BIAŁACZKI Złośliwe choroby nowotworowe wywodzące się z różnych linii rozwojowych układu krwiotwórczego (limfoidalnej, mieloidalnej) Ostre Przewlekłe OSTRE: - ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) 78-86% białaczek wieku dziecięcego ostra białaczka nielimfoblastyczna (13-22%) PRZEWLEKŁE: przewlekła białaczka szpikowa (CML)- 1-13% przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) < 1% przewlekła białaczka mielonocytowa (CMML) – należy do zespołów mielodysplastycznych

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA: - 3,45/100.000 dzieci/rok (ostra białaczka) - najczęściej między 2-7 rokiem życia - chłopcy : dziewczęta – 3:2 najczęstsza przyczyna zgonów po urazach i wypadkach !!!

ETIOLOGIA 1. Podłoże genetyczne Białaczka często towarzyszy wrodzonym zaburzeniom chomosomalnym (zespół Downa i Klinefeltera, trisomii 13) 2. Zakażenia wirusowe (lub odległe jego skutki) – zależność między wystąpieniem T-ALL a zakażeniem ludzim retrowirusem T-limfotropowym (HTLV0-1) 3. Aktywacja kaskady onkogenów przez czynniki środowiskowe: benzen, toluen, ksylen, barwniki anilinowe, pochodne chlorowe węglowodanów, promieniowanie jonizujące, wykazano aktywację ets – 1, H –ras1, myb, abl u chorych z ALL erb, fes, abl u chorych z AML. 4. Zaburzenia sprawności układu odpornościowego (humoralnej i komórkowej). 5. Zaburzenia wytwarzania i funkcji czynników wzrostu: a/ brak czynnika różnicowania się b/ nadprodukcja czynnika wzrostu c/ produkcja inhibitorów dla czynników różnicowania d/ zaburzenia liczby i ekspresji receptorów dla czynników wzrostu

Leukemogeneza polega na genetycznie uwarunkowanym zahamowaniu dojrzewania komórek pnia na różnym etapie hematopoezy, podczas ich różnicowania się do granulocytów, erytrocytów, limfocytów, monocytów i płytek krwi

OBRAZ KLINICZNY ALL OSTRA BIAŁACZKA LIMFOBLASTYCZNA Objawy wynikające z wyparcia układu czerwonokrwinkowego ze szpiku bladość powłok skórnych, bóle głowy męczliwość, osłabienie potliwość, kołatanie serca upośledzenie łaknienia zmiana usposobienia Objawy wynikające z wyparcia układu białokrwinkowego ze szpiku zakażenia oporne na leczenie antybiotykami zmiany martwicze na śluzówkach angina wrzodzejąca Objawy wynikające z wyparcia układu płytkotwórczego wybroczyny i wylewy krwawienia z nosa, dróg rodnych, przewodu pokarmowego

ANGINA WRZODZIEJĄCA

Objawy ogólne: * utrata wagi * nie uzasadnione stany gorączkowe Objawy wynikające z nacieczenia narządów komórkami białaczkowymi * bóle kostno- stawowe * powiększenie węzłów chłonnych * bóle brzucha (powiększenie wątroby, śledziony, węzłów chłonnych krezki) * bóle głowy, porażenia nn obwodowych, (+) objawy oponowe (nacieczenia OUN) * kaszel, męczliwość (guz śródpiersia) * powiększenie jąder

BADANIE PRZEDMIOTOWE * bladość skóry i śluzówek * szmer skurczowy nad sercem, tachykardia * powiększenie węzłów chłonnych * wybroczyny i wylewy na skórze i śluzówkach * hepatomegalia * splenomegalia

BADANIE PRZEDMIOTOWE c.d. * dodatnie objawy oponowe, porażenie nn obwodowych * zespół Mikulicza * powiększenie jąder * przy guzie śródpiersia – stłumienie odgłosu opukowego nad płucami

