Farmakoterapia krwawień i skaz krwotocznych w praktyce stomatologicznej Lek. Melania Mikołajczyk Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej UM w Łodzi

Skaza krwotoczna - definicja Występowanie krwawień samoistnych lub nadmiernie obfitych i długotrwałych w stosunku do urazu, który je wywołał, w następstwie niewydolności mechanizmów hemostazy

Kliniczne objawy skazy krwotocznej: Krwawienia z dziąseł Krwawienia z nosa Wybroczyny na skórze i śluzówkach Krwawienia z dróg rodnych Krwawienia z przewodu pokarmowego Sińce Krwiomocz Krwawienia do siatkówki Krwawienia do mięśni Krwawienia do stawów Krwawienia śródczaszkowe Nadmierne krwawienia po urazach i zabiegach stomatologicznych, chirurgicznych

Podział skaz krwotocznych Płytkowe Osoczowe Naczyniowe Mieszane

Ad.1 Skazy płytkowe Małopłytkowość (trombocytopenia) <150 000/ μl -centralna (choroby wrodzone np. niedokrwistość Fanconiego, Zespół Alporta lub nabyte m.in. w przebiegu białaczek, polekowe, w przebiegu alkoholizmu,zakażeń wirusowych i in. -obwodowe (immunologiczne polekowe, poprzetoczeniowe, w przebiegu zakażeń wirusowych i in. oraz nieimmunologiczne tj zakrzepowa plamica malopłytkowa, zespół hemolityczno- mocznicowy) -związane z sekwestracją płytek w hiperspleniźmie -z rozcieńczenia po przetoczeniu >20j KKCz bez KKP

Ad.2 Skazy osoczowe Wrodzone -Choroba von Willebranda-najczęstrza wrodzona skaza krwotoczna (niedobór lub zaburzenie funkcji czynnika von Willebranda, czynnika osłonowego dla cz.VIII) -Hemofilia A (zmniejszenie aktywności cz.VIII) -Hemofilia B (zmniejszenie aktywności cz.IX) -Hemofilia C (zmniejszenie aktywności cz.XI) Nabyte Niedobór wit K, choroby wątroby, przedawkowanie antagonistów wit K, DIC, choroby autoimmunologiczne, poporodowe i in.

Ad.3 Skazy naczyniowe Wrodzone Wrodzona naczyniakowatość krwotoczna Plamica we wrodzonych chorobach tkanki łącznej np. Zespół Marfana, Wrodzona łamliwość kości Nabyte 1.Plamica Schonleina-Henocha 2.Plamica związana ze zwiększeniem ciśnienia żylnego 3.Plamica spowodowana nabytymi zaburzeniami budowy ściany naczyń (starcza, po GKS, awitaminoza C, w dysproteinemiach i skrobiawicy) 4.Plamica po urazach lub oparzeniach 5.Plamica w przebiegu zakażeń 6.Plamica w przebiegu zmian zakrzepowo-zatorowych 7.Plamice polekowe 8.Plamice o podłożu psychicznym

Badania przesiewowe hemostazy Ocena płytek krwi Morfologia krwi obwodowej (liczba płytek) Czas krwawienia (badanie historyczne) Czas okluzji w aparacie PFA-100 Ocena czynników osoczowych Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) Czas protrombinowy (PT) Czas trombinowy (TT) Stężenie fibrynogenu

Morfologia krwi obwodowej Liczba płytek norma : 150 000-400 000/μl

Czas krwawienia (badanie historyczne) czas upływający od zranienia skóry do chwili ustania krwawienia, miara zdolności skórnych naczyń włosowatych do zatamowania krwawienia. WYKONANIE 1. Oczyszczoną opuszkę palca lub płatek ucha nakłuć na głębokość 2-3 mm. Uruchomić stoper. 2. W odstępach 30 s usuwać krople krwi za pomocą paska bibuły filtracyjnej (przytknąć, nie wycierać). 3. Z chwilą ustania plamienia bibuły wyłączyć stoper. 4. Obliczyć czas, jaki upłynął od chwili nakłucia do chwili ustania krwawienia. Norma < 6 minut

