazy Zwiększone ryzyko związane z kortykoterapią 4 (R) C VI Zajęcie przewodu pokarmowego Inhibitory pompy protonowej Prokinetyki Antybiotyki (w zespołach złego wchłaniania) B D * Kowal-Bielecka O, Landewé R, Avouac J, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2009;68(5):620-8

Potencjalne punkty uchwytu terapii nadciśnienia płucnego związanego z twardziną Szlak endotelinowy Szlak tlenku azotu BET-1 Arginina Szlak prostacyklinowy Enzym konwertujący endotelinę Syntaza NO Kwas arachidonowy ET-1 Syntaza prostacykliny NO Antagoniści receptora endoteliny ER-A ER-B Prostacyklina cGMP Fosfodiesteraza typu 5 Pochodne prostacykliny cAMP Inhibitory fosfodiesterazy typu 5

Szlak prostacyklinowy Epoprostenol – podawany i.v., poprawa tolerancji wysiłkowej, hemodynamiki i wydłużenie czasu przeżycia (?) chorych Treprostinil – podawany s.c., poprawa tolerancji wysiłkowej, hemodynamiki i objawów klinicznych związanych z nadciśnieniem płucnym Iloprost – inhalacje, poprawa tolerancji wysiłku Objawy niepożądane – wybuchy gorąca, ból głowy, bóle żuchwy, biegunka, kaszel (iloprost), ból w miejscu podania (treprostinil),

Szlak endotelinowy Bosentan – poprawa tolerancji wysiłkowej, spowolnienie progresji nadciśnienia płucnego, wydłużenie czasu przeżycia chorych (?), skuteczny we wczesnych postaciach nadciśnienia płucnego Sitaxsentan –poprawa tolerancji wysiłkowej Ambrisentan –poprawa tolerancji wysiłku, spowolnienie progresji nadciśnienia płucnego (?) Leczenie potencjalnie hepatotksyczne – w ciągu roku wzrost aktywności surowiczej aminotransferaz powyżej trzykrotności normy obserwowany u 10% chorych

Szlak tlenku azotu Sildenafil - poprawa tolerancji wysiłkowej, NYHA-FC i parametrów hemodynamicznych, Objawy niepożądane – wybuchy gorąca, ból głowy, zgaga, krwawienia z nosa Inny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (tadalafil) w trakcie badań, brak skuteczności w leczeniu objawu Raynaud’a

Aktualne kierunki badań w twardzinie * (1) Faza Interwencja Ocena Rrekrutacja Status II Imatinib MRSS, czynność płuc 30 FP NA Ambrisentan + lek antyfibrotyczny VAS, MRSS, MSS, SHAQ, SF-36 15 R I/II Treprostinil Farmakokinetyka AIMSPRO VAS, MRSS, SF-36 20 Rituximab RHC, DLCO, 6MWD, Raynaud 80 Nilotinib MRSS, czynność płuc, ECG, SB Brak danych CAT-192 (anty-TGF-β1) Farmakokinetyka, MRSS, SHAQ, Biomarkery 45 U II/III N-acetlocysteina i.v. vs. Iloprost VAS, MRSS, HAQ, SF-36 p144 (anty-TGF-β1) miejscowo Twardość skóry, skład kolagenu 98 * www.clinicaltrials.gov

Aktualne kierunki badań w twardzinie * (2) Faza Interwencja Ocena Rekrutacja Status I/II Abatacept Farmakokinetyka, 30 R I Mykofenolan mofetylu VAS, MRSS, CK Brak danych III Rosuvastatin 6MWD, mPAP, WHO-FC 46 U Relaxin MRSS, Czynność płuc 231 II/III Żel płytkowy Owrzodzenia 40 UVA-1 MRSS, biopsja skóry 60 Allogeniczny przeszczep szpiku MRSS, HRQOL, SF-36, VC, PAP, DLCO 20 Treprostinil Ocena owrzodzeń, QOL 150 II PF-00489791 w terapii objawu Raynaud’a VAS, ocena owrzodzeń 208 * www.clinicaltrials.gov

Orphan disease: A disease which has not been "adopted" by the pharmaceutical industry because it provides little financial incentive for the private sector to make and market new medications to treat or prevent it. An orphan disease may be: 1. a rare disease: according to US criteria, an orphan disease is one that affects fewer than 200,000 people. (There are more than 5,000 such rare disorders.) 2. a common disease that has been ignored (such as tuberculosis, cholera, typhoid, and malaria) because it is far more prevalent in developing countries than in the developed world.

Dziękuję za uwagę!