Rola Metamizolu w Analgezji Multimodalnej Maciej Żukowski Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Pomorski Uniwersytet Medyczny 1 1

Jeden lek ? Argentina: Novalgina Austria: Novalgin, Inalgon Neu. In combination with other drugs: Buscopan compositum, Brazil: Novalgina, Dorflex,Neosaldina, Sedalgina, Doridina, Migranette, Benegrip, Anador, Magnopyrol, Conmel, Difebril, Termopirona, Dipifarma, Termosil, Dorona, Hynalgin, Lisador, among others. Chile: Dipirona, Baral Croatia: Analgin Estonia: Analgin Finland: Litalgin Germany: Novalgin, Analgin, Berlosin, Metalgin, Metamizol-Puren, Novaminsulfon. Hungary: Algopyrin, Algozone, Novalgin, Novamid, Panalgorin. Israel: Optalgin, V-DALGIN Italy: Novalgina Mexico: Neo-Melubrina, Prodolina, Conmel Portugal: Nolotil Romania: Algocalmin, Algozone, Nevralgin, Novocalmin, Piafen Slovakia: Novalgin Slovenia: Analgin Spain: Nolotil, Neo Melubrina, Algi-Mabo, Dolemicin, Lasain, Buscapina Switzerland: Novalgin Turkey: Novalgin, Adepiron United Kingdom: Algozone 2

Metamizol Sól sodowa kwasu fenylodwumetylopirazolonometylaminometasulfonowego Pochodna pirazolonu Dostępny na rynku farmaceutycznym od 1922 roku Słaba efektywność przeciwzapalna lub jej brak 3

Aktywność in vivo Pojawia się pogląd, że metamizol jest prolekiem, a aktywność biologiczną wywierają produkty jego rozpadu Główne metabolity: 4-metyloaminoantypiryna: 4 MAA 4-aminoantypiryna: 4 AA 4-acetyloaminoantypiryna: 4 AcAA 4-formylaminoantypiryna: 4-FAA Wszystkie metabolity metamizolu wykazują aktywność biologiczną, odpowiadają za działanie przeciwbólowe metamizolu i przenikają do mleka kobiecego. 4

Metamizol farmakokinetyka Hydroliza w przewodzie pokarmowym do 4-MAA Biodostępność 80% (wchłaniany jako 4-MAA)‏ Pod wpływem enzymów wątrobowych metamizol ulega przemianie do AA i FAA, z kolei AA ulega acetylacji do AAA Wiązanie z białkami osocza jedynie ok. 60%, a zatem wypieranie innych związków z tych połączeń odpowiedzialne za liczne interakcje lekowe jest niewielkim problemem. Czynne metabolity metamizolu w 65-70% są wydalane z moczem. Eliminacja 4-MAA ulega wydłużeniu o 22% po podaniu wielokrotnych dawek, a o 33% u osób w wieku podeszłym. 5

Metamizol Analgetyk nieopioidowy Działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe Spazmolityczne w stanach spastycznych dróg moczowych i żółciowych Nie posiada komponenty przeciwzapalnej Słaby inhibitor obwodowej COX-1 oraz COX-2, przez co nie może być zaliczany do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych, co jako błąd merytoryczny do tej pory pojawia się w niektórych publikacjach czy nawet podręcznikach farmakologii. 6

Mechanizmy działania Hamuje różne izoformy cyklooksygenazy, co zmniejsza aktywację nocyceptorów przez prostaglandyny w tkankach obwodowych i ośrodkowym układzie nerwowym Działa na opioidowe receptory ośrodkowe i obwodowe μ, co tłumaczy wpływ na zmniejszenie bólu trzewnego Działa hamująco na wiązanie glutaminianów ze swoistymi receptorami oraz aktywację wtórnego szlaku hamowania: NO-cGMP na obwodzie Potencjalizujący wpływ optymalnego połączenia metamizolu i morfiny na znoszenie silnego bólu Hamowanie izoformy COX-3 i ograniczenie syntezy prostaglandyn w rogach tylnych rdzenia kręgowego 7

Wytyczne 2008 PTBB Komponenta analgezji z wyprzedzeniem w dawce 1-2,5 g w powolnym wlewie dożylnym. W analgezji pooperacyjnej w dawce 0,5 do 1,0 g co 4 do 6 godzin w powolnym wlewie dożylnym. Należy przypomnieć, że nagłe spadki ciśnienia podczas podawania metamizolu wynikają ze zbyt szybkiego podania dożylnego, ponieważ ryzyko wystąpienia anafilaksji jest stosunkowo niewielkie. Lek należy podawać w powolnym, tj. ok. 30-minutowym wlewie. 8