Czas okluzji w aparacie PFA-100 (ang. the platelet function analyzer-100) Badanie służące do oceny funkcji płytek szybka ocena adhezji i agregacji płytek  metoda czuła, ale mało swoista

Koagulogram- badania określające osoczowe parametry krzepnięcia krwi Podstawowe składowe: APTT czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (czas koalionowo-kefalinowy) Norma: 26-36s Jest miarą aktywności osoczowych czynników krzepnięcia, m.in.: VIII, IX, XI, XII, które tworzą wewnątrzpochodny układ aktywacji protrombiny

PT czas protrombinowy Ocenia zewnątrzpochodny układ krzepnięcia zależny od obecności we krwi czynników krzepnięcia: II , V, VII, X i fibrynogen. Sposoby wyrażenia czasu protrombinowego: 1. różnica w sekundach pomiędzy PT osocza osoby badanej i osocza kontrolnego Norma 13-17s 2.procentowy wskaźnik czasu protrombinowego (tzw. wskaźnik Quicka) Norma 80-120% 3.międzynarodowy współczynnik znormalizowany – INR Norma 0.9-1.3

Czas trombinowy (TT) jest miara przejścia fibrynogenu w fibrynę nie zależy od wewnątrz- i zewnątrzpochodnego układu aktywacji protrombiny zależy od stężenia fibrynogenu, obecności nieprawidłowego fibrynogenu, aktywności antytrombin oraz procesów polimeryzacji i stabilizacji fibryny Norma 14-20s

Stężenie fibrynogenu badanie ilościowe stężenia fibrynogenu, który pod wpływem trombiny zmienia się w fibrynę

Leki hamujące krzepliwość krwi (antykoagulanty): 1.Heparyny 2.Antagoniści witaminy K 3.Leki przeciwpłytkowe 4.Bezpośrednie inhibitory trombiny 5.Inhibitory czynnika Xa

Ad.1 Heparyny Mechanizm działania: - potęgują działanie głównego, osoczowego inhibitora krzepnięcia krwi-antytrombiny III, kompleks heparyna-antytrombina III wykazuje 1000x wyższą aktywność hamującą krzepnięcie niż sama antytrombina III -hamują aktywność trombiny i czynnika Xa , a w mniejszym stopniu czynników VIIa, IXa, XIa, XIIa, kalikreiny, plazminy i urokinazy

Heparyny niefrakcjonowane (HNF) Heparyny frakcjonowane (drobnocząsteczkowe) (HDCz) droga podania i.v. lub s.c. s.c. monitorowanie APTT ------ wyj. kobiety ciężarne na dawkach leczniczych, bardzo duża otyłość, GFR<30ml/min powikłania Blokują płytki, częściej wywołują małopłytkowość Oporne na blokujące działanie płytek, rzadziej wywołują małopłytkowość

Przykłady preparatów heparyny HNF HDCz 1.Heparinum <Heparin Biochemie> <Heparin Natrium-Braun> <Heparinum> 1.Dalteparinum natricum <Fragmin> 2.Enoxaparin natricum <Clexane> 3.Nadroparinum calcicum <Fraxiparine>

Powikłania: -krwawienie (najczęściej z przewodu pokarmowego , wewnątrzczaszkowe, do przestrzeni zaotrzewnowej) -małopłytkowośc poheparynowa (HIT) -osteopenia -martwica skóry -reakcje alergiczne -hiperkaliemia -łysienie -bóle głowy -wzrost aktywności aminotransferaz Antidotum: siarczan protaminy W ciąży: bezpieczne, kat. C wg FDA

Ad 2. Antagoniści witaminy K Mechanizm działania: -blokują przemiany witaminy K, produkowane w wątrobie czynniki krzepnięcia zależne od witaminy K (cz.II, V, VII, X) są niepełnowartościowe i nie aktywują procesu krzepnięcia

