NIEDOKRWISTOŚCI. Grzegorz Mazur NIEDOKRWISTOŚCI Grzegorz Mazur Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM we Wrocławiu

NIEDOKRWISTOŚCI Niedokrwistość jest stanem,w którym liczba krwinek czerwonych i stężenie Hb zmniejszają się poniżej wartości optymalnych dla organizmu (poniżej granic normy dla płci i wieku ).

Kryteria niedokrwistości Mężczyźni Kobiety Stężenie hemoglobiny < 13,5 g% < 11,5 g Liczba krwinek czerwonych <4,3 T/l < 3,9 T/l Wskaźnik hematokrytowy < 40% < 37,0 %

NIEDOKRWISTOŚCI Przyczyny niedokrwistości: -Niedostateczne lub nieprawidłowe wytwarzanie krwinek czerwonych w szpiku kostnym. -Utrata krwinek czerwonych na skutek krwawień lub ich nadmiernego i przedwczesnego rozpadu, -Połączenia obu tych stanów Do prawidłowej erytropoezy niezbędne są liczne czynniki krwiotwórcze, wśrod nich najważniejsze: żelazo ; witaminy B12, B6, C; kwas foliowy; erytropoetyna, aminokwasy i substancje białkowe; hormony

Diagnostyka niedokrwistości 1. Wywiad niedokrwistość w rodzinie wywiad ginekologiczny narażenie zawodowe (ołów) dieta , używki (niedobór Fe, wit.B12, kw.foliowego) leki (aplazja, hemoliza) choroby współistniejące (zakażenie, nowotwory, kolagenozy, choroby wątroby, nerek, tarczycy) gorączka 2. Badanie przedmiotowe skóra i śluzówki (bladość, bielactwo, żółtaczka, skaza krwotoczna, owrzodzenia podudzi) splenomegalia zaburzenia czucia tachykardia/ szmer skurczowy nad sercem

retikulocyty Retykulocyty 5-15/ 1000 erytrocytów Skorygowany odsetek = % retykulocytów x Ht/45 Bezwgl. liczba retykulocytów = % retykulocytów x RBC N 21000 - 94000

HGB, RBC,WBC, PLT, MCV,MCH,MCHC,RDW MCV = Ht/RBC 90 +/- 7 fl mean corpuscular volume - średnia objętość krwinki czerwonej Policzenie tej wartości odbywa się zwykle automatycznie. Jeśli MCV jest powyżej normy mówimy wówczas o makrocytozie, natomiast jeśli wartość MCV jest poniżej dolnej granicy normy - o mikrocytozie. Najczęstszą przyczyną obniżonej objętości krwinki czerwonej jest niedobór żelaza w organizmie, natomiast przy podwyższonej wartości często mamy niedobór kwasu foliowego lub witaminy B12. MCH = Hb/RBC 29 +/- 2 pg mean corpuscular hemoglobin średnia masa Hb MCHC = Hb/Ht 34 +/- 2 g/dL mean corpuscular hemoglobin concentration średnia objętość hemoglobiny w krwince RDW (red cell distribution width) 12-15% Rozkład objętości krwinek czerwonych (RDW) Jest to wartość statystyczna obliczana automatycznie i mówi nam o jednorodności wielkości krwinek czerwonych, tzn. gdy RDW jest wysokie np. wynosi 20% wówczas w 1 μl krwi znajduje się dużo krwinek i małych i dużych, natomiast gdy RDW wynosi np. 12%, wówczas wszystkie erytrocyty są prawie jednakowej wielkości. Jego wartość wzrasta w niedokrwistości z niedoboru żelaza. Wzrost RDW można też zaobserwować po utracie krwi lub po leczeniu witaminą B12 lub/i kwasem foliowym.