Wytyczne 2011 PTBB Zabiegi operacyjne połączone z niewielkim urazem tkanek Komponenta analgezji z wyprzedzeniem w dawce 1-2,5 g w powolnym wlewie dożylnym. W analgezji pooperacyjnej w dawce 1,0 do 2,5 g co 6 do 12 godzin w powolnym wlewie dożylnym (max 5 g/d) w dobie 0. W 1 dobie pooperacyjnej dawki frakcjonowane 500 mg po.

Wytyczne 2011 PTBB Zabiegi operacyjne połączone z miernym urazem tkanek Komponenta analgezji z wyprzedzeniem w dawce 1-2,5 g w powolnym wlewie dożylnym. W analgezji pooperacyjnej w dawce 1,0 do 2,5 g co 6 do 12 godzin w powolnym wlewie dożylnym (max 5 g/d). Dodatkowo w razie bólu, na żądanie chorego - należy podawać małe dawki opioidów dożylnie metodą NCA. W 2-3 dobie pooperacyjnej dawki frakcjonowane 500 mg po.

Wytyczne 2011 PTBB Zabiegi operacyjne połączone ze znacznym urazem tkanek Komponenta analgezji z wyprzedzeniem w dawce 1-2,5 g w powolnym wlewie dożylnym. Dodatkowo należy stosować ciągły wlew opioidów dożylnie lub analgezję metodą PCA. W analgezji pooperacyjnej w dawce 1,0 do 2,5 g co 6 do 12 godzin w powolnym wlewie dożylnym (max 5 g/d). W kolejnych dobach pooperacyjnej dawki frakcjonowane 500 mg po. w zalezności od nasilenia bólu.

Metamizol a analgezja multimodalna Metamizol (3 g) podane w ciągu 24 godzin po zabiegu redukują ból i mają efekt zmniejszający zużycie opioidów o 20% dla małych operacji ortopedycznych. Ta sama interwencja w operacjach laparoskopowych w obrębie jamy brzusznej redukuje zapotrzebowanie na opioidy aż o 67%. Steffen P, Schumacher I, Weichel T et al. Differential administration of non-opioids in postoperative analgesia, I. Quantification of the analgesic effect of metamizole using patient-controlled analgesia. Anaesthesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie 1996; 31(3): 143-147.

Metamizol a analgezja multimodalna Po zabiegach w obrębie sutka porównanie zastosowania powtarzanych dawek metamizolu (4 g/24h) z równoważną dawką paracetamolu (4 g/24h) stosowanych w analgezji pooperacyjnej wykazało: - porównywalny efekt analgetyczny - porównywalne zużycie konsumpcji opioidów - porównywalne zadowolenie pacjentów Kampe S, Warm M, Landwehr S et al. Clinical equivalence of IV paracetamol compared to IV dipyrone for postoperative analgesia after surgery for breast cancer. Current Medical Research and Opinion 2006; 22(10): 1949-1954.

Metamizol a analgezja multimodalna Porównanie efektywności adiuwantów w pooperacyjnym leczeniu 196 chorych – badanie randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo Porównywalny efekt na redukcję bólu pooperacyjnego pomiędzy paracetamolem (1g co 6h), metamizolem (1g co 6 h) i parecoxibem (40 mg co 12h) w stosunku do placebo Brak efektu zmniejszającego zużycie opioidów Brak efektu redukującego działania niepożądane opioidów Brodner G., Gogarten W., Van Aken H. et al. Efficacy of intravenous paracetamol compared to dipyrone and parecoxib for postoperative pain management after minor-to-intermediate surgery: a randomised double-blind trial; Eur J Anaesthesiol 2011; 28: 125-132

Metamizol a analgezja multimodalna Ketoprofen połączony z metamizolem zwiększa efekt analgetyczny Oberhofer D, Skok J, Nesek-Adam V. Intravenous ketoprofen in postoperative pain treatment after major abdominal surgery. World Journal of Surgery 2005; 29(4): 446e449. Po zabiegach mikro-discectomii dożylne podanie metamizolu miało lepszy efekt analgetyczny niż parekoksyb, paracetamol czy placebo. Grundmann U, Wornle C, Biedler A et al. The efficacy of the non-opioid analgesics parecoxib, paracetamol and metamizol for postoperative pain relief after lumbar microdiscectomy. Anesthesia and Analgesia 2006; 103(1): 217e222.