Przykłady preparatów antagonistów wit.K: Acenokumarol <Acenocumarol WZF>, <Sintrom>, <Syncumar> T½ ~8h Warfaryna <Warfin> T½~33h

Leki i stany chorobowe wpływające na działanie doustnych antykoagulantów: WPŁYW HAMUJĄCY → INR SKRÓCONY WPŁYW POTĘGUJĄCY → INR WYDŁUŻONY -leki m.in. doustne środki antykoncepcyjne, kortykosteroidy, leki przeciwdrgawkowe -dieta bogata w wit. K, gł. rośliny zielone (szpinak, brokuły, rzepa) -okres okołoporodowy -zakrzepica -leki m.in. NLPZy, przeciwarytmiczne, antybiotyki o szerokim spektrum działania, przeciwgrzybicze, przeciwlipemiczne, przeciwcukrzycowe, allopurinol -choroby wątroby i dróg żółciowych -dieta uboga w wit.K - niedożywienie -DIC -choroby nowotworowe

Powikłania: -krwawienia -nudności, wymioty -brak apetytu -gorzki smak w ustach -osutka -łysienie -krwotoczna martwica skóry -reakcje alergiczne -wzrost aktywności aminotransferaz W ciąży: przeciwwskazane - leki teratogenne, kat. X wg FDA

Monitorowanie podawania antagonistów wit.K: INR terapeutyczny:< 2-3 > INR terapeutyczny u chorych -ze sztuczną zastawką, stentem -stenozą zastawki aortalnej -po przebytym incydencie zakrzepowo- zatorowym -utrzymującą się skrzepliną w przedsionku : <2.5-3.5> Pomiar INR nie rzadziej niż co 4 tyg., a częściej, gdy wartość INR się waha i wykracza poza zakres terapeutyczny.

Monitorowanie INR w warunkach domowych

Przedawkowanie antagonisty witaminy K: Odstawić lek Podać witaminę K -p.o. do10 mg (bez klinicznie istotnego krwawienia) -i.v. 10 mg w powolnym wlewie (cechy Świeżo mrożone osocze Koncentrat czynników zespołu protrombiny Koncentrat rekombinowanego cz.VIIa

Ad.3 Leki przeciwpłytkowe

a.Inhibitory cyklooksygenazy COX1 (rec.TxA2) zmniejszenie wytwarzania tromboksanu: Kwas acetylosalicylowy <Acard>, <Polocard>… b.Leki blokujące receptory ADP- (rec.P2Y12) ->tienopirydyny: I generacji: Klopidogrel <Plavix>, <Clogrel>, <Zylt>… Tiklopidyna <Ticlo>, <Ticlid>, <Aclotin>… Prasugrel <Efient> II generacji: Tikagrelor <Brilique>, <Possia> Cangrelor* III generacji: Elinogrel* c.Leki blokujące receptory glikoproteinowe(rec.GPIIb/IIIa) uniemożliwienie przyłączenia fibrynogenu: Abciksimab <ReoPro> Tirofiban <Aggrastat> Eptifibatyd <Integrilin> d.Leki blokujące receptor trombinowy (rec.PAR-1): PAXARY Atopaxar Vorapaxar

Kwas acetylosalicylowy (aspiryna) Mechanizm działania: nieodwracalnie hamuje cyklooksygenazę gł.COX-1, prowadząc do zmniejszenia biosyntezyy tromboksany A2 (TxA2), który ma silne działanie agregacyjne i powoduje skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych

Ad. 4 Bezpośrednie inhibitory trombiny -Dabigatran <Pradaxa> 2 x dz. p.o. -rekombinowane hirudyny i analogi hirudyny rzadko stosowane (i.v., pod kontrola APTT)

Ad.5 Inhibitory cz.Xa -Rywaroksaban <Xarelto> 1 x dz. p.o. -Apiksaban <Eliquis> 2 x dz p.o. -Fondaparynuks <Arixtra> s.c./i.v. brak monitorowania

Bezpośrednie inhibitory trombiny i inhibitory cz.Xa ZALETY alternatywa dla antagonistów wit.K brak monitorowania nie wchodzą w liczne interakcje z lekami i pokarmami WADY brak monitorowania wysoka cena, brak refundacji małe doświadczenie w stosowaniu leku antidotum bardzo drogie, praktycznie nieosiągalne (*Idarucizumab – antidotum dla dabigatranu *Andexanet - antidotum dla rywaroksabanu )

Postępowanie z pacjentem przed ekstrakcją zęba: Zebranie wywiadu - na jakie choroby leczy się pacjent (w tym uczulenia, alergie, przebieg wcześniejszych zabiegów stomatologicznych) - jakie przyjmuje leki!!!