Podział niedokrwistości wg etiologii: 1. Zmniejszone wytwarzanie ( RBC i/lub Hb) niedoborowe (Fe, B12, kw. foliowy, EPO) aplastyczne nieefektywna hematopoeza(MDS) 2. Wzmożony rozpad erytrocytów - hemoliza defekty wewnątrzkrwinkowe (błony komórkowej, enzymatyczne, hemoglobinopatie) przeciwciała pkrwinkowe (typu ciepłego, zimnego) hypersplenizm 3. Niedokrwistość pokrwotoczna

Rozmaz krwi obwodowej

1. Anemia sideropeniczna 2.Anemia megaloblastyczna 3. Anemia hemolityczna 4. Anemia aplastyczna

Niedokrwistość mikrocytowa

Niedokrwistość makrocytowa

NIEDOKRWISTOŚĆ MIKROCYTOWA MCV <80 fl NORMOCYTOWA MCV 80-100fl MAKROCYTOWA MCV > 100fl NIEDOBOR ZELAZA Niedostateczna podaż Niedoborowa dieta Zaburzenia wchłaniania Resekcja żołądka lub jelita cienkiego Przewlekłe biegunki Zwiększone zapotrzebowanie Ciąża Intensywny wzrost Zwiększona utrata Przewlekłe krwawienia z przewodu pokarmowego z dróg moczowych z dróg rodnych krwioplucie Obfite miesiączki CHOROBY PRZEWLEKŁE (np) Reumatoidalne zapalenie stawów Zespół Felty’ego Toczeń układowy Amyloidoza NIEDOKRWISTOŚĆ SYDEROBLASTYCZNA Pierwotna Wtórna (np. ołowica) TALASEMIA NIEDOKRWISTOŚĆ APLASTYCZNA wrodzona Niedokrwistość Fanconiego Niedokrwistość Blackfana-Diamonda nabyta Wtórna Samoistna Pure red cell aplasia Nocna napadowa hemoglobinuria NIEDOKRWISTOŚĆ HEMOLITYCZNA Defekt błony erytrocyta (np. sferocytoza wrodzona) Zaburzenia enzymatyczne (np. niedobór DG-6-P) Hemoglobinopatie Immunohemolityczna - autoimmunizacyjne - z ciepłymi p/ciałami pierwotne wtórne: choroby limfoproliferacyjne tkanki łączenj, polekowe -z zimnymi przeciwciałami pierwotne - choroba zimnych aglutynin wtórne: choroby limfoproliferacyjne, zakażenia (M. pneumoniae) - alloimmunizacyjne - potransfuzyjne, ch. hemolityczna noworodków Nie immunohemolityczna - Mikroangipatyczna (np. ZHM) - Toksyny, jady - Hipersplenizm - Pasożyty krwinek CHOROBY PRZEWLEKŁE Niewydolnośc nerek Niedoczynność tarczycy Niedoczynność kory nadnerczy ZESPOŁY MIELOPROLIFERACYJNE OSTRA UTRATA KRWI NIEDOBÓR WITAMINY B12 Niedostateczna podaż Niedoborowa dieta Niedobór IF Zaburzenia wchłaniania Resekcja żołądka lub jelita cienkiego Stany zapalne jelit swoiste i nieswoiste Niewydolność trzustki Pasożyty jelitowe NIEDOBÓR KWASU FOLIOWEGO Alkoholizm Leki (działanie antagonistyczne) np. metotreksat, trmetoprym Zwiększone zapotrzebowanie MDS ZESPOŁY MIELOPROLIFERACYJNE ZESPOŁY LIMFOPROLIFERACYJNE NOWOTWORY ZŁOŚLIWE

Diagnostyka różnicowa niedokrwistości  MCV;  Retikulocyty 1. Możliwe rozpoznanie niedobór Fe anemia w przebiegu chorób przewlekłych anemia sideroblastyczna talasemia 2. Badania diagnostyczne ocena rozmazu krwi (hypochromia, anizo i poikilocytoza, krwinki tarczowate) Fe, TIBC, UIBC, ferrytyna mielogram (obecność sideroblastów) elektroforeza hemoglobiny w kierunku talasemii

Diagnostyka różnicowa niedokrwistości  MCV;  Retikulocyty 1. Możliwe rozpoznanie niedobór wit.B12, kw. foliowego MDS anemia polekowa (np. hydroxycarbamid) choroby wątroby niedoczynność tarczycy 2. Badania diagnostyczne ocena rozmazu krwi (hypersegmentacja granulocytów, płytki olbrzymie) poziom wit. B12, kw. foliowego mielogram (obecność mielodysplazji) ocena funkcji tarczycy i wątroby