BADANIA DIAGNOSTYCZNE Podstawa rozpoznania – badanie szpiku kostnego - > 30% blastów Krew obwodowa : * spadek wartości Hb, E, Ht * L - leukopenia, zakres normy, hyperleukocytoza * spadek wartości płytek krwi * rozmaz – obecność blastów rtg klatki piersiowej – możliwość guza śródpiersia lub nacieków białaczkowych rtg kości długich – rozrzedzenie struktury kostnej, głównie w przynasadach, nacieki w kościach płaskich przy zajęciu OUN – pleocytoza blastyczna, (+) odczyny Pandy’ego i Nonne – Apelta w USG jamy brzusznej – powiększenie wątroby i śledziony

MIELOGRAM OBRAZ PRAWIDŁOWEGO SZPIKU KOSTNEGO OBRAZ SZPIKU W ALL

KRYTERIA ROZPOZNANIA 1. MORFOLOGICZNE: wielkość komórek, zawartość cytoplazmy, kształt jądra, obecność jąderek 2. CYTOCHEMICZNE: ALL AML PAS + - peroksydaza - + Sudan czarny (lipidy) - + esteraza po NaF + - 3. IMMUNOLOGICZNE: ocena markerów powierzchniowych komórek blastycznych za pomocą przeciwciał monoklonalnych (>20% komórek wykazuje + reakcję) ALL - β - pre β - wczesne pre β ALL - T -pre T

SPECYFICZNE ZMIANY CHROMOSOMOWE W OSTREJ BIAŁACZCE LIMFOBLASTYCZNEJ

NIEKORZYSTNE CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE W ALL * odpowiedź na leczenie: 1. reakcja na prednison w 8 dniu terapii 2. mielogram w 33 dniu leczenia 3. obecność minimalnej choroby resztkowej w szpiku w dniu 33 i * badanie cytogenetyczne 1. Obecność translokacji - t(9,22) t(4,11) 2. pseudodiploidia

NIEKORZYSTNE CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE W ALL - c.d. * wiek dziecka < 1 roku i > 10 lat * płeć męska * organomegalia * pozaszpikowe umiejscowienie choroby (OUN, śródpiersie, ślinianki) * wstępna leukocytoza > 100 000/mm2 * morfologia blastów L3 i L2 * immunofenotyp B- ALL, T-ALL

RÓŻNICOWANIE * Zespół mielodysplastyczny * Zespół mieloproliferacyjny * Anemia aplastyczna – ubogokomórkowy szpik, względna limfocytoza * Przerzuty guzów litych do szpiku: neuroblastoma, rhabdomyosarcoma – inna morfologia i cytochemia komórek * Nieziarniczy chłoniak złośliwy (B-NHL, T-NHL) * Ziarnica złośliwa * Histocytoza komórek Langerhansa

c.d. RÓŻNICOWANIE * Choroby tkanki łącznej (ch. reumatyczna, toczeń trzewny, rzs.) gorączka, bóle kończyn ­ OB. * Zakażenia bakteryjne (posocznica, zapalenie kości) wirusowe (mononukleoza, cytomegalia, limfocytoza) pierwotniakowe (toksoplazmoza)

LECZENIE INDUKCJA remisji KONSOLIDACJA remisji (wzmocnienie remisji, profilaktyczne napromienianie czaszki w grupie wysokiego ryzyka) PODTRZYMYWANIE remisji Kryteria remisji całkowitej: bogatokomórkowy szpik z liczbą blastów < 5% prawidłowy obraz krwi obwodowej brak objawów klinicznych choroby Megachemioterapia z następowym przeszczepem szpiku kostnego allogeniczny (HLA- identyczny spokrewniony dawca) haploidentyczny (spokrewniony, częściowo zgodny dawca) HLA niespokrewniony, zgodny dawca