Cochrane Collaboration Metamizol w porównaniu do placebo wykazuje NNT równe: - 2.5 dla dawki 500 mg - 1.9 dla dawki 1 g Metamizol podany domięśniowo wykazuje lepszy efekt analgetyczny niż 100 mg petydyny, 30 mg ketorolaku czy 10 mg of morfiny Dawka 500 mg i 1 g metamizolu podane doustnie ma lepszy efekt niż 400 mg ibuprofenu, 600 mg aspiryny czy 1 g paracetamolu. Edwards JE, Meseguer F, Faura CC et al. Single-dose dipyrone for acute postoperative pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001; (3): CD003227.

Metamizol D.N. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka Bóle i zawroty głowy Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności nerek (przewlekłe śródmiąższowe zapalenie nerek z martwicą brodawek nerkowych)‏ Reakcje nadwrażliwości (wysypki, pokrzywki, rumień, złuszczającego zapalenia skóry oraz toksyczno-rozpływnej martwicy skóry, zaostrzenie astmy oskrzelowej, wstrząs anafilaktyczny)‏ Odczyny skórne (zespół Lyella czy Stevens-Johnsona)‏ Obrzęki obwodowe (metamizol hamuje wydalanie wody i sodu )‏ 17

Wpływ analgetyków nieopioidowych na perystaltykę p.p. Osłabienie – paracetamol Bez wpływu – metamizol Nasilenie – koksyby (selektywne COX-2 inhibitory)

Raport WHO Ogólna liczba działań niepożądanych (liczba zdarzeń), w których o wywołanie podejrzany jest metamizol wyniosła 14441 na świecie, z tego 182 przypadki w Polsce. Dane pochodzą z raportu Międzynarodowego Centrum Monitoringu Leków WHO w Uppsali (Uppsala Monitoring Centre, WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring) i obejmują okres od 1978 do 2009 roku. 19

Raport WHO Jeśli chodzi o liczbę zgonów, niezależnie od ich przyczyny, o wywołanie których podejrzany był metamizol to wyniosła ona ogółem 832 przypadki w ciągu 31 lat na świecie, w tym 2 w Polsce. Z ogólnej liczby zgonów 354 przypadki (2 w Polsce) związane były z doustnym podaniem metamizolu, a 194 (0 w Polsce) z podaniem dożylnym. Dane pochodzą z raportu Międzynarodowego Centrum Monitoringu Leków WHO w Uppsali (Uppsala Monitoring Centre, WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring) i obejmują okres od 1978 do marca 2009 roku. 20

Mielotoksyczność – dane światowe W Szwecji metamizol został wycofany w 1974, w USA w 1977; kolejno 30 krajów, w tym Japonia, Australia i Iran i część Unii Europejskiej postąpiło podobnie. W wielu, w tym w Hiszpanii, Meksyku, Indiach, Egipcie, Brazylii, Polsce, Rosji, Turcji, Bułgarii i Niemczech metamizol jest lekiem stosowanym od lat na szeroką skalę, często jako lek dostępny bez recepty z kategorii OTC, a częstość agranulocytozy w tych krajach jest kazuistyczna. 21

Agranulocytoza – przypadki szwedzkie W Szwecji zakaz zniesiono w 1996 roku, aby ponownie wprowadzić go w 1999 roku po badaniach Backstroma et al. W ciągu trzech lat stosowania metamizolu autorzy stwierdzili 10 przypadków agranulocytozy Ryzyko wystąpienia agranulocytozy indukowanej metamizolem na 1:31,000 pacjentów szpitalnych i 1:1400 pacjentów pozaszpitalnych. Średnia dawka metamizolu - 2.7 g stosowana poza szpitalem była wyższa od zalecanej Poza szpitalem stosowano metamizol dłużej niż 7 dni, często powyżej 21 dni. 22

Agranulocytosis associated with dipyrone (metamizol). Ibáñez L; Vidal X; Ballarín E; Laporte JR [Eur J Clin Pharmacol] 2005 Jan; Vol. 60 (11), pp. 821-9. Reported estimates of the risk of agranulocytosis associated with metamizol have varied by several orders of magnitude. We assessed this association in a large database for the surveillance of blood dyscrasias. METHODS: Since 1980, all laboratory units of haematology in a defined area (3.3-4.1x10(6) inhabitants) contribute to the ascertainment of all cases of agranulocytosis meeting strict diagnostic criteria. After a total follow-up of 78.73x10(6) person-years, 273 community cases of agranulocytosis had been found--of which 96 were excluded for various reasons and 177 were included in the case-control analysis--and were compared with 586 matched controls. In our milieu, agranulocytosis attributable to metamizol is rare. Geographical disparities in its risk estimate can be partly explained by differences in its patterns of use, in terms of dose, duration and concomitant medications.