Diagnostyka różnicowa niedokrwistości MCV w/n;  Retikulocyty 1. Możliwe rozpoznanie wczesny/łagodny niedobór Fe niewydolność szpiku pierwotna (anemia aplastyczna, PRCA, włóknienie szpiku) niewydolność szpiku wtórna (mocznica, niedoczynność przysadki, tarczycy, nadnerczy, zakażenie HIV, anemia w chorobach przewlekłych) 2. Badania diagnostyczne rozmaz krwi (hypochromia, erytrocyty w kształcie łez) Fe, TIBC, UIBC, ferrytyna mielogram ( komórkowość, ukł. erytoblastyczny) EPO ocena funkcji nerek, nadnerczy, tarczycy i wątroby

Diagnostyka różnicowa niedokrwistości MCV w/n;  Retikulocyty 1. Możliwe rozpoznanie utrata krwi hemoliza niszczenie w śledzionie (hypersplenizm) 2. Badania diagnostyczne bilirubina, haptoglobina, bad. moczu, pr.benzydynowa ocena rozmazu krwi (sferocyty, fragmentacja krwinek) odczyn Coombsa, Hama, cukrozowy, CD55,59, pciała p.jądrowe zimne aglutyniny oporność osmotyczna, enzymy czerwonokrwinkowe elektroforeza hemoglobiny

Najczęstsze przyczyny niedoboru żelaza Utrata krwi (przewlekłe krwawienia) z macicy z przewodu pokarmowego z nerek, nosa, płuc, długotrwała hemodializa nawracające krwawienia w przebiegu krwawiączki lub innych skaz krwotocznych nadmierna eksploatacja krwiodawców, krwioupusty umyślne skrwawianie się, pobieranie krwi do badań Nieprawidłowe wchłanianie żelaza pokarmowego stany po resekcji żołądka lub gastroenterostomii żołądkowa przepuklina przeponowa, achlorhydria przewlekłe biegunki zespoły upośledzonego wchłaniania Zwiększone zapotrzebowanie na żelazo liczne ciąże i porody, zwłaszcza bliźniacze, karmienie piersią okres szybkiego wzrostu przełom retykulocytarny w chorobie Addisona-Biermera krwiodawstwo Niedostateczny dowóz żelaza dieta uboga w żelazo (wcześniaki, noworodki karmione piersią), dieta roślinna spaczone łaknienie lub brak łaknienia (anorexia nervosa) Zaburzenie transportu żelaza atranferynemia przeciwciała przeciw receptorowi transferryny

Konsekwencje niedoboru żelaza Niedobór żelaza jest najczęściej stwierdzaną przyczyna niedokrwistości

Objawy niedoboru żelaza Podmiotowe obniżenie sprawności fizycznej i psychicznej oraz produktywności złe samopoczucie, osłabienie, omdlenia, szybkie męczenie się bicie i kołatanie serca, bóle dławicowe bóle i zawroty głowy zaburzenia pamięci, zwiększona drażliwość brak łaknienia lub spaczone łaknienie zaburzenia połykania, pieczenie języka szybki rozwój retinopatii u cukrzyków zmiany w badaniu dna oka Przedmiotowe bladość skóry atrofia śluzówek (zajady, wygładzony język) zmiany przydatków skóry (rozdwajanie się końców włosów, kruchość i łamliwość paznokci, podłużne prążkowanie, wgłebienie płytki paznokciowej) tachykardia, szmery czynnościowe serca, przerost mięsnia sercowego trudności w połykaniu przedłużone, obfite miesiączki opóźnienia w rozwoju fizycznym i psychicznym u dzieci

Gospodarka żelazem Zawartość żelaza w organizmie mężczyzny wynosi 50mg/kg, u kobiety 35mg/kg. Około 30% stanowią magazyny tj. 1g u mężczyzn i 200-400mg u kobiet. Codziennie mężczyzna i niemiesiączkująca kobieta tracą 0,6-1,6mg żelaza, średnio 1mg. Kobiety tracą od 0,006mg-0,025mg/kg/dzień. Kobieta w ciąży traci 3,5 razy więcej. Zwykle w diecie codziennej znajduje się 6mg żelaza na 1000 kalorii lub od 10-30mg.

