POWTÓRZENIE
Mikrofale Dlaczego warto stosować mikrofale w reakcjach organicznych 2 Fale radiowe ; mikrofale ; podczerwień ; f. widzialne ; ultrafiolet ; promienie X ; promienie Radio MW IR Vis UV X km cm m nm nm-pm pm = 10-3m, 10-1m, 10-6m, 10-9m 10-12m Mikrofale: = 0,01m – 1m; = 300 – 0,3 GHz; dom, nauka, przemysł 2,450 GHz Dlaczego warto stosować mikrofale w reakcjach organicznych Zdolność energii mikrofalowej do znacznie szybszego zwiększania temperatur substancji organicznych porównaniu z tradycyjnym ogrzewaniem termicznym . Zastosowania przyspieszenie reakcji; wzrost wydajności produktu „ogrzewanie molekularne” – nowe możliwości transformacji chemicznych; „zimne reakcje” – prowadzenie unikalnych i szybkich reakcji na obiektach wrażliwych na ciepło np. na białkach;
Porównanie ogrzewania tradycyjnego i mikrofalowego Ogrzewanie tradycyjne Ogrzewanie mikrofalowe zewnętrzne źródło ciepła ścianki naczynia rozpuszczalnik reagenty minusy: długi czas nagrzewania zależny od przewodnictwa termicznego naczynia, niejednorodny rozkład temperatury, ograniczona kontrola reakcji, trudne chłodzenie. jednoczesne oddziaływanie na wszystkie cząsteczki rotacja dipoli lub przewodnictwo jonowe szybki wzrost temperatury reagentów plusy: nagrzewanie nie zależy od przewodnictwa termicznego naczynia, łatwa kontrola reakcji, po wyłączeniu energii mikrofalowej pozostaje tylko wtórne ciepło.
Oddziaływanie dipoli z polem elektrycznym Mechanizmy ogrzewania mikrofalowego Oddziaływanie dipoli z polem elektrycznym polaryzacja dipolowa Profile zmian temperatury w funkcji czasu w promieniowaniu mikrofalowym o mocy 150 W woda dioksan
Oddziaływanie jonów z polem elektrycznym efekty przewodzenia Profile zmian temperatury w funkcji czasu w promieniowaniu mikrofalowym o mocy 150W Woda z kranu Woda destylowana
Równania fizchem = k [A] [B] k – stała szybkości reakcji Szybkość reakcji A + B A-B = k [A] [B] Równanie Arrheniusa k – stała szybkości reakcji A – współczynnik częstości zderzeń aktywnych EA – energia aktywacji T – temperatura Temperatura reakcji ∆ = 150oC; EA = 50 kcal/mol; = k [B] 10 razy szybciej Toblicz. = 167oC (wzrost o 17oC) 100 razy szybciej Toblicz. = 185oC (wzrost o 35oC) 1000 razy szybciej Toblicz. = 206oC (wzrost o 56oC) Energia mikrofalowa zapewnia znaczne wzrosty temperatur! Równania fizchem
Reakcje konkurencyjne (równoległe, jednoczesne) KONTROLA KINETYCZNA: Powstają produkty reakcji szybszej (łagodniejsze warunki) KONTROLA TERMODYNAMICZNA: Powstają produkty reakcji wymagające większej energii (ostrzejsze warunki)
Energia aktywacji a efekt mikrofalowy 8 produkty produkty mała wartość Ea duża wartość Ea małe zmiany polarności duża zmiana polarności od stanu podstawowego do stanu przejściowego słaby efekt mikrofalowy silny efekt mikrofalowy
ROZPUSZCZALNIKI POLARNOŚĆ Przenikalność względna (’) – mierzy zdolność magazynowania ładunków elektrycznych; (Stała dielektryczna s= ’ w stałym polu elektrycznym); Moment dipolowy ( = q r [D]) – zależy od ładunku (q) i odległości (r) między centrami ładunku w cząsteczce; Tangens delta (tangens kąta stratności) (tg = ’’/’) – jest miarą wydajności przetwarzania energii mikrofalowej w energię termiczną; Stratność dielektryczna (współczynnik stratności) (’’) – mierzy ilość energii mikrofalowej, która jest tracona (zamieniana) w ciepło. Rozpuszczalniki polarne silnie oddziałują z MW – efekt przegrzewania przyspieszenia reakcji są spowodowane silnym wzrostem temperatury mieszaniny reakcyjnej Rozpuszczalniki niepolarne nie oddziałują z MW przyspieszenia reakcji są powodowane sprzęganiem samych reagentów z mikrofalami
CHARATERYSTYKA NIEKTÓRYCH ROZPUSZCZALNIKÓW Absorpcja MW: ε’’>14 silna; 1<ε’’<14 średnia; ε’’<1 słaba Rozpuszczalnik t.w. oC Stała dielektryczna εSa kąt stratności tgδb Stratność dielektryczna ε’’ glikol etylenowy 197 37.0 1.350 49.95 etanol 78 24.6 woda 100 80.4 0.123 9.89 153 82 0.942 22.87 DMF 34.8 0.161 6.07 acetonitryl 37.7 0.062 2.33 aceton 56 20.6 0.054 1.12 dichlorometan 40 9.1 0.042 0.38 heksan 69 1.9 0.020 0.04 a εS = ε’ w temp. pok. i pod wpływem statycznego pola elektrycznego; btgδ zmierzono w MW 2,45GHz, temp. pok.