Mechanizmy mielotoksyczności Mechanizm wystąpienia agranulocytozy w trakcie stosowania metamizolu nie jest do końca poznany, jak również nieznane są czynniki ryzyka tego uszkodzenia Uszkodzenie szpiku może pojawić się nawet po jednokrotnym podaniu leku Prawdopodobnie agranulocytoza pojawia się w mechanizmie idiosynkrazji Należy uwzględnić różnice genetyczne czy rasowe 24

Genetczne podłoże agranulocytozy Vlahov et al. ocenili częstość występowania antygenów HLA wśród osób z agranulocytozą, spośród których 5 przypadków było związanych z zażywaniem metamizolu. W grupie pacjentów, którzy przyjmowali metamizol: Haplotyp A24-B7 występował częściej niż u pacjentów, którzy nie przyjmowali metamizolu (p < 0.05). Antygen HLA-DQwl pojawił się u wszystkich pacjentów z agranulocytozą związaną z metamizolem (5/5;100%) i u żadnego pacjenta nie przyjmującego leku ani w grupie kontrolnej. Antygenu HL-A2 był nieobecny u 4 z 5 pacjentów eksponowanych na metamizol (20%), w grupie kontrolnej występował w 56% przypadków. Pharmacogenetics. 1996 Feb;6(1):67-72 Genetic factors and risk of agranulocytosis from metamizol. Vlahov V, Bacracheva N, Tontcheva D, Naumova E, Mavrudieva M, Ilieva P, Michailova A. 25

Porównanie badań Badanie Rok Częstość IAAAS 1980 3.4 na milion osobodni rocznie Barcelona 2005 0.56 na na milion/rok Thailand 1999 0.8 AG na milion osobodni rocznie Brazil 1990 0.44-0.8 AG na milion rocznie LATIN 2009 0.38 AG na milion osobodni rocznie META I 2001 0.2 AG na milion osobodni rocznie META II 2003 0 AG na milion osobodni rocznie i 0.25 AA META III 2007 0.16 AG i 0.08 AA na milion osobodni rocznie 26

Meta I Badanie retrospektywne Pierwsze badanie oceniające związek między stosowaniem metamizolu a występowaniem agranulocytozy i anemii aplastycznej w populacji polskiej Lata 1997-2001 6 ośrodków hematologicznych w kraju Częstość oceniono na 0.2 przypadków agranulocytozy na milion osobodni stosowania leku i nie różniła się ona istotnie w stosunku do danych międzynarodowych – 0.3-0.4 przypadki na milion osobodni stosowania. Maj S, Lis Y The incidence of metamizole sodium-induced agranulocytosis in Poland. . J Int Med Res. 2002 Sep-Oct;30(5):488-95. 27

Meta II Badanie prospektywne Lata 2002-2003 6 ośrodków 0.25 przypadków anemii aplastycznej na milion osobodni stosowania 0 przypadków agranulocytozy na milion osobodni stosowania Med Sci Monit. 2004 Sep;10(9):PI93-5. Epub 2004 Aug 20. A prospective study of the incidence of agranulocytosis and aplastic anemia associated with the oral use of metamizole sodium in Poland. Maj S, Centkowski P. 28

Meta III Badanie prospektywne Lata 2006-2007 24 ośrodki w Polsce, populacja ok. 30 milionów 0.08 przypadków anemii aplastycznej na milion osobodni stosowania 0.16 przypadków agranulocytozy na milion osobodni stosowania G. W. Basak, J. Drozd-Sokołowska, W. Jędrzejczak. Update on the incidence of metamizole sodium - induced blood dyscrasias in Poland. JIMR 38:4 (2010). 29

