Nowotwory jako przyczyna dolegliwości stawowych Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii WIM CSK MON w Warszawie Kierownik Kliniki prof. Witold Tłustochowicz Witold Tłustochowicz Nowotwory jako przyczyna dolegliwości stawowych www.reumatologia.org.pl

Nowotwory a choroby reumatyczne – możliwości współistnienia Objawy stawowe choroby nowotworowej (zespoły paranowotworowe) Zaburzenia immunologiczne prowadzą równocześnie do nowotworu i zapalenia stawów Objawy reumatyczne towarzyszące leczeniu przeciwnowotworowemu Powikłania nowotworowe zapaleń stawów i ich leczenia

Zespół paranowotworowy Naschitz.Curr.Op.Rheumatol, 2001, 13, 62-66 Objawy reumatyczne towarzyszą nowotworowi zlokalizowanemu w narządach wewnętrznych Wywoływany przez hormony, peptydy, mediatory auto i endokrynne, przeciwciała, limfocyty cytotoksyczne Obraz kliniczny bardzo bogaty – może naśladować każdą chorobę reumatyczną Może wyprzedzać rozpoznanie nowotworu Może być trudny do odróżnienia od nowotworów stawów i przyległych kości

Najczęstsze zespoły kliniczne towarzyszące nowotworowi - artropatie Osteoartropatia przerostowa Zajęcie stawu przez nowotwór Choroby krwi i układu chłonnego Zespół miasteniczny Lamberta Eatona Dna stawowa

Zespół miasteniczny Lamberta-Eatona Osłabienie, uogólnione bóle mięśni Męczliwość głównie kończyn dolnych i mięśni proksymalnych Obniżona potliwość Niedociśnienie ortostatyczne Impotencja Częstość występowania nowotworów (głównie raka drobnokomórkowego płuc) u 70% M i 25% K. Zespół wyprzedza neo o tygodnie do lat.

„Cancer (carcinomatous) polyarthritis” u osób starszych gwałtowny początek ostre, niesymetryczne zapalenie wielostawowe sugerujące późną SpA przeważnie stawy kończyn dolnych, oszczędza małe stawy rąk i nadgarstki Często „bóle krzyża”

„Cancer (carcinomatous) polyarthritis” – cd. Bóle stawów większe jak obrzęki Nieobecny czynnik reumatoidalny W biopsji maziówki łagodne nieswoiste zapalenie Zła odpowiedź na standardowe leczenie Zwykle w rakach piersi, jelita, płuc, jajnika, białaczkach

Nawracające zapalenia maziówki z ciastowatym obrzękiem (RS3PE) Gwałtowny początek u osób starszych Zapalenie stawów z obrzękiem otaczającym MIP, PIP i nadgarstki Wyrażone objawy ogólne jak gorączka, utrata wagi, zła odpowiedź na sterydy Częściej u M, RF ujemny W chorobie z licznymi przerzutami Rak jajnika u K, ale i inne neo Gruźlica, choroby tarczycy, łagodna torbiel jajnika

Nietypowa polimialgia reumatyczna Wiek < 50 lat Zajęcie tylko jednego typowego miejsca Objawy niesymetryczne Bóle stawów OB <40 lub > 100 mm/h, ciężka niedokrwistość, białkomocz Częściowa lub opóźniona poprawa po leczeniu 10-20 mg prednisonu Wskazana scyntygrafia kości celem znalezienia ogniska przerzutowego

Zespół algodystroficzny, w tym zespół ramię – ręka Brak czynnika wywołującego (udar, zawał serca, uraz) Brak odpowiedzi na standardowe leczenie Wymaga poszukiwania nowotworu płuc (guz Pancosta), naciekania zwoju gwiaździstego

Zapalenie powięzi dłoniowej z zapaleniem stawów Obustronne włóknienie rozcięgna dłoniowego Postępujące przykurcze palców Zapalenie wielostawowe Wymaga poszukiwania nowotworu płuc (guz Pancosta), jajnika, piersi, żołądka, trzustki

Zapalenie powięzi dłoniowej z zapaleniem stawów

Erytromelalgia Napady ciężkiego pieczenia, ucieplenia i zaczerwienienia kończyn, głównie stóp Nasilenie dolegliwości w wymuszonej pozycji, w czasie chodzenia, w wyższej temperaturze Pierwotna u 60%, wtórna u 40% Ulgę przynosi aspiryna Towarzyszy chorobom krwi głównie polycytemii i trombocytozie