Reakcje w rozpuszczalnikach polarnych i niepolarnych Reakcja Williamsona Reakcja Dielsa-Aldera 8 godz 50%; 30 godz 70%; MW 1 godz 60%; 5 godz 99%; EtOH: MW = Δ
Zmiany temperatury i ciśnienia MeOH Rozpuszczalniki CH2Cl3 HMPA DMF THF CHCl3 PhNO2 NMP 0 120 300 600 s 0 30 90 150 180 s
Techniki reakcji bez rozpuszczalnika Procedury: - bezpieczniejsze, prostsze, tańsze, wydajniejsze TYPY REAKCJII BEZ ROZPUSZCZALNIKA A Reakcje na podkładach mineralnych w „suchych środowiskach”: (zaadsorbowanie mieszanin reakcyjnych na tlenki mineralne) B Reakcje na żywicach i polimerach, Zastosowanie katalizatorów transferu fazowego (PTC) ciecz-ciało stałe: (glikol polietylenowy PEG, kopolimer polistyrenu i alkoholu allilowego Ps-OH, sole amoniowe itp.) C Reakcje „czyste” bez podłoża: (mieszaninę reakcyjną stanowią wyłącznie substraty ciekły i stały)
czas napromieniowania min Efekty termiczne molekuł poddanych działaniu promieniowania mikrofalowego C. stałe czas napromieniowania min końcowa temperatura oC Al 6 557 C 1 1283 Cu 7 228 Fe 768 Cu2O 1012 Fe3O4 3 1258
Przykłady na podłożach mineralnych Mineralne podłoża kwasowe: silikażel, wermikulit, bentonit, montmorillonity KSF i K10 (kwasowość równa H2SO4 czy HNO3) Przykłady na podłożach mineralnych Otrzymywanie tetrafenyloporfiryny na silikażelu silikażel Podłoża zasadowe - tlenki glinu, zasadowe glinki, glinki montmorillonitowe z dodatkiem KF, LiF lub innych soli zasadowych Syntezy metaloftalocyjanin MW 5 min 100%
Przykłady na polimerach i żywicach Otrzymywanie heterocykli z zastosowaniem β–ketoestrów na polimerze Przykłady na polimerach i żywicach Otrzymywanie peptydów – synteza w fazie stałej na żywicy Chemia kombinatoryczna – przykład pojedynczej syntezy na celulozowej membranie Synteza zbioru wielu związków w 3-15 min
Ciecze jonowe – alternatywa rozpuszczalników Kationy: Aniony : CH3COO¯, CF3COO¯, F¯, Cl¯, Br¯, I¯, BF4¯, PF6¯, NO3¯, AlCl4¯, itp. ∎ znakomita zdolność sprzęgania się z mikrofalami ∎ błyskawiczne nagrzewanie do wysokich temperatur ∎ nielotne: minimalne wzrosty ciśnienia (do temp. 160oC brak rozkładu) ∎ szeroki zakres stosowania od – 96 oC do 160 oC ∎ możliwość wbudowania w strukturę substratu ∎ nieliczne ograniczenia
Ciecze jonowe - przykłady Ciecz jonowa jako środowisko reakcji Δ c.j. 6 godz 84% Δ acetonitryl 15 godz 76% Ciecz jonowa wbudowana w substrat Wydajność 98%- 99% Δ 15- 25 godz 76%
POLARNY MECHANIZM REAKCJI – wpływ rozpuszczalnika 19 PRZYSPIESZENIE REAKCJI: MW duża energia aktywacji mała energia aktywacji polarny stan przejściowy () stabilizacja stanu przejściowego ()
Reakcje jednocząsteczkowe • jonizacja (jednocząsteczkowa substytucja lub eliminacja) • wewnątrz cząsteczkowa addycja, cyklizacja dipolarny stan przejściowy dipolarny stan przejściowy Przykład: Tworzenie pierścienia pirazolowego MW 97% 1.5 min 30% 10 min
