Podtypy kliniczne reumatoidalnego zapalenia stawów Typ I. Tzw. typ samoograniczający, dotyczy 5-20% chorych, czynnik reumatoidalny najczęściej nieobecny lub występuje w niskim mianie (u około 5% chorych). Stosowanie leków modyfikujących powoduje cofnięcie się objawów. U wielu chorych uzyskuje się trwałe wyleczenie. Typ II. Czynnik reumatoidalny w tym typie jest obecny u 60-90% chorych, leki modyfikujące przebieg choroby dają częściową lub całkowitą remisję z nawrotami; choroba ma stałą progresję

Podtypy kliniczne reumatoidalnego zapalenia stawów cd.: Typ III. Występuje najczęściej i dotyczy 60-90% chorych, miano czynnika reumatoidalnego jest z reguły wysokie. Tradycyjne leczenie lekami modyfikującymi jest nieskuteczne. Przbieg choroby jest postępujący połączony ze znaczną destrukcją stawów prowadząc szybko do niepełnosprawności i inwalidztwa.

Kryteria diagnostyczne stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów (wg ARA) 1.Sztywność poranna w stawach i dookoła stawów trwająca przynajmniej 1 godzinę przed maksymalną poprawą. 2.Zapalenie stawów w 3 lub więcej stawach-obecność zgrubienia lub obrzęku równocześnie w 3 stawach (nie można brać pod uwagę przerostu kości stawów). Pod uwagę bierzemy tylko 14 stawów po prawej i lewej stronie:PIP, MCP, nadgarstek, staw łokciowy, kolanowy, skokowy i MTP.

Kryteria diagnostyczne stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów (wg ARA) 3. Zapalenie stawów rąk – przynajmniej jeden obrzęknięty lub zgrubiały staw rąk (nadgarstku, MCP lub PIP),co najmniej 6 tygodni. 4. Zapalenia stawów symetryczne-równoczesne zajęcie stawów w tych samych stawach po obu stronach (obustronne zajęcie PIP, MCP lub MTP jest do zaakceptowania bez idealnej zgodności), co najmniej 6 tygodni. 5.Obecność guzków podskórnych obserwowana przez lekarza.

Kryteria diagnostyczne stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów (wg ARA) 6.Obecność czynnika reumatoidalnego w surowicy. 7.Zmiany radiologiczne-typowe zmiany radiologiczne dla reumatoidalnego zapalenia stawów na tylno-przednich zdjęciach radiologicznych rąk i nadgarstka: nadżerki lub wyraźna osteoporoza zlokalizowana w stawie lub jego okolicy (obecność tylko osteartrozy jest wykluczeniem).

Pierwsza lokalizacja zmian stawowych Symetryczne obrzęki i bóle stwów palców 35-40% Stawy kciuka 30-35% Nadgarstek 12-18% Stawy kolanowe 10-15% Stawy skokowe 10-15% Stawy barkowe 6-10% Stawy palucha 6-10% Kręgosłup szyjny 3-4% Staw łokciowy 2-3% Wg Palstera

Choroby w których występuje dodatni czynnik reumatoidalny: Choroba częstość występowania(%) -mieszana krioglobulinemia 90-100 -zespół Sjögrena 75-90 -mieszana ch. tkanki łącznej 50-60 -toczeń rumieniowaty układowy 20-30 -twardzina uogólniona 20-30 -młodzieńcze rzs 20 -zapalenie wielomięśniowe 5-10 -alergiczne zapalenie naczyń 5-15 -gruźlica 10-20

Choroby w których występuje dodatni czynnik reumatoidalny Choroba częstość występowania(%) -trąd 10-60 -sarkoidoza 5-33 -kiła 10 -podostre zapalenie wsierdzia zakażenia wirusowe (różyczka, świnka, grypa, mononukleoza) 15-65 -zakażenie pasożytnicze (malaria, schistosomatoza, trypanosomatoza) 20-90 -śródmiąższowe choroby płuc 10-50 -przewlekłe choroby wątroby 25-40 -pierwotna marskość wątroby żółciowa 50-70

Markery serologiczne w rzs Przeciwciała przeciwkeratynowe ( AKA) Czynnik okołojądrowy ( APF) Przeciwciała anty-RA33

Czułość i specyficzność markerów serologicznych Czułość(%) Specyficzność(%) -Latex(RF) 38,8 90 -Waaler-Rose 32,6 90 -AKA 36,7 100 -AKA+Latex(RF) 55,1 90 -APF 28,6 95 -APF+Latex(RF) 51,0 85 -RA33 28,6 85