Postępowanie z pacjentem ze skazą krwotoczną przed ekstrakcją zęba: brak standardów Polskiego Towarzystwa Stomatologicznego

Standardy amerykańskie Perioperative Management of Antithrombotic Therapy:Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Chest. 2012;141(2_suppl):e326S-e350S.

Bezpieczna liczba płytek do wykonania ekstrakcji zęba: przy liczbie płytek ≤20 000/μl samoistne krwawienia!!!!!

Ekstrakcja zęba u pacjenta z hemofilią: Leczenie po konsultacji hematologicznej (chorzy są pod opieką hematologów, którzy w bazach danych mają informacje o rodzaju hemofilii i jej ciężkości u danego pacjenta) 1.Ekstrakcja po suplementacji dożylnej koncentratu niedoborowego czynnika krzepnięcia (jednorazowo przed zabiegiem)!! 2. Staranne zaopatrzenie zębodołu po ekstrakcji. 3. Kwas traneksamowy (Exacyl) przez 7 dni 4 x dz.p.o. 4. Prze 2 dni po ekstrakcji spożywanie pokarmów płynnych i papkowatych. 5. Kontakt z pacjentem.

1. Gdy pacjent otrzymuje heparynę drobnocząsteczkową s. c 1.Gdy pacjent otrzymuje heparynę drobnocząsteczkową s.c. w dawkach profilaktycznych kontynuacja leczenia

2. Gdy pacjent otrzymuje antagonistę witaminy K: Schemat pierwszy nie przerywamy leczenia wynik INR z ostatnich 24h w zakresie terapeutycznego INR 2-3 kwas traneksamowy <Exacyl> 5 ml (pół amp. p.o. 5-10min przed ekstrakcją zęba) 500 mg – 3-4 razy dz.do 2 dni po zabiegu

Schemat drugi przerwanie leczenia doustnym antagonistą wit.K na 2-3 dni przed zabiegiem INR w dniu zabiegu 1.6-1.9

Dlaczego nie zamieniamy antagonisty wit Dlaczego nie zamieniamy antagonisty wit.K na heparynę drobnocząsteczkową? ryzyko powikłań krwotocznych po antagonistach wit.K przy INR≤3 = ryzyko powikłań krwotocznych po HDCz w dawce profil. 2. Przestawienie chorego wymaga czasu 3. Robienie zastrzyków jest kłopotliwe 4. Terapia HDCz jest dużo droższa

3. Gdy pacjent otrzymuje inhibitory cyklooksygenazy ASA w dawce profilaktycznej 75-100mg Kontynuacja leczenia *Gdy ASA w dawce wyższej lub terapia przeciwpłytkowa dwulekowa – konsultacja internistyczna/kardiologiczna

3. Gdy pacjent otrzymuje bloker receptora ADP konieczna konsultacja internisty/kardiologa indywidualna ocena ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych i powikłań krwotocznych

4, 5 Gdy pacjent otrzymuje bezpośrednie inhibitory trombiny lub inhibitory cz.Xa Odstawiamy na 1 dzień (dabigatran – pomijamy 2 dawki rywaroksaban – pomijamy 1 dawkę) powrócić do leczenia po 24-48 h

Staranne zaopatrzenie miejsca po ekstrakcji: Szew na ranę Ucisk gazą Gazy nasączone kwasem traneksamowym lub aminokapronowym Spongostan Klej fibrynowy lub akrylowy Kwas celulozowy Żel uszczelniający