Reakcje dwucząsteczkowe między obojętnymi reagentami prowadzące do naładowanych (jonowych ) produktów pośrednich 21 silne efekty mikrofalowe dipolarny stan przejściowy jonowe produkty pośrednie stan podstawowy
Przykłady reakcji addycji do podwójnego wiązania Synteza amidów MW: 10 - 30 min; 80-100% 150oC : 2 - 6 godz; 10 –70% Synteza 2-oksazolin MW: 200oC 2 - 10 min; 80-95% : t >200oC 2 - 10 godz; 2–60% Reduktywna aminacja związków karbonylowych MW: 200oC ~30 min; 80-99%; : t > 200oC 20 godz; 10mmHg; ~25 %
silne efekty mikrofalowe Reakcje dwucząsteczkowe między obojętnymi reagentami prowadzące do naładowanych produktów jonowych 23 silne efekty mikrofalowe dipolarny stan przejściowy stan podstawowy jonowe produkty Przykłady: Alkilowanie pirazoli bez katalizatora zasadowego MW 145oC 8 min 48 godz
Reakcje dwucząsteczkowe z jednym naładowanym reagentem Reakcje z ujemnie naładowanym reagentem dipolarny stan przejściowy „luźna” para jonowa Nu¯ M+ „ścisła” para jonowa - silny ef MW; — Nu M+ „luźna” para jonowa – słaby ef MW Reakcje z dodatnio naładowanym reagentem
Przykłady MW 87% Δ 36% US 55% Przykład: brak efektu mikrofalowego Reakcja substytucji elektrofilowej , nikła różnica w polarności stanu podstawowego i przejściowego Przykłady Przykład: występuje efekt mikrofalowy Reakcja β- eliminacji , MW 87% Δ 36% US 55% "ścisła" para jonowa "luźna" para jonowa 2
Przykłady-temperatura 26 Temperatura a efekty mikrofalowe Przykłady-temperatura Wpływ mezomerii 100oC MW 78%; Δ 36% 150oC MW 94%; Δ 91% Zimna chemia mikrofalowa – badanie przebiegu reakcji nitrowania kwasu 4-hydroksycynamonowego 2-nitro-4-[(E)-2-nitro-1-etenylofenol
Reakcje wyłącznie aktywowane mikrofalami 27 Reakcja dealkilacji o-etoksyanizolu MW ~ 75%I, 25%II; Δ - brak reakcji Reakcja benzylowania pirydonu RX = PhCH2Br 5 min 196oC MW > 98% C-alkilowanie Δ > 98% N-alkilowanie RX = PhCH2I 5 min 180oC MW > 98% C-alkilowanie Δ > ślady N-pochodnej
Radiosynteza organiczna wspomagana mikrofalami Metoda dekarboksylacji wykorzystywana wyłącznie ze wspomaganiem mikrofalowym metoda tradycyjna: długotrwała, niewydajna, ogrzewanie w chinolinie, temp.250oC, kat. Cu metoda mikrofalowa: prowadzona w wodzie: 20 min, 100% wydajność Bardzo szybkie syntezy związków znakowanych 11C: d Współbieżne reakcje substytucji nukleofilowej (Ar ; Alk) - znakowanie 18F (wydajna metoda otrzymywania znacznika przepływu krwi)
Efekty mikrofalowe Mechanizm reakcji ma podstawowe znaczenie dla efektów mikrofalowych Gdy substratami są cząsteczki obojętne, a reakcja biegnie poprzez polarne stany przejściowe to ich oddziaływanie z mikrofalami stanowi napęd reakcji. Obserwuje się efekty mikrofalowe nie związane z oddziaływaniem środowiska z mikrofalami. Lepiej nie stosować rozpuszczalnika lub stosować rozpuszczalniki niepolarne. Reakcje, w których jeden z reagentów jest