Czułość i specyficzność markerów serologicznych Czułość(%) Specyficzność(%) Sa 68,4 98 ANA 8,4 80 pANCA 58,2 84 pANCA+Latex(RF) 92,3 96

Strategia leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów Prawidłowe rozpoznanie : Spełnienie kryteriów ARC (wykluczenie chorób infekcyjnych, metabolicznych, nowotworowych) Odróżnienie łagodnego od agresywnego rzs Obecność czynnika reumatoidalnego HLA-DR4/DW14

Strategia leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów Ocena stanu chorego : 1.badanie ogólno lekarskie (serce, nerki, wątroba, płuca, przewód pokarmowy) 2.ocena układu ruchu (liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, badanie radiologiczne, ocena stanu funkcjonalnego-HAQ, ogólna ocena stanu chorego dokonana przez chorego i lekarza) 3.OB., CRP 4.czynnik reumatoidalny

Strategia leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów Stała obserwacja chorego : 1.kontrola wskaźników ostrej fazy 2.kontrola zapalenia stawów 3.wczesna modyfikacja leczenia w przypadku braku odpowiedzi lub postępującej utraty wydolności funkcjonalnej

Strategia leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów Wczesna interwencja : 1.nadżerki pojawiają się w ciągu pierwszych 2 lat choroby 2.leczenie rozpocząć jak najwcześniej

Strategia leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów Aktywne leczenie 1.leki modyfikujące/kontrolujące przebieg choroby 2.leczenie skojarzone 3.leczenie eksperymentalne (czynniki biologiczne, immunoterapia)

Farmakoterapia: 1.niesterydowe leki przeciwzapalne 2.glikokortykosteroidy 3.leki modyfikujące/kontrolujące chorobę sole złota D-penicylamina chlorochina, hydroksychlorochina sulfasalazyna metotreksat cyklosporyna-sandimmun neoral 4.leki immunosupresyjne 5.leflunomid 6.tacrolimus 7.subreum 8.stosowanie preparatów biologicznych (infliksimab-remicade, etanercept-enbrel)

Zasady stosowania leczenia skojarzonego : 1.polega na krótkotrwałym leczeniu glikokrtykosteroidami w połączeniu z solami złota, metotreksatem, lekiem antymalarycznym, sulfasalazyną czy azatiopryną. Ten sposób leczenia pozwala po 2-3 miesiącach na odstawienie glikortykosteroidów, a następnie soli złota i metotreksatu. Następnie leczymy chorych 1 lekiem sulfasalazyną lub azatiopryną lub arechiną. 2.hydroksychlorichina, sulfasalazyna i metereksat 3.cyklosporyna (sandimmun neoral) i metotreksat 4.stosowanie preparatów biologicznych

Metody leczenia agresywnego 1.metylprednizolon metodą pulsów (1,0g) + lek modyfikujący (najczęściej metotreksat) 2.metotreksat + sulfasalazyna + hydroksychlorochina 3.cyklosporyna A (sandimmun neoral) + metotreksat 4.przeciwciała antycytokinowe + metotreksat (aktualnie tylko próby kliniczne) 5.przeszczepy szpiku (przypadki oporne na leczenie farmokologiczne)

Korzyści wynikające ze stosowania terapii pulsacyjnej Skuteczny sposób szybkiego stłumienia ostrego rzutu choroby o podłożu autoimmunologicznym (np. w ostrej fazie nefropatii toczniowej, przebiegu zajęcia centralnego układu nerwowego i inne) Mniejszy (przemijający) wpływ GK na działanie osi : podwzgórze-przysadka-nadnercza. CRP , kompleksów immunologicznych oraz liczby neutrofili w płynie stawowym u chorych z rzs. Il-6, Il-8 oraz sIl-2R w surowicy chorych Stosowanie terapii pulsacyjnej w początkowym okresie rzs ułatwia choremu przetrwanie pierwszej fazy leczenia lekiem modyfikującym, zmniejsza toksyczność, a zwiększa skuteczność stosowanej terapii

Rzs o łagodnym przebiegu 1 Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Monoterapia: -leki antymalaryczne -sole złota (stosowane rutynowo) -sulfasalazyna EN 2g/24 h -metotreksat (7,5-15 mg/1 x w tyg. w zależności od efektu leczniczego i tolerancji) -glikokortykosteroidy w iniekcjach sródstawowych i okołostawowych

Rzs o łagodnym przebiegu 2 W razie braku poprawy -Terapia pomostowa:monoterapia (j.w.)+ glikokortykosteroidy (prednizon 10 mg/24 h) -leczenie skojarzone: metotreksat (do 15 mg/24 h ) + sulfasalazyna (2g/24 h)+ chlorochina (250 mg/24 h)