Wchłanianie i metabolizm żelaza

Parametry stosowane przy badaniu niedokrwistości z niedoboru żelaza: Stężenie hemoglobiny MCV RDW Stężenie żelaza w surowicy Stężenie transferyny Wysycenie transferyny Stężenie ferrytyny w surowicy Stężenie receptora transferyny w surowicy

NIEDOKRWISTOŚĆ MIKROCYTOWA Proponowany algorytm badań w diagnozowaniu niedokrwistości Badania wstępne Wywiad i badanie przedmiotowe Hemoglobina Liczba erytrocytów Liczba leukocytów i płytek krwi MCV, MCH, MCHC, RDW Poszerzona diagnostyka w zależności od wielkości krwinki czerwonej NIEDOKRWISTOŚĆ MIKROCYTOWA MCV< 80fl Retikulocyty  Retikulocyty  Żelazo , TIBC  Żelazo , TIBC  Ferrytyna  Ferrytyna  lub N Prawidłowe wysycenie transferyny Podwyższone stężenie receptora transferyny Obniżone < 15% wysycenie transferyny Obniżone ale >15% wysycenie transferyny Prawidłowe wysycenie transferyny NIEDOBÓR ŻELAZA PRZEWLEKŁE CHOROBY ZAPALNE/MDS NIEDOKRWISTOŚĆ SYDEROBLASTYCZNA TALASEMIA

Zmiany wartości stężenia żelaza, TIBC i UIBC w różnych stanach chorobowych

Stadia rozwoju niedokrwistości z niedoboru żelaza

Ascofer – draż. Hemofer-Prolongatum – draż. Sorbifer-Durules – tabl. Ferro-Gradumet – tabl. Hemofer F – draż. Tardyferon – draż. Tardyferin-Bebe – tabl. Resoferon – draż. Hemofer-Polfa – liq. Ferro-66 – krople Ferrum Lek - draż Ferrum Lek - ampułki im, iv Venofer – ampułki iv

Przyczyny niedokrwistości makrocytowych (megaloblastycznych) Grupa Przyczyna Niedobór kobalaminy (witaminy B12) Niedobór kwasu foliowego (kw. pteroiloglutaminowego) I Niedobory pokarmowe Wegetarianizm Brak lub niedobór pokarmów pochodzenia zwierzęcego Zespoły wieloniedoborowe Brak świezych, surowych pokarmów roślinnych Długotrwałe gotowanie II Zaburzenia wchłaniania Choroba Addisona-Biermera Stan po gastrektomii Zapalenie żołądka z alkaliczną treścią (zanikowy, histaminooporny nieżyt żołądka) Nowotwory przewodu pokarmowego (rak żołądka) Przewlekła niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki Choroby jelita cienkiego a) sprue (psilosis) b) celiakia c) przewlekłe zapalenia przewodu pokarmowego d) ileitis terminalis e) stany po radioterapii w zakresie jamy brzusznej f) nowotwory g) przetoki Niepełnowartościowy czynnik wewnętrzny (IF) Brak receptora jelitowego dla IF/kobalaminy (np. choroba Imerslund-Grasbecka) Choroby jelita cienkiego ze złym wchłanianiem kwasu foliowego a) sprue (psilosis) b) celiakia c) stany po zabiegach chirurgicznych d) zespół ślepej pętli Alkoholizm

Przyczyny niedokrwistości makrocytowych (megaloblastycznych) Grupa Przyczyna Niedobór kobalaminy (witaminy B12) Niedobór kwasu foliowego (kw. pteroiloglutaminowego) III Niedostateczne wykorzystanie A. Zaburzenia polekowe (w przypadkach równoczesnego stosowania leków) Pochodne guanidyny, tzw. biguanidy Fenformina i jej pochodne (buformina, metformina) PAS Neomycyna Kolchicyna Nadtlenek azotu Kolestyramina Metotreksat Triamteren Trimetoprim Fenytoina i jej pohodne (niekiedy) Fenobarbital i jego pochodne (niekiedy) Doustne środki antykoncepcyjne Sulfonamidy Antagoniści puryn B. Wady metaboliczne Niedobór transkobalaminy II (TcII) Niedobór enzymów zależnych od witaminy B12 Niedobór enzymów związanych z metabolizmem kwasu foliowego Działanie tzw. antymetabolitów kwasu foliowego