jonowy dają duże efekty mikrofalowe gdy w nowo powstałym tworze jonowym ładunek jest rozłożony na dużą część cząsteczki: Stan przejściowy stanowi luźną, bardziej od substratu polarną strukturę. Dla reakcji z niską energią aktywacji efekty mikrofalowe dają się obserwować tylko w niższych temperaturach. Efekty mikrofalowe nie występują gdy: Reakcja przebiega według mechanizmu synchronicznego - (brak różnic w polarności stanu przejściowego i podstawowego); Występuje bardzo wczesny stan przejściowy - (podobna polarność stanu podstawowego i przejściowego); Reakcje o małej energii aktywacji są prowadzone w wysokich temperaturach lub w polarnym rozpuszczalniku stabilizującym stan przejściowy przez solwatację
Wybór metody
Wybór warunków syntezy mikrofalowej wstępny dobór temperatury: zgodna z syntezą klasyczną czas: jeśli do 4 godz to MW 10 min jeśli do 8 godz to MW 20 min jeśli od 8 do 18 godz to MW 30 min jeśli powyżej 18 godz to MW 60 min moc: kuchenka wielomodowa: jeśli wybieramy temp. wrzenia rozpuszczalnika ustawiamy dużą moc 300W jeśli temp. reakcji jest niższa od temp. wrzenia – średnia moc = 100-300 W reakcje bez rozpuszczalnika lub z cieczą jonową – moc możliwie najmniejsza poniżej 100 W kuchenka monomodowa: maksymalnie 1/3 mocy wybranej dla kuchenki wielomodowej
Sprzęt mikrofalowy Reaktory jednomodowe równomierny rozkład sił pola wyniki wysoce powtarzalne. bezpieczna praca. Reaktory wielomodowe „ciepłe i zimne punkty” kuchenka domowa - trudna optymalizacja warunków syntezy. mniejsza odporność na wysokie ciśnienia Reaktory wielomodowe profesjonalne bezpieczne powtarzalne warunki (ustalona temperatura, moc i ciśnienie).
Schematyczny diagram mikrofalowego reaktora przepływowego – zbiornik z reagentami; 2 – pompa dozująca; 3 – przetwornik ciśnienia; – komora mikrofalowa; 5 – „zwój reakcyjny”; 6 – czujnik temperatury; – wymiennik ciepła; 8 – regulator ciśnienia; 9 – komputer sterujący; 10 – zbiornik na produkty
Sprzęt badania kinetyczne, reakcje ciśnieniowe, reakcje w niskich temperaturach 3 Sprzęt 2 8 12 4 11 10 1 13 dodawanie regentów, pobieranie próbek 13 9 6 2 7 5 3 9 7 1 11 1 – naczynie reakcyjne; 2 – „zimny palec”; 3 – miernik ciśnienia; 4 – magnetron; 5 – miernik mocy; 6 – zasilanie magnetronu; 7 – mieszadło magnetyczne; 8 – komputer; 9 – światłoczuły termometr; 10 – wyrównywanie ładunku; 11 – cylinder ochronny; 12 – światłowód; 13 – komora mikrofalowa 13
! Nie wolno prowadzić badań przy użyciu uszkodzonego reaktora. BHP ! Nie wolno prowadzić badań przy użyciu uszkodzonego reaktora. ! Wszelkie modyfikacje reaktora muszą być wykonane fabrycznie. ! Reakcje ciśnieniowe należy prowadzić w specjalnych certyfikowanych naczyniach. ! Reakcje w większej skali wymagają osłon (teflon, spiek wermikulitowy itp.) ! Praca z mikrofalami oczu wymaga stosowania okularów ochronnych.