Przeciwciała antyfosfolipidowe – pierwotny zespół antyfosfolipidowy Przeciwciała te stwierdzane są u 22-68% chorych na neo w porównaniu z 1-5% w populacji Jeśli towarzyszą neo, zakrzepy są dwa razy częstsze jak u chorych bez przeciwciał, wysokie ich miano jest dużym czynnikiem zagrożenia zakrzepem Najczęstsze rozpoznanie w tym zespole – choroba nowotworowa, u około 19% Wskazane poszukiwanie nowotworu

Nowotwory a fałszywie dodatnie testy laboratoryjne Przeciwciała antyfosfolipidowe u 22-68% ANA u 27,7 % w porównaniu z 6,4 % w populacji (LUPUS 2004, 13(3), 159-164),

Klasyfikacja chorób reumatycznych związanych z nowotworami Objawy stawowe choroby nowotworowej (zespoły paranowotworowe) Zaburzenia immunologiczne prowadzące równocześnie do nowotworu i zapalenia stawów Objawy reumatyczne towarzyszące leczeniu przeciwnowotworowemu Powikłania nowotworowe zapaleń stawów i ich leczenia

Zapalenia skórno-mięśniowe Ryzyko nowotworu większe w DM (RR 3,0 – 7,7) jak PM (RR 1,2-2,1), duże również w przypadku myositis towarzyszącego innym kolagenozom Możliwy każdy rodzaj i każda lokalizacja nowotworu (najczęściej jajnik, płuca, żołądek, jelito grube, chłoniaki, nosogardziel) Czas wystąpienia różny, najczęściej do roku od diagnozy DM, ale nawet do 23 lat Szukać nowotworu w każdym przypadku choroby

Zapalenia kwasochłonne powięzi i panniculitis nieodpowiadające na leczenie Głównie u kobiet Wyprzedza nowotwór o około rok Nie odpowiada na leczenie sterydami Dominują choroby węzłów chłonnych i limfocytów

Zapalenia naczyń skórnych Późne (> 50 r. ż.) leukocytoklastyczne zapalenie – neo układu krwiotwórczego ale i inne Plamica Henocha-Schönleina zwłaszcza z białko- i krwiomoczem, niedokrwieniem jelit i zapaleniem błony maziowej – neo układu krwiotwórczego jak i guzy lite Guzkowe zapalenie tętnic z zajęciem skóry – neo układu krwiotwórczego Ziarniniak Wegenera – rak nerki, pęcherzyk żółciowy, chłoniaki Powikłanie po leczeniu cyklofosfamidem?

Przewlekły rumień guzowaty Równie często symetryczny jak niesymetryczny Trwa dłużej jak 6 miesięcy Różne nowotwory

Późny objaw Raynauda Pojawiający się po 50 r.ż. często niesymetryczny prowadzący do nekrozy palców Wszystkie nowotwory, ale także leczenie interferonem - alfa Do różnicowania z naciekami naczyń w chłoniakach

Klasyfikacja chorób reumatycznych związanych z nowotworami Objawy stawowe choroby nowotworowej (zespoły paranowotworowe) Zaburzenia immunologiczne prowadzące równocześnie do nowotworu i zapalenia stawów Objawy reumatyczne towarzyszące leczeniu przeciwnowotworowemu Powikłania nowotworowe zapaleń stawów i ich leczenia

Reumatyzm po chemioterapii – cyklofosfamid, 5-fluorouracyl, methotrexat, tamoxifen Najczęściej po leczeniu raka piersi, ale też jajnika, chłoniaków Objawy w tygodniach - miesiącach po leczeniu Niezapalna, wędrująca, samoograniczająca się artropatia (do roku) Myalgia, sztywność, artralgia i arthritis obejmujące drobne stawy rąk, skokowe, kolana Bez istotnego zgrubienia maziówki, bez objawów rtg i serologicznych rzs Wykluczyć wznowę nowotworu

Reumatyzm po leczeniu interferonem alfa lub gamma Mialgia, artralgia Tworzenie przeciwciał Obraz tocznia układowego lub autoimmunologicz- nego zapalenia tarczycy

Klasyfikacja chorób reumatycznych związanych z nowotworami Objawy stawowe choroby nowotworowej (zespoły paranowotworowe) Zaburzenia immunologiczne prowadzące równocześnie do nowotworu i zapalenia stawów Objawy reumatyczne towarzyszące leczeniu przeciwnowotworowemu Powikłania nowotworowe zapaleń stawów i ich leczenia

Choroby reumatyczne jako zespoły przednowotworowe - rzs Bernatsky i wsp.: .Curr.Op.Rheumatol, 2006, 18, 129-134 Bez wpływu na ogólną ilość RR 0.95 – 1,07 Zwiększona ilość raków płuc - RR 1,48 Zmniejszona ilość raków jelit – RR 0,83 Zwiększona ilość chłoniaków – RR 1,7-2,4

