Metody statystyczne w badaniach nad lekiem badanie biorównoważności farmakokinetyka populacyjna farmakokinetyka niezależna od modelu Wojciech Jawień farmacja.cm-uj.krakow.pl/dyd/doc
Biorównoważność Udowodnienie równoważności biologicznej leku innowacyjnego i leku generycznego pozwala radykalnie uprościć procedurę rejestracyjną tego ostatniego. W rozumieniu organizacji takich, jak FDA czy EMEA, biorównoważność oznacza równość dostępności biologicznej.
Dostępność biologiczna 5 10 15 20 25 30 0.5 1 1.5 2 2.5 t [h] C [mg/l] Cmax AUC tmax
Dowodzenie biorównoważności
Biorównoważność - próba definicji Dwa preparaty farmaceutyczne, zawierające tę samą substancję leczniczą, są biologicznie równoważne jeśli mają jednakowe wartości oczekiwane odpowiednich parametrów, tj. tmax, Cmax i AUC. W dalszych rozważaniach zajmiemy się najważniejszym z tych parametrów – AUC.
Testowanie biorównoważności Ochotników dzielimy na dwie grupy i każdej podajemy inny preparat. Np. jedna grupa może otrzymywać preparat standardowy (S), a druga badany preparat (B), który zamierza-my zarejestrować. Weryfikujemy hipotezę: przeciw alternatywie:
Testowanie biorównoważności Dla każdego podmiotu wyznaczamy więc AUC, obliczamy średnie, przeprowadzamy test tStudenta i, nie stwierdziwszy różnic istotnych statystycznie, po oszacowaniu mocy testu, ogłaszamy że preparaty są biorównoważne. Odpowiednia komisja odmawia nam rejestracji. Dlaczego?
Przyczyny niepowodzenia W miarę możliwości należało zastosować podwójną próbę krzyżową. Poza tym pomiary winny być poddane transformacji logarytmicznej. Najpoważniejszym błędem są jednak niewłaściwe hipotezy statystyczne: przeciw
Hipoteza alternatywna powinna określać to co chcemy wykazać Hipoteza alternatywna powinna określać to co chcemy wykazać. Jednak żądanie: jest zbyt restrykcyjne i nigdy nie udałoby się go udowodnić. W praktyce zadowalamy się postulatem, aby B nie różnił się od S o więcej niż, powiedzmy, 20%.
Jako hipotezę zerową wypadnie więc przyjąć: Jest to nieczęsta sytuacja, gdy hipoteza zerowa jest hipotezą złożoną. Po zlogarytmowaniu otrzymujemy:
Dwa testy jednostronne (Schuirmann 1987) Postępując podobnie, jak w teście t estymujemy odchylenie standardowe różnicy Obliczamy dwie statystyki testowe: Hipotezę zerową odrzucamy gdy równocześnie
Dwa testy jednostronne W praktyce oznacza to, że biorównoważność zostaje dowiedziona, jeśli przedział ufności dla ale wyznaczony na poziomie całkowicie zawiera się w przedziale
Schuirmann vs power approach
Farmakokinetyka populacyjna
Modele farmakokinetyczne Modeli farmakokinetycznych poszukuje się w celu znalezienia matematycznego opisu losów leku w organizmie. Pomimo, że opis ten bywa bardzo uproszczony, pozwala skutecznie dobierać dawkowanie, które zapewni utrzymanie stężeń leku w granicach terapeutycznych.
Jednokompartmentowy model farmakokinetyczny Vd [l] – objętość dystrybucji Cl [l/h] – klirens
Jednokmpartmentowy model farmakokinetyczny
Model farmakostatystyczny
Wyznaczanie indywidualnych parametrów Nieliniowa metoda najmniejszych kwadratów (zwykła – OLS = ordinary least squares) Ważona metoda najmniejszych kwadratów (WLS) Rozszerzona metoda najmniejszych kwadratów (ELS)
Populacyjny model farmakostatystyczny a,b,c... – parametry efektów stałych , Vd, Cl – parametry efektów losowych
Populacyjny model farmakostatystyczny a,b,c... – parametry efektów stałych , Vd, Cl – parametry efektów losowych
Estymacja parametrów populacyj-nych i estymacja bayesowska Wyznaczanie parametrów populacyjnych jest możliwe, nawet gdy każdy podmiot dostarcza niewielu oznaczeń (wystarczy jedno!). Wraz z wyznaczeniem parametrów populacji możliwe jest również określenie parametrów indywidualnych – metody bayesowskie.
Estymacja parametrów populacyjnych Modelowanie efektów mieszanych – MEM program NONMEM (Sheiner & Beal, UCSF) Symulacje Monte Carlo łańcuchów Markowa (MCMC) program PKBugs (Spiegelhalter, ICSTM, UK) Metody nieparametryczne (NPEM) program USC*PACK (Schumitzky, d’Argenio, USC)
Farmakokinetyka niezależna od modelu
Farmakokinetyka niezależna od modelu – Yamaoka, Nakagawa, Uno Prawdopodobieństwo trwałego usunięcia cząsteczki leku z krążenia w jednostce czasu jest proporcjonalne do aktualnego stężenia. Zależność C(t) ma pewne cechy funkcji gęstości rozkładu prawdopodobieństwa czasu przebywania cząsteczki leku w organizmie. Po normalizacji można ją wykorzystać do wyznaczenia np. wartości oczekiwanej i wariancji czasu przebywania.
Farmakokinetyka niezależna od modelu 5 10 15 20 25 30 0.5 1 1.5 2 2.5 t [h] C [mg/l]
Farmakokinetyka niezależna od modelu
Bibliografia
Biorównoważność D.J. Schuirmann. A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability. J. Pharmacokin. Biopharm. 15:657‑680 (1987). S. Wellek. Testing statistical hypotheses of equivalence. Chapman&Hall/CRC, Boca Raton 2003. Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence CDER 2001 http://www.fda.gov/cder/guidance/3616fnl.htm
Farmakokinetyka populacyjna A.J. Boeckmann, L.B.Sheiner, S.L.Beal: NONMEM Users Guide. UCSF, San Francisco 1994. W.R. Gilks, S. Richardson, D.J. Spiegelhalter: Markov Chain Monte Carlo in Practice. Chapman&Hall/CRC London 1996. http://www.lapk.org/software.php (User Manual, chapter 18) Jawień W., Wandas M.: Praktyka modelowania farmakokinetyczno-farmakodynamicznego. Część I. Aspekt statystyczny i obliczeniowy. Farm.Pol. 60:891-896(2004). Część II. Programy komputerowe. Farm.Pol. 60:939-945(2004).
Farmakokinetyka niezależna od modelu Yamaoka K., Nakagawa T., Uno T.: Statistical moments in pharmacokinetics. J.Pharmacokin.Biopharm 6:547-558 (1978). T.W. Hermann: Farmakokinetyka Teoria i Praktyka. PZWL, W-wa 2002.