Ograniczenia – BHP- wpływ mikrofal na organizmy O K O
Obowiązujące w Polsce dopuszczalne wartości graniczne gęstości mocy Zakres częstotliwości [GHz] Wartości graniczne gęstości mocy [W/m2] Strefa ochronna I stopnia II stopnia Strefa bezpieczna 0,3 – 300 (pole stacjonarne) powyżej 0,1 0,025 – 0,1 poniżej 0,025 (pole niestacjonarne) powyżej 1 0,25 – 1 Mikrofale wysyłane przez telefony komórkowe nie spełniają ani polskich, ani europejskich, a nawet najłagodniejszych norm amerykańskich ! ! !
Przykładowe pozycje literaturowe Microvawe Assisted Organic Synthesis Ed. Tierney,JansonP., Lindstrom, Pelle;© 2005 Blackwell Publishing Ganapati D.Yadav, Piyush S. Lathi; Clean Techn. Environ policy 281 (2007) Shan-Shan Lin, Chi-Hong Wu, Mei-Chuan Sun, Chung-Ming Sun, Yen-Peng Ho; J.Am.Soc MS 16, 581 (2005) Brandt M., Gammeltoft S., Jensen K.J., Intern. Journal of Peptide Research and Terapeutic 4, 349, (2006) Mathew K.M., Ravi S, Unny V., Sivaprasad N., J of Raioanalytical and Nuclear Chemistry 268 , 651 (2006) Rahmankulov D.L., Shavshukova, Latypowa F.N., Chemistry of Heterocyclic Compounds 41,951 (2006) Gopalakrishnan S., MunchJ., Herrman R., Schweiger W., Chem.Engineering.J. 120, 99 (2006) Garcia M. B., Torres R.A., Orelli L.R., Tetrahedron Letters 47 4857 (2006) Hayes B.L., „Microwave Synthesis“ CEM Publishing (2002) Gedye R.N., Wei J.B., Can. J. Chem. 76 525-532 (1998) Gabriel C., Gabriel S., Grant E.H., Halstead B.S., Mingos D.M.P., Chem. Soc. Rev. 27 213-223 (1998) Vanden J.J, Rutot D. Tetrahedron 55 2687-2694 (1999) Yu HM., Chen ST., Wang KT., J.Org.Chem 57 (1992) Loupy A., Petit A., Hamelin J.,TeXier-Boullet F., Jacquault P., Mathe D., Synthesis 1213-1234 (1998) Welton T., Chem Rev. 99 2071-2083 (1999) Fraga-Dubreuil J., Bazureau P. Tehrahedron Lett. 42 6097-6100 (2001) Varma R.S., Namboodiri V.V., Chem.Comm. 643-644 (2001) Leadbeater N., Torenius H.M., J.Org. Chem. 67, 3145-3148 (2002) Lakhrissi Y., Taillefumier C., Lakhrissi M., Chaupler Y. Tetrahedron Asymm. 11 417-421 (2000) Elander N., Jones R.J., LU SY., Stone-Elander S., Chem. Soc. Rev., 239-249 (2000) Austin R.E., Okonya J.F., Bond D.R.S., Al-Obeidi F., Tetrahedron Lett. 43 6169-6171 (2002) Iqubal M., Vyse N., Dauvergne J., Evans P., Tetrahedron Lett. 43 7859-7862 (2002) Westman J., Orling K., Comb. Chem. High Throughput Screen, 5 565-570 (2002) Paolini L., Petricci E., Corelli F., Botta M., Synthesis 1039-1042 (2003) Westman J., Lundin R., ., Synthesis 1025-1030 (2003) Balalaie S., Hashemi M.M., Akhbari M.A., Tetrahedron. Lett. 44 1709-1711 (2003) Loupy A., C.R. Chimie 7 103-112 (2004) Zbruyev O.J., Kappe C.O., J. Comb. Chem 5 245-248 (2005) Ley S.V., Taylor S.J., Bioorg. Med. Chem. Lett., 12 1938-1949 (2005) Kuznetsov D.V., Raev V. A., Kuranov G.L., Arapov O.V., Kostikov R.R., Rus. J. Org. Chem. 41, 1719 (2005) Wolfson A., Dlugy Ch., Shotland Y.; Environ Chem. Lett , 67 (2007)