Mechanizmy warunkujące rozwój chłoniaków w rzs Bernatsky i wsp.: .Curr.Op.Rheumatol, 2006, 18, 129-134 Czynniki wrodzone lub nabyte wspólne dla obydwu chorób – mało prawdopodobne Wpływ DMARD-s i leków biologicznych Wysoka aktywność choroby Infekcje wirusowe, głównie aktywacja zakażenia wirusem Epstein-Barr’a (tylko Hodgkin’s lymphoma)

Mechanizmy warunkujące rozwój chłoniaków w rzs Bernatsky i wsp.: .Curr.Op.Rheumatol, 2006, 18, 129-134 Wpływ DMARD-s i leków biologicznych powodowanie mutagenezy zaburzenie obrony immunologicznej i umożliwienie proliferacji dysregulowanych limfocytów B

Wpływ DMARD-s i leków biologicznych Mechanizmy warunkujące rozwój chłoniaków w rzs Bernatsky i wsp.: .Curr.Op.Rheumatol, 2006, 18, 129-134, Arch Intern Med. 2008, 168 (4), 378-381 Wpływ DMARD-s i leków biologicznych Leczenie anty TNF – alfa RR - 11.5, Leczenie CYC – RR 2,21 Leczenie MTX RR – 1,18 - 4,9 Leczenie AZA – RR 1,44 Leczenie standardowe RR -1,3

Mechanizmy warunkujące rozwój chłoniaków w rzs Bernatsky i wsp.: .Curr.Op.Rheumatol, 2006, 18, 129-134 Wpływ DMARD-s i leków biologicznych Wysoka aktywność choroby RR 25-71 Umiarkowana aktywność choroby RR 7,7 DMARD’s po korekcie na aktywność RR 0,9 Anty TNF-alfa po korekcie na aktywność RR 5,0 Leczenie modyfikujące przebieg choroby zmniejsza ryzyko chłoniaków

Transformacja nowotworowa choroby reumatycznej – po wielu (~20) latach trwania choroby Przewlekła stymulacja układu immunologicznego Klasyczny przykład zespół Sjögrena – zespół przednowotworowy Faza początkowa – produkcja przeciwciał poliklonalnych Nacieczenie tkanki przez normalne limfocyty B Uogólniona limfadenopatia z pewnymi cechami atypowości (pseudochłoniak) – pojawienie się przeciwciał monoklonalnych Ujawnienie chłoniaka głównie MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)

Efekt przewlekłej stymulacji układu immunologicznego Transformacja nowotworowa choroby reumatycznej – po wielu (~20) latach trwania choroby Efekt przewlekłej stymulacji układu immunologicznego Inaktywacja p 53 Aktywacja bcl-2 Aktywacja BLyS (BAFF)

Zespół Sjögrena a monoklonalny chłoniak Ann Rheum Dis 2006, 65, 796-803 U 5-7% chorych po > 5 latach 50% chorych na SS ma monoklonalne immunoglobuliny w klasie IgM-RF – u nich rozwija się choroba Czynniki źle rokujące: - powiększenie ślinianek, limfadenopatia, splenomegalia, wysypka, vasculitis skórne - pojawienie się paraprotein, krioglobulin, obniżenie stężenia C3 lub C4 komplementu i surowiczej IgM, zanik RF, zmniejszenie limf. T CD 4+

SLE a nowotwory Ogólnie RR 1,15 Chłoniaki NHL RR 3,64 Raki płuca RR 1,37 Raki dróg żółciowych RR 2,6 - głównie w pierwszym roku, SLE jako maska neo ? Rak śródnabłonkowy szyjki macicy - cyklofosfamid zwiększa ryzyko o 15%, każdy puls 1,0 zwiększał o 13% w porównaniu do poprzedniego.

Leczenie chorób reumatycznych jako zespół przednowotworowy Naschitz Leczenie chorób reumatycznych jako zespół przednowotworowy Naschitz.Curr.Op.Rheumatol, 2001, 13, 62-66 Używamy małych lub umiarkowanych dawek w porównaniu z przeszczepami Azatiopryna – zwiększa ryzyko chłoniaków 2,2-8,7 razy (wg. niektórych nie) Cyklofosfamid – zwiększenie ryzyka wszystkich nowotworów 12,8x, w tym chłoniaków 10,9x. raka pęcherza moczowego 10x Metotreksat – opisano kilka przypadków chłoniaków – zależność dyskusyjna

Zalecenia praktyczne – kiedy u chorego szukać nowotworu Nie jest zalecane szukanie nowotworu u każdego chorego na zapalenie stawów – dopiero gdy pojawią się inne objawy sugerujące nowotwór Rozważyć występowanie czynników zagrożenia Wywiad nowotworowy u chorego lub w rodzinie Narażenie na czynniki karcynogenne (np. palenie papierosów, substancje radioaktywne, czynniki zawodowe), lub niektóre leki powodujące neo (agresywna immunosupresja).