Przyczyny niedokrwistości makrocytowych (megaloblastycznych) Grupa Przyczyna Niedobór kobalaminy (witaminy B12) Niedobór kwasu foliowego (kw. pteroiloglutaminowego) IV Zwiększone zapotrze-bowanie Zespoły mieloproliferacyjne Szpiczak mnogi Zużycie przez bakterie jelitowe lub pasożyty a) bruzdogłowiec szeroki b) zespół ślepej pętli Karmienie długotrwałe piersią przez matki z niedokrwistością Addisona-Biermera Zespoły mieloproliferacyjne Zespoły limfoproliferacyjne Niedokrwistości hemolityczne Ciąża Intensywny wzrost Nadczynność gruczołu tarczowego Nowotwory złośliwe (tzw. „lite”) z przerzutami Nadmierna hemoliza

Przyczyny niedokrwistości makrocytowych (megaloblastycznych) Grupa Przyczyna Niedobór kobalaminy (witaminy B12) Niedobór kwasu foliowego (kw. pteroiloglutaminowego) V Wzmożona erytropoeza Wzmożona wybitnie odnowa z hiperretykulocytozą: - po krwotoku - w przełomie hemolitycznym VI Inne Niedoczynność gruczołu tarczowego Przewlekłe choroby wątroby z zaburzonym metabolizmem wit. B12 Czynniki mielotoksyczne (powodujące aplazję szpiku kostnego)

Kliniczne i laboratoryjne objawy różnicujące Cechy kliniczne Niedokrwistości syderopeniczne Niedokrwistość Addisona-Biermera i inne megaloblastyczne Wiek 20-50 lat, kobiety Najczęściej 50-60 lat Wywiad Obfite miesiączki, niedawne ciąże, żylaki odbytu itp. Większe subiektywne odczuwanie podstawowych objawów niedokrwistości ze wzgl. na zaburz. enzymów oksydoredukcyjnych. Łamliwość paznokci, dwojenie i wypadanie włosów, pieczenie języka, dysfagia, osłabienie apetytu i potencji (biegunki i zaparcia; Czasem złe znoszenie prep. żelaza (biegunki, zaparcia). Ze względu na powolny rozwój dobre znoszenie niedokrwistości. Skargi gastrologiczne: pieczenie języka, zanik smaku, czasem biegunka (zesp. złego wchłaniania). Skargi neurologiczne: parestezje, zaburzenia czucia, osłąbienie mięśni, zab. mikcji, osł. wzroku, zab. psychiczne.

Kliniczne i laboratoryjne objawy różnicujące Cechy kliniczne Niedokrwistości syderopeniczne Niedokrwistość Addisona-Biermera i inne megaloblastyczne Badania Obok bladości suchość i zaburzenia troficzne skóry oraz włosów(cienkie, łamliwe) i paznokci (kruche z wgłębieniami lub podłużnym prążkowaniem) Czasem wygładzenie języka, dysfagia, zajady i in. (zespół Plummera-Vinsona) Skóra „cytrynowa” (bladość + zażółcenie) Język wygłądzony (glossitis Hunteri) Neurologiczne: a) początkowo – zaburzenia czucia wibracji, potem powierzchownego b) później zespół powrózków tylnych

Kliniczne i laboratoryjne objawy różnicujące Cechy kliniczne Niedokrwistości syderopeniczne Niedokrwistość Addisona-Biermera i inne megaloblastyczne Śledziona Bz. Wyjątkowo lekko powiększona OB W normie lub lekko przyspieszony Przyspieszony Morfologiczny typ niedokrwistości Mikrocytowa MCV: 50,0 - 80,0 fl Hipochromiczna Makrocytowa MCV: 100,0 - 160,0 fl*

