FARMAKOTERAPIA BÓLU U PACJENTÓW UZALEŻNIONYCH Dr Jarosław Woroń FARMAKOTERAPIA BÓLU U PACJENTÓW UZALEŻNIONYCH Uniwersytecki Ośrodek Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii CM UJ Kraków

ANATOMICZNE I FIZJOLOGICZNE PODSTAWY UZALEŻNIENIA Zachowanie człowieka jest wypadkową działania 3 układów funkcjonalnych mózgu układu pobudzenia układu nagrody układu świadomości, wyższych funkcji psychicznych Układy te są zaangażowane w wytwarzanie zależności od leków i zachowań, które mają na celu zdobycie substancji uzależniających

ANATOMICZNE I FIZJOLOGICZNE PODSTAWY UZALEŻNIENIA układ pobudzenia, a w szczególności pobudzenie ukierunkowane odgrywa istotną rolę w uzależnieniach lekowych odpowiada za stany snu i czuwania, gdzie stany czuwania obejmują różne stany aktywności nerwowej. System pobudzenia dostarcza odpowiedziom korowym jakości emocjonalnych – lęk, ciekawość, przyjemność, wstręt układ nagrody za pobudzenie tego układu odpowiedzialne są aminy katecholowe (dopamina) a modulujące działanie na niego wywierają endogenne peptydy opiatopodobne układ nagrody składa się z systemu przyjemności i kary. Układ nagrody aktywowany jest przez wiele substancji, najczęściej na drodze smaku lub zapachu. Istotą uzależnienia jest rozwój zachowania poszukiwawczego i zachowań związanych z pobieraniem substancji uzależniających co staje się centralnym elementem życia osobnika uzależnionego

CZYNNIKI DZIAŁAJĄCE NAGRADZAJĄCO U CZŁOWIEKA Amfetamina Apomorfina Barbiturany Benzodiazepiny Chlorfentermina Chloroform Dekstropropoksyfen Etanol Eter Fencyklidyna Kodeina Kokaina Lakiery Marihuna Metadon Metylfenidat (Ritalin) Morfina Nikotyna Pentazocyna N2O Prokaina Rozpuszczalniki

TERAPIA I ABSTYNENCJA Leki działające pozytywnie na układ nagrody podawane chronicznie we właściwej dawce Zmiany adaptacyjne w fizjologii i biochemii neuronów, wspomagane przez czynniki behawioralne powodują powstawanie tolerancji Zaprzestanie podawania leku – wytworzenie zespołu abstynencji Zmiany w uwalnianiu neuroprzekaźników, zmiany wrażliwości i gęstości receptorów zmiany aktywności cyklazy adenylowej zmiany w pompach błonowych Na+/K+ zmiany w genomie

RODZAJE TOLERANCJI Tolerancja ostra – szybki efekt tolerancji, może być związana z zajęciem receptorów i/lub wyczerpaniem zapasów mediatorów uczestniczących w działaniu leków, a także zmianą konformacji receptorów (np. benzadiazepiny) Tolerancja chroniczna – dochodzi do zmian adaptacyjnych, które mogą zapewnić homeostazę organizmu – zmiany w receptorach, systemie białek G, enzymach, kanałach jonowych

UZALEŻNIENIE FIZYCZNE Występowanie określonego zespołu zachowań i objawów występujące w sytuacji kiedy gwałtownie przestanie się podawać lek człowiekowi będącemu uprzednio pod wpływem tego leku. znacznego stopnia opioidy, barbiturany, benzodiazepiny niewielkiego stopnia kanabinoidy – silny rozwój tolerancji ale mały zależności fizycznej amfetamina odstawienie nie powoduje wystąpienia objawów abstynencji fizycznej

SILNE OBJAWY ABSTYNENCJI Opioidy – mechanizm działania receptor opioidowy Abstynencja  napływu doneuronalnego K+  napływu doneuronalnego Ca++ Białka G kanały jonowe K+ Ca++ cAMP hiperpolaryzacja błony zmniejszenie uwalniania przekaźników

A. Baseline: Normal production of NA B. Acute opioid inhibition of converting enzyme: Abnormally low production of NA A. Baseline: Normal production of NA C. Chronic opioid inhibition leads to increased converting enzyme activity: Normal NA level D. Discontinuing opioid leads to increased cyclic AMP due to loss of inhibition: NA excessively high