Zalecenia praktyczne – kiedy u chorego szukać nowotworu Czynniki zagrożenia – cd. Dane epidemiologiczne sugerujące związek choroby stawów z neo. Nietypowe objawy reumatyczne, w tym brak reakcji na leczenie standardowe Współistnienie innego zespołu paranowotwo-rowego Obecność markerów serologicznych neo – nie częściej jak u 30-50% (nie są zalecane w skriningu) Naschitz.Curr.Op.Rheumatol, 2001, 13, 62-66

Sarkoidoza Przewlekłą choroba zapalna charakteryzowana przez obecność nieserowaciejących ziarniniaków. Skojarzona z antygenami B8, DQ2, DR3 Czynnik wywołujący nieznany (inhalacyjny, Mycobacterium, wirusy) Aktywacja limfocytów Th1,

Sarkoidoza – główne objawy kliniczne Zajęcie płuc – u 90% - poszerzenie wnęk bez zmian w miąższu - poszerzenie wnęk + nacieki w płucach - gęste nacieki płucne z niewydolnością oddechową i/lub sercem płucnym Skóra – u 30% - hyperpigmentowane grudki - rumień guzowaty uveitis u 20%, prowadzi do ślepoty u 20% z nich

Sarkoidoza – zespół Löfgrena Rumień guzowaty Ostre zapalenie stawów Obustronne poszerzenie wnęk Samoograniczający się, trwa do roku

Sarkoidoza – objawy reumatologiczne u 4-38% Ostre zapalenie stawów (trwa do 3 mies.) - niekiedy pierwszy objaw - początek zwykle marzec-lipiec - zwykle 2-3 stawy, rzadko wiele, wyjątkowo jeden, - migrujące, samoograniczające, rzadkie nawroty - bez zmian destrukcyjnych - stawy skokowe symetrycznie (swoistość 92%), rzadziej kolana, nadgarstki i łokcie, bardzo rzadko rąk, stóp, krzyżowo-biodrowe - entesitis (ścięgno Achillesa) u 33%

Sarkoidoza – objawy reumatologiczne Przewlekłe zapalenie stawów (> 3 mies.) - rzadkie - w wieloletniej sarkoidozie z zajęciem skóry - wielostawowe, rzadziej jednostawowe - stawy barkowe, rąk, nadgarstki, skokowe, kolanowe, dactylitis jak w łzs - remisje i zaostrzenia - może prowadzić do artropatii typu Jaccoud

Sarkoidoza – objawy reumatologiczne Miopatia - zwykle bezobjawowa, przy zajęciu wielu narządów, w zaawansowanej chorobie - u starszych kobiet, symetryczna, mięśnie proksymalne - EMG – miopatia, enzymy - norma - w bioposji ziarniniaki z limfocytów CD4 – T w centrum i CD8 na obwodzie między pęczkami mięśni - ślepa biopsja mięśnia potwierdza rozpoznanie sarkoidozy u 75-100 % chorych

Sarkoidoza – objawy reumatologiczne Zajęcie kości - zwykle bezobjawowa, hyperkalcemia - towarzyszy chorobie przewlekłej z zajęciem wielu organów, głównie skóry - głównie ręce, stopy, czaszka, żebra, mostek, kręgi, nos, miednica, piszczeli, kości udowej - w rtg typowo – torbiele, destrukcja, sklerotyzacja, odczyn okołookostnowy w kościach paliczków, śródręcza i śródstopia - Wskazana scyntygrafia

Sarkoidoza – objawy reumatologiczne Zespół suchości u 3-9% - negatywna serologia zespołu Sjögrena, - Przewaga objawów sarkoidozy - Biopsja ślinianki wykazuje ziarniniaki Zapalenie naczyń - różnej wielkości naczynia - czasem objawy choroby Takayashu

Sarkoidoza – diagnostyka Typowe zmiany w rtg klp, HRCT Zwiększenie aktywności enzymu konwertującego angiotenzynę w BAL Hypercalcemia

Sarkoidoza – leczenie NSAID-s w zapaleniu stawów Sterydy do 1 mg/kg.c.c/d – w ciężkim, wielonarządowym przebiegu Leki przeciwmalaryczne głównie w zajęciu skóry Kolchicyna w ostrym zapaleniu stawów Metotreksat – przy złej odpowiedzi na sterydy, gdy potrzeba ich dużych dawek, późna poprawa Azatiopryna – j.w. Cyklosporyna – nie bardzo pomocna Endoxan – postać nerwowa Remicade – w ciężkich przypadkach

Dziękuję za uwagę Dziękuję za uwagę