Kliniczne i laboratoryjne objawy różnicujące Cechy kliniczne Niedokrwistości syderopeniczne Niedokrwistość Addisona-Biermera i inne megaloblastyczne Rozmaz krwi: Erytrocyty Anizopolikilocytoza, annulocyty, słabe wysycenie Megalocyty (owalne, dobrze wysycone) Leukocyty Norma Hipersegmentacja jąder granulocytów i względna limfocytoza Trombocyty Norma / Nadpłytkowość Lekka małopłytkowowść i duże płytki Retykulo-cytoza mała mała

Przyczyny niedokrwistości hemolitycznych 1. Przyczyny wewnątrzkrwinkowe defekty błony komórkowej: sferocytoza defekty enzymatyczne: G6PD, kinazy pirogronianowej hemoglobinopatie (anemia sierpowata, talasemie) nocna napadowa hemoglobinuria 2. Przyczyny zewnątrzkrwinkowe poprzetoczeniowa, konflikt Rh AIHA z przeciwciałami ciepłymi lub zimnymi polekowe wywołane czynnikami fizycznymi lub chemicznymi (sztuczne zastawki, oparzenia, jad żmii) mikroangiopatyczne (zespół hemolityczno-mocznicowy, plamica zakrzepowa małopłytkowa) zespół Zievego

Diagnostyka niedokrwistości hemolitycznych 1. Badania hematologiczne polichromatofilia wzrost odsetka retikulocytów hyperplazja ukł. erytroblastycznego 2. Surowica/osocze  bilirubina wolna  haptoglobina  hemopeksyna  wolna Hb  LDH 3. Mocz urobilinogen hemosyderyna hemoglobina

Diagnostyka laboratoryjna niedokrwistości hemolitycznych Badania w niedokrwistościach hemolitycznych: retykulocytoza, stężenie: bilirubiny całkowitej i wolnej, haptoglobin, hemopeksyny w surowicy, aktywność LDH w surowicy , oznaczenie oporności osmotycznej krwinek czerwonych na roztwory hipotoniczne NaCl , oznaczenie grupy krwi i budowy antygenowej, badanie przeciwciał p. erytrocytarnych, Badanie oporności krwinek czerwonych na roztwory hipotoniczne NaCl – wskazania do oznaczenia: nieprawidłowosci wrodzone budowy błony komórkowej erytrocytów ( norma :początek hemolizy krwinek = oporność minimalna- w stężeniu 0,44% NaCl, koniec hemolizy- wszystkie krwinki uległy hemolizie= oporność maksymalna - 0,30% NaCl, różnica między opornością minimalna i maksymalną= amplituda oporności osmotycznej): obniżenie w mikrosferocytozie wrodzonej( np 0,74%- 0,54% NaCl ), eliptocytozie, AIHA, kwasicy, zwiększona w talasemii (np. 0,28-014% NaCl). Autohemoliza: w próbce krwi inkubowanej przez 48 godz w temp. 37C ocenia się uwalnianie wolnej Hb ( norma- uwalnia się 3,5% Hb) i hamowanie tej reakcji po dodaniu glukozy (norma 0,6% Hb). Podwyższona autohemoliza z normalizacją przy dodaniu glukozy występuje w wrodzonej mikrosferoctozie, eliptocytozie i stomatocytozie, nie normalizuje się po dodaniu glukozy w erytrocytarnych niedoborach enymatycznych,w niedokrwistosci z niedoboru żelaza.. w razie potrzeby bada się: stężenie wolnej Hb w surowicy, urobilinogen w moczu, hemosyderyna i ferrytyna w moczu, badanie gospodarki lipidowej, poziom Cu w surowicy,elektroforeza Hb, enzymy krwinek czerwonych ( w czasie stabilizacji procesu hemolitycznego), układ krzepnięcia, posiew bakteriologiczny krwi, moczu i kału, badania w kierunku nocnej napadowej hemoglobinurii ( test Hama, Jenkinsa- Hartmana, stężenie białek HIRTL i DAF, na krwinkach – zmniejszenie CD59)

Błędy: stosowanie preparatów Fe bez ustalenia przyczyny niedoboru stosowanie preparatów wit. B12 w anemii makrocytarnej bez potwierdzenia niedoboru wit.B12 przy suplementacji wit.B12 należy pamiętać o możliwym, wtórnym niedoborze Fe przetoczenie preparatów krwi w anemii hemolitycznej bez uprzedniego pobrania próbki na badania serologiczne