30

„Szacunkowa” śmiertelność związana ze stosowaniem NLPZ Andrade et al. , 25 lat obserwacji (1ata 1970 -1995), badanie epidemiologiczne Wykazanie skumulowanej śmiertelności zależnej od działań niepożądanych. Analizowano śmiertelność zależną od agranulocytozy, anemii aplastycznej, anafilaksji i poważnych powikłań z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Śmiertelność głównie zależała od powikłań ze strony przewodu pokarmowego. Diklofenak 592 przypadki na 100 milionów Aspiryna 185 przypadków na 100 milionów Metamizol 25 na 100 milionów Paracetamol 20 na 100 milionów Andrade SE, Martinez C, Walker AM. J Clin Epidemiol. 1998 Dec;51(12):1357-65. Comparative safety evaluation of non-narcotic analgesics. 31

Liczba zgonów na 1 milion osób krótkotrwale eksponowanych na NLPZ lub nienarkotyczne analgetyki Martinez I Rietbrock: Adverse Public Health Impact of Non-opioid Analgesics. 13 International Conference on Pharmacoepidemiology, Orlando 1997) Lek Agranulocytoza Anemia aplastyczna Anafilaksja Stevensa Johnsona Krwawienie z przewodu pokarmowego Ryz. dod. całk. Propyfenazon 0.0013 0.0007 0.023 0.002 Metamizol 0.039 0.17 0.21 Paracetamol 0.006 0.19 0.22 ASA 0.003 1.84 1.9 Ibuprofen - 0.004 5.31 5.3 Diklofenak 0.054 0.011 5.86 5.9 Naproksen 6.47 6.5 Indometacyna 0.035 0.120 11.58 11.7 Piroksykam 0.109 0.064 21.07 21.2 Ketoprofen 23.29 23.3 Azapropazon 57.54 57.5

Bezpieczeństwo w ciąży W prospektywnym badaniu porównawczym przeprowadzonym przez Bar-Oz i wsp. ocenie poddano 108 pacjentek, które stosowały metamizol w pierwszym trymestrze ciąży. Według autorów metamizol nie zwiększa ryzyka malformacji płodu ani częstości spontanicznych poronień. Metamizol jest aktualnie przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży i karmienia piersią. Jednak teratogenne działanie metamizolu zostało do tej pory wykazane jedynie w badaniach na zwierzętach. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005 Apr 1;119(2):176-9. Metamizol (dipyrone, optalgin) in pregnancy, is it safe? A prospective comparative study. Bar-Oz B, Clementi M, Di Giantonio E, Greenberg R, Beer M, Merlob P, Arnon J, Ornoy A, Zimmerman DM, Berkovitch M. 33

Bezpieczeństwo w ciąży Wtórna analiza brazylijskiego badania nad częstością występowania cukrzycy ciężarnych Lata 1991-1995 Populacja badana: 5,564 pacjentek powyżej 21 tygodnia ciąży Metamizol stosowało 555 pacjentek (11.5%). U pacjentek stosujących metamizol w ciąży stosowanie metamizolu nie zwiększyło ryzyka: wad wrodzonych (OR 1.11; 95% CI, 0.58-2.10)‏ wewnątrzmacicznego obumarcia płodu (OR 0.69; 95% CI, 0.33-1.43)‏ porodów przedwczesnych (OR 0.94; 95% CI, 0.73-1.20)‏ niskiej urodzeniowej masy ciała (OR 0.88; 95% CI, 0.64-1.22)‏ Arch Gynecol Obstet. 2009 Mar;279(3):293-7. Epub 2008 Jun 21. Dipyrone use during pregnancy and adverse perinatal events. da Silva Dal Pizzol T, Schüler-Faccini L, Mengue SS, Fischer MI. 34

Podsumowanie Podstawą multimodalnej terapii przeciwbólowej jest umiejętne kojarzenie analgetyków o różnych mechanizmach działania w celu zwiększenia skuteczności i zmniejszenia częstości działań niepożądanych. Polskie badania na temat częstości anemii aplastycznej i agranulocytozy wskazują na incydentalność przypadków w populacji polskiej. Metamizol zajmuje swoje pewne miejsce w leczeniu bólu pooperacyjnego w zakresie zarówno analgezji z wyprzedzeniem, jak i terapii pooperacyjnej. Ryzyko stosowania metamizolu jest porównywalne z ryzykiem stosowania paracetamolu a zarazem wielokrotnie niższe niż niesteroidowych leków przeciwzapalnych powszechnie stosowanych w terapii bólu pooperacyjnego. 35

Jeszcze tylko małe znieczulenie i możemy zaczynać...