(Forbes, Opioids in Cancer Pain, 2007) W USA 41% pacjentów przyjmujących przewlekle opioidy jest od nich uzależnionych (Forbes, Opioids in Cancer Pain, 2007)

UZALEŻNENIE FIZYCZNE OD OPIOIDÓW ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY ŁAGODNY ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY niepokój pobudzenie artralgia łzawienie wyciek z nosa nudności wymioty biegunka bóle brzucha dla krótko działających opioidów (morfina, kodeina) objawy występują zwykle w 6-12 godzin od odstawienia i utrzymują się 24-72 godzin przypomina objawy grypopodobne

TOLERANCJA NA OPIOIDY HIPERALGEZJA OPIOIDOWA Desensytyzacja Tolerancja farmakologiczna na poziomie oddziaływania leku na receptory Gi/Go Obniżenie progu bólowego nasilenie syntezy gangliozydu GM1 skojarzenie białka receptorowego z białkiem Gs

TOLERANCJA NA OPIOIDY Zwiększona ilość kopii genu kodującego syntezę białka GM1 – szybki rozwój tolerancji na opioidy osobnicze podwyższenie syntezy białka GM1 produkcja opioidów w wątrobie (zapalenie wątroby, marskość, przerzuty, cholestaza) pobudzenie receptorów NMDA produkcja dynorfiny A w rdzeniu kręgowym

TOLERANCJA NA OPIOIDY HIPERALGEZJA OPIOIDOWA – JAK POSTĘPOWAĆ zmniejszenie dawki opioidów  ryzyko objawów z odstawienia buprenorfina ketamina siarczan magnezu ultra niskie dawki naloksonu klonidyna

CZYNNIKI SPRZYJAJĄE UZALEŻNIENIU OD OPIOIDÓW psychologiczne skłonności do uzależnień Zależne od leku: droga podania np. i.v. – euforia, stymulacja układu mezokortykolimbicz -nego, występowanie zespołów z odstawienia i abstynencji Genetyczne dodatni wywiad rodzinny, warianty, metabolizm leków występowanie uzależnień

OKREŚLENIE RYZYKA UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW (wg. Can Fam Phys 2006) CZYNNIK RYZYKA MĘŻCZYZNA KOBIETA WYWIAD RODZINNY CO DO UZALEŻNIEŃ Alkohol Narkotyki Leki 3 pkt 4 pkt 1 pkt 2 pkt WYWIAD PERSONALNY CO DO UZALEŻNIEŃ wiek 16-45 lat 5 pkt CHOROBY PSYCHICZNE ADHD, OCD, Schizofrenia Depresja

OCENA RYZYKA UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW 0-3 pkt – niski poziom ryzyka 4-7 pkt – średni poziom ryzyka 8 pkt – wysoki poziom ryzyka

BÓL A UZALEŻNIENIE OD OPIOIDÓW Antagonizuje możliwość wystąpienia uzależnienia od opioidów BÓL Antagonizuje euforię występującą podczas stosowania opioidów

IZOENZYM METABOLIZUJĄCY METABOLIZM OPIOIDÓW A RYZYKO WYSTĄPIENIA DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH I UZALEŻNIENIA LEK IZOENZYM METABOLIZUJĄCY Buprenorfina 2D6 3A4 Kodeina Metadon Morfina Oxykodon

Polimorfizm genetyczny CYP 2D6 a ryzyko działań niepożądanych farmakoterapii depresji osoby szybko metabolizujące w rasie kaukaskiej 90 – 95% populacji osoby wolno metabolizujące w rasie kaukaskiej 5 – 10% populacji

niekorzystne interakcje leków Extensive metabolizer (normal) C t Poor metabolizer C niekorzystne interakcje leków t

Opisano także przypadki istnienia zależności fizycznej od opioidowych leków przeciwbólowych z tolerancją na efekt przeciwbólowy leków, jednak bez zmian w zakresie psychiki pacjenta. (Heit, 2003)