WSKAZANIA DO ALLOGENICZNEGO SCT W PROGRAMIE ALLIC BMF 2002

OSTRA BIAŁACZKA SZPIKOWA (AML) początek gwałtowny nacieki białaczkowe pozagałkowe -> wytrzeszcz gałki ocznej nasilona skaza krwotoczna (szczególnie w promielocytarnej), DIC nacieki na skórze, OUN, kościach DIAGNOSTYKA szpik – obecność mieloblastów > 30% Krew obwodowa :¯Hb, :¯E, ¯Ht Lk: ¯ N ­ ¯ płytek krwi rozmaz: blasty, młode formy rtg klatki piersiowej – rzadko nacieki białaczkowe rtg kości długich – rozrzedzenie struktury kostnej przy zajęciu OUN: pleocytoza blastyczna (+), odczyn Pandy’ego i Nonne-Apelta USG jamy brzusznej: powiekszenie wątroby i śledziony

ABERRACJE CHROMOSOMOWE W AML t(8;21) (q22;q22) t(15;17) (q22;q22) t/del(11) (q23) inv/del (16) (q22) t(9;22) (q34;q11) t(6;9) (p21-p23;q34) inv(3) (q21;q26) t(8;16) (p11;p13) t/del (12) (p11-13) +4 -5/del (5q) -7/del (7q) Typ białaczki M2 M3, M3v M5, M4 M4 z eozynofilią (M4Eo) M1, M2 M2 lub M4 z bazofilią M1, M2, M4, M7 z trombocytozą M5 z fagocytozą M4 lub M2 z eozynofilią M4, M2 Wtórna ANLL

Ostra białaczka nielimfoblastyczna Ostra białaczka nielimfoblastyczna. Klasyfikacja FAB (morfologia, cytochemia), badania immunofenotypowe i cytogenetyczne

LECZENIE 2/ Konsolidacja z profilaktycznym napromienianiem czaszki 1/ Indukcja remisji 2/ Konsolidacja z profilaktycznym napromienianiem czaszki 3/ Podtrzymywanie remisji Wskazania do megachemioterapii z następowym przeszczepem komórek macierzystych druga remisja AML Pierwsza remisja AMLt M4 , M5 , M6 , M7 ,

PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA SZPIKOWA (CML) Postępująca choroba nowotworowa charakteryzująca się klonalnym wzrostem wielopotencjalnej komórki macierzystej szpiku i następową proliferacją krwinek białych Translokacja t(9;22) - przeniesienie protookogenu C-ABL (chromosom 9) na chromosom 22 w pobliże genu BCR - powstaje gen hybrydowy BCR-ABL - produkcja białka p-210 o aktywności kinazy tyrozynowej

OBJAWY KLINICZNE faza przewlekła * często bezobjawowy początek * osłabienie, spadek łaknienia, chudnięcie, bóle brzucha, bóle kostne * powiększenie śledziony, później wątroby, brak powiększenia węzłów chłonnych * krew obwodowa: hiperleukocytoza > 50 tys, obecność granulocytów na różnych etapach rozwoju, szybsze dojrzewanie jadra niż cytoplazmy, mniejszy odsetek limfocytów, wzrost płytek (nawet >1.000.000) * szpik bogatokomórkowy, hiperplazja granulocytów * we krwi brak histaminy, znaczne obniżenie fosfatazy alkalicznej w granulocytach, wzrost witaminy B 12

Faza zaostrzenia (akceleracji): * wzrost leukocytozy, przełom blastyczny, pogorszenie stanu ogólnego – niedokrwistość, małopłytkowość, wzrost fosfatazy alkalicznej w granulocytach Faza blastyczna * wzrost liczby blastów we krwi i szpiku > 20% * wzrost liczby promielocytów we krwi > 30% i szpiku >50% * nacieczenie blastyczne narządów pozaszpikowych LECZENIE: Przeszczep komórek hematopoetycznych (MFD, MUD) Hydroksymocznik, busulfan Interferon Glivec (Imatinib)