Rzs o przebiegu agresywnym 1 NLPZ Monoterapia: metotreksat (15-25 mg/1 x w tyg.) cyklosporyna A (2,5-3,5 mg/kg m.c./24 h) W razie braku poprawy -terapia pomostowa: metotreksat (15-25 mg/1x w tyg.)+ prednizon (Encorton) 10-15mg/24h Lub cyklosporyna A (2,5-3,5mg/kg m.c./24h)+prednizon 10-15mg/24h

Rzs o przebiegu agresywnym 2 W razie braku poprawy -leczenie skojarzone: metotreksat(15mg/tydz.)+sulfasalazyna (2g/24h)+chlorochina (250mg/24h) lub metotreksat (15mg/tydz.)+cyklosporyna A (2,5-3,5mg/kg m.c./24h) -terapia „anty TNF alfa” w leczeniu skojarzonym: metotreksat (15mg/tydz.)+przeciwciała monoklonalne dla TNF alfa (zgodnie z zaleceniami) lub metotreksat (15mg/tydz.)+rozpuszczalny receptor TNF alfa (zgodnie z zaleceniami)

Rzs ze współistniejącym zapaleniem naczyń 1 1.Terapia pulsacyjna cyklofosfamidem Przy zmianach martwiczych: -cyklofosfamid 1g we wlewie dożylnym co 3 dzień (3pulsy) naprzemiennie z metyloprednizolonem i.v. 0,6-1,0g -kuracja powinna być modyfikowana w zależności od wskazań

Rzs ze współistniejącym zapaleniem naczyń 2 Przy zmianach łagodniejszych: Cyklofosfamid 500mg we wlewie dożylnym 1x w tyg.(do dawki 3-6 g na kuracje) Metyloprednizolon 20-40 mg/24 h dożylnie Leczenie antyagregacyjne lub przeciwzakrzepowe w zależności od wskazań Możliwość leczenia chirurgicznego w przypadkach zagrożenia życia Terapia „anty TNF alfa” jest nowoczesna, kosztowna metoda coraz powszechniej stosowana

Rzs ze współistniejącą amyloidozą: 1 1.Terapia pulsacyjna cyklofosfamidem (500mg we i.v. 1x w tyg.) pod kontrolą wskaźników wydolności nerek , do dawki 6 g na kurację (można powtarzać w zależności od wskazań) 2.Kolchicyna 0,5 mg/24h w formie monoterapii (przy niskich wskażnikach OB.,CRP i braku klinicznych objawów amyloidozy) lub w leczeniu skojarzonym z cyklofosfamidem i.v.)

Rzs ze współistniejącą amyloidozą: 2 Glikokortykosteroidy w postaci terapii pomostowej do 20 mg/24h (w przypadku wskazań) Dożylne wlewy płynów + leki moczopędne w przypadkach upośledzonej czynności nerek Przetaczanie plazmy u chorych z hipoalbuminemią

Sole złota:dawkowanie rozpoczyna się od dawki 10 mg 1 raz w tygodniu przez pierwsze 2-3 tygodnie, następnie przez kilka tygodni po 20 mg, następnie 20-50mg 1 raz w tygodniu. Po uzyskaniu remisji dawkę należy zmniejszyć i wydłużyć odstępy w podawaniu soli złota nawet co 6 tygodni. W przypadku wystąpienia białkomoczu można wydłużyć odstęp w podawaniu soli złota lub zmniejszyć dawkę. Po ustąpieniu białkomoczu, już nawet po tygodniu można wrócić do poprzedniego dawkowania.

Preparaty domięśniowe soli złota: Solganal B Oleosum fiol. Po 5ml 2% zawiesina olejowa Solganal susp. fiol.10ml 5%(zawiesina) Tauredon amp.10,20,50mg (roztwór) Myocrisin amp.10,20,50mg (roztwór) Preparaty doustne Preparaty auranofiliny Ridaura tabl. 1 i 3mg

Badania kontrolne w czasie leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów: Sole złota: Początek leczenia: morfologia krwi obwodowej, badanie ogólne moczu, kreatynina, enzymy wątrobowe. Badanie kontrolne: morfologia krwi obwodowej i badanie ogólne moczu przed każdą iniekcją; kreatynina, enzymy wątrobowe co 3 miesiące.

Arechin 250 mg codziennie, ewentualnie co drugi dzień

Badania kontrolne w czasie leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów: Arechin: Początek leczenia: badanie okulistyczne, morfologia krwi obwodowej, enzymy wątrobowe oraz kreatynina. Badanie kontrolne: badanie okulistyczne 1 raz w roku, morfologia krwi obwodowej, enzymy wątrobowe oraz kreatynina co 6 miesięcy.