PRZYKŁADY INTERAKCJI LEKÓW, KTÓRE MOGĄ PROWADZIĆ DO NASILENIA DZIAŁANIA OPIOIDÓW NA STRUKTURY OUN LUB MOGĄ PROWADZIĆ DO WYSTĄPIENIA OBJAWÓW ABSTYNENCYJNYCH LEK OPIOIDOWY INTERAKCJE Z INNYMI LEKAMI I SKUTEK TEJ INTERAKCJI Opioidy Alkohol – potencjalizacja wpływu na OUN Benzodiazepiny – potencjalizacja wpływu na OUN Kanabinoidy – potencjalizacja wpływu na OUN Metadon / Buprenorfina Karbamazepina metabolizm zespół z odstawienia Kwas walproinowy metabolizm TLPD – potencjalizacja wpływu na OUN

SYTUACJE MOGĄCE SUGEROWAĆ ISTNIENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW fałszowanie recept pożyczanie leków od innych osób częste przypadki zgubienia recept współuzależnienie przekraczanie przepisywanych dawek uzyskiwanie recept od różnych lekarzy pojawienie się zmian psychicznych i somatycznych mogących sugerować rozwój uzależnienia niechęć do zmiany leczenia na inne, nawet pomimo pojawienia się objawów niepożądanych (Dobrogowski, Wordliczek, Leczenie Bólu, 2007)

Leki o działaniu miorelaksującym CZY LEKI MIORELAKSUJĄCE MOGĄ ZWIĘKSZAĆ RYZYKO WYSTĄPIENIA UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW? Leki o działaniu miorelaksującym Flupirtyna (Katadolon) Baklofen Polmesilat Tolperyzon (Mydocalm, Tolperis) Benzodiazepiny  znaczny wzrost wystąpienia współuzależnienia szczególnie podczas przewlekłego stosowania BDAZ Tylzanidyna (Sirdalud)

ostra niewydolność oddechowa choroba alkoholowa PRZECIWSKAZANIA DO STOSOWANIA OPIOIDÓW U PACJENTÓW Z BÓLEM NIENOWOTWOROWYM ostra niewydolność oddechowa choroba alkoholowa stwierdzone w wywiadzie okresy uzależnienia od opioidów i innych leków choroby psychiczne – ryzyko współuzależnienia (Dobrogowski i wsp 2007)

WYBÓR LEKU PRZECIWBÓLOWEGO U PACJENTÓW UZALEŻNIONYCH zmniejszenie ryzyka zespołu z odstawienia zmniejszenie efektu euforyzujacego 24 48 72 t

RECEPTORY OPIOIDOWE μ analgezja euforia depresja oddechowa zaparcia K sedacja dysforia

FARMAKOTERAPIA BÓLU U PACJENTÓW UZALEŻNIONYCH OD OPIOIDÓW METADON BUPRENORFINA

BUPRENORFINA – CZĘŚCIOWY AGONISTA RECEPTORA μ I ANTAGONISTA KAPPA czas działania – długi zespół abstynencji – rzadki odsetek związanych receptorów – 5-10% ryzyko tolerancji i zależności – małe

METADON aktywacja receptorów μ, K, δ 2,5 razy mniejsze w stosunku do morfiny powinowactwo do receptorów μ i 5-krotnie większe powinowactwo do receptorów δ antagonizm w stosunku do receptora NMDA hamuje wychwyt zwrotny 5-HT i NA

METADON wysoka lipofilność Vd = 4,1 ± 0,65 l/kg wysokie powinowactwo do tkanek powolne uwalnianie leku z tkanek do osocza długi t½ (30 godzin) ulega kumulacji w tkankach przy wielokrotnym podaniu – wytworzenie stanu równowagi dystrybucyjnej

MINIMALIZACJA RYZYKA UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW Należy wybierać opioidowe leki przeciwbólowe o długim t½ lub formy leków o przedłużonym działaniu Należy w farmakoterapii bólu zwiększyć udział leków nieopioidowych w skojarzeniu z koanalgetykami Należy zwiększyć udział metod niefarmakologicznych Dla potencjalizacji działania przeciwbólowego należy używać leków przeciwbólowych o działaniu miejscowym W farmakoterapii bólu należy zredukować udział leków mogących wywoływać zespół z odstawienia