Źródła wiedzy o leku. Dentysta a przemysł farmaceutyczny Źródła wiedzy o leku. Dentysta a przemysł farmaceutyczny. Metody interpretacji wyników badań klinicznych wg. EBM Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii I Farmakologii Klinicznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi Dr n. med. Agnieszka Śliwińska

Plan wykładu Źródła wiedzy o leku Działania niepożądane leków Badania przedkliniczne i kliniczne EBM

Źródła wiedzy o leku Doświadczenie zawodowe Uczestnictwo w kursach specjalistycznych Literatura fachowa: Charakterystyka produktu leczniczego Czasopisma fachowe Internet

Internetowe źródła wiedzy o leku (1) www.lekseek.home.pl www.leki.med.pl www.mp.pl www.esculap.pl/pharmindex www.lekrama.karnet.waw.pl www.rxlist.com

Internetowe źródła wiedzy o leku (2) DENTonet PubMed Portal esculap MPOnline Bazy danych dostępne poprzez biblioteki akademikie

Professional journals (Impact Factor) The Journal of Dental Research The Journal of Oral and Maxillofacial Surgery The Journal of Orofacial Pain The Journal of Periodontology The Journal of Clinical Pediatric Dentistry The International Journal of Prodthodontics The Journal of Oral Impantology American Journal of Orthodontocs and Orthopedics American Journal of Dentistry European Journal of Prosthodontics and Restorative Dentistry

Polskie czasopisma (punkty KBN) Czasopismo Stomatologiczne Dental and Medical Problems Stomatologia Współczesna Implantoprotetyka Poradnik Stomatologiczny Magazyn Stomatologiczny Dental Forum

Charakterystyka produktu leczniczego - ChPL EUROPEAN COMMISSION ENTERPRISE AND INDUSTRY DIRECTORATE-GENERAL; www.ec.europa.eu/ Zawiera podstawowe informacje dla lekarza/dentysty jak używać produktu leczniczego bezpiecznie i efektywnie (ulotka informacyjna znajdująca się wewnątrz opakowania produktu leczniczego musi zawierać informacje zgodne z ChPL) Informacje zawarte w ChPL są zgodne z danymi powstałymi w czasie oceny produktu leczniczego i nie mogą być zmienione bez zgody Komisji Europejskiej

ChPL 1. Nazwa własna produktu leczniczego 2. Skład jakościowy i ilościowy substancji czynnej 3. Postać farmaceutyczna 4. Szczegółowe dane kliniczne 5. Właściwości farmakologiczne 6. Dane farmaceutyczne 7. Podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu 8. Numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu 9. Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu/data przedłużenia pozwolenia 10. Data zatwierdzenia lub częściowej zmiany tekstu charakterystyki produktu leczniczego ChPL

4. Szczegółowe dane kliniczne 1. Wskazania do stosowania 2. Dawkowanie i sposób podawania 3. Przeciwwskazania 4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania 5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji 6. Ciąża lub laktacja 7. Wpływ na zdolność powadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu 8. Działania niepożądane 9. Przedawkowanie

5. Właściwości farmakologiczne 1. Właściwości farmakodynamiczne 2. Właściwości farmakokinetyczne 3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

6. Dane farmaceutyczne 1. Wykaz substancji pomocniczych 2. Niezgodności farmaceutyczne 3. Okres ważności 4. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu 5. Rodzaj i zawartość opakowania 6. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostałości

Działania niepożądane leku Definicja - każde niezamierzone i niekorzystne działanie produktu leczniczego, które pojawia się podczas stosowania dawek zalecanych w leczeniu chorób, w celach, diagnostycznych, profilaktycznych lub w celu modyfikacji czynności fizjologicznych organizmu Niepożądane reakcje wynoszą od 3–25% przypadków zastosowania leku, z czego 0,01–0,1% (według danych amerykańskich nawet 0,32%) reakcje te mogą doprowadzić do zgonu Są one przyczyną 5% wszystkich hospitalizacji i występują u 10-20% hospitalizowanych W 1996 były czwartą co do częstości przyczyną zgonów w USA (ponad 100000 zgonów)

Zgłaszanie działań niepożądanych leków Osoby wykonujące zawody medyczne (lekarz medycyny, dentysta, lekarz weterynarii, farmaceuci, pielęgniarki i położne) zobowiązane są do zgłaszania niepożądanych działań leków Wydział Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych w ramach Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, www.urpl.gov.pl, www.gcppl.org.pl Polskie akty prawne zobowiązujące do zgłaszania działań niepożądanych: Ustawa prawo farmaceutyczne, Ustawa o zawodzie lekarza, Rozporządzenia ministra zdrowia w sprawie monitorowania bezpieczeństwa produktów leczniczych

Yellow Card Scheme

Formularz CIOMS

Najczęstsze przyczyny występowania działań niepożądanych leków Związane z mechanizmem działania leku Zastosowanie dawki większej niż dopuszczalne dawki terapeutyczne Nadwrażliwość osobnicza Interakcje międzylekowe, np. rywalizacja o układy enzymatyczne biorące udział w metabolizmie leku (inhibicja izoenzymów P450) Błędy lekarskie wynikające z braku wiedzy o: przeciwwskazania bezwzględne – dyskwalifikują grupy leków w terapii określonych chorób lub wprowadzają zakaz łączenia leków przeciwwskazania względne – wprowadzają ograniczenia i przestrzegają przed wzrostem ryzyka pojawienia się działań toksycznych lub niepożądanych Właściwości fizykochemiczne leku – uszkodzenie komórek lub ich nekroza, np. tworzenie wolnych rodników, peroksydacja lipidów błon komórkowych, modyfikacje grup sulfhydrylowych enzymów

Klasyfikacja działań niepożądanych wg Rawlinsa B C D E

Działanie niepożądane leków typu A Działania uboczne, które można przewidzieć – wynikają z mechanizmu działania farmakologicznego, ich nasilenie zależy od zastosowanej dawki, ustępują po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku Zalicza się także działania wynikające z interakcji leków, które da się przewidzieć, np. efekty uboczne spowodowane zwiększeniem się stężenia jakiegoś leku w surowicy, na skutek jego wypierania z połączeń z białkami przez zastosowany jednocześnie kwas acetylosalicylowy Działania tego typu stanowią ok. 70-80% wszystkich obserwowanych działań ubocznych leków Przykłady: Kaszel po lekach hipotensyjnych z grupy I-ACE krwawienia po przedawkowaniu leków przeciwzakrzepowych

Działanie niepożądane leków typu B Działania uboczne nieprzewidywalne, niezależne od podanej dawki leku, działania te nie wynikają z mechanizmu działania farmakologicznego, często są wynikiem reakcji immunologicznej (uczulenia) na lek Stanowią ok. 20% wszystkich obserwowanych działań niepożądanych leków i często są przyczyną wycofania leku z obrotu, lub ograniczeń w jego stosowaniu Należą do nich reakcje alergiczne, które mogą być: ostre i przenoszone przez immunoglobuliny typu IgE lub IgG (wstrząs anafilaktyczny, reakcje skórne) wynikiem procesów autoimmunologicznych (układowy toczeń rumieniowaty) reakcją typu Arthusa, przenoszoną