Badania kontrolne w czasie leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów: Azatiopryna: Początek leczenia: morfologia krwi obwodowej. Badania kontrolne: morfologia krwi obwodowej co 2 tygodnie przez 4 miesiące, a następnie co 2-4 tygodnie.

Badania kontrolne w czasie leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów: Metotreksat: Początek leczenia: rtg klatki piersiowej, enzymy wątrobowe, badania serologiczne w kierunku wzw typ B i C, morfologia krwi obwodowej, kreatynina. Badania kontrolne: co 4 tygodnie morfologia krwi obwodowej i enzymy wątrobowe oraz kreatynina co 4 miesiące.

Metotreksat: stosujemy w dawce 7,5-20 mg 1 x w tygodniu, udokumentowana poprawa dotyczy około 70% leczonych chorych,toksyczność leku występuje najczęściej między 16 i 41 tygodniem; najczęstsze powikłania to leukopenia, trombocytopenia, uszkodzenie wątroby, zwłóknienie płuc, wrażliwość na słońce.

Powikłania po metotreksacie Uszkodzenie szpiku z leukopenią i trombocytopenią Zmiany o typie pneumonitis

Leflunomid: pierwszy środek antypirymidynowy w leczeniu rzs, okres półtrwania jest bardzo długi i wynosi około 14 dni, w połowie wydala się ze stolcem i w połowie z moczem.Dawka nasycającą 100mg/24h przez 4 dni i następnie przewlekle 20 mg/dobę doustnie, w związku z długim okresem półtrwania należy zachować dużą ostrożność w czasie stosowania u kobiet w okresie rozrodczym (nie stosować w ciąży oraz u kobiet nie stosujących skutecznej antykoncepcji). Cholestyramina 8g przez 11 dni; bez cholesteraminy okres zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu leflunamidu do poziomu bezpiecznego dla ciąży mógłby trwać do 2 lat.

Badania kontrolne w czasie leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów: Leflunomid: Początek leczenia: morfologia krwi obwodowej, enzymy wątrobowe. Badania kontrolne: morfologia krwi obwodowej, enzymy wątrobowe co 4 tygodnie.

Infliksimab-remicade: 10 mg/kg m. c Infliksimab-remicade: 10 mg/kg m.c. Stosowany we wlewach dożylnych; powikłania: podatność na zakażenia, odczyny autoimmunologiczne, biegunka, wykwity skórne, reakcje poprzetoczeniowe, ewentualne nowotwory złośliwe.

Interakcje infliksimabu z innymi lekami: Podawanie MTX redukuje powstanie przeciwciał skierowanych przeciwko remicade oraz zwiększa jego stężenie Kortykosteroidy bez wpływu Nie wiadomo nic o interakcji z innymi lekami

Przeciwwskazania do leczenia preparatem Remicade (infliksimab) Ciężkie zakażenia: posocznica,ropnie,gruźlica i zakażenia oportunistyczne Nadwrażliwość na infliksimab lub inne białka mysie Nie stosować u dzieci 0-17 lat Uszkodzenie nerek i wątroby

Objawy uboczne po preparacie Remicade (infliksimab) Ostre reakcje potranfuzyjne Reakcje nadwrażliwości typu późnego Zakażenia oportunistyczne Gruźlica Zespół toczniopodobny Uszkodzenie układu krwiotwórczego Zaburzenia psychiatryczne Bóle i zawroty głowy

Etanercept-enbrel: 25 mg 2 x w tygodniu, podskórnie; powikłania: reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zakażenia górnych dróg oddechowych, posocznica, guzy.

Subreum-liofilizowany wyciąg z niektórych szczepów E Subreum-liofilizowany wyciąg z niektórych szczepów E.coli,posiada działanie immunomodulujące, o nie w pełni wyjaśnionym mechaniźmie. Jest stosowany doustnie, około 24 mg/dobę.

Zmodyfikowany schemat tradycyjnej piramidy w leczeniu rzs (wg H. R Zmodyfikowany schemat tradycyjnej piramidy w leczeniu rzs (wg H.R. Schumachera i wsp.) Leki modyfikujące/kontrolujące przebieg choroby brak poprawy Terapia „pomostu” leczenie glikokortykodteroidami Krótkotrwałe leczenie skojarzone 2-3 lekami modyfikującymi/kontrolującymi przebieg choroby (leczenie może być prowadzone krótko) Leczenie cyklosporyną (sandimmun neoral) i metotreksat, cyklofosfamidem, stosowanie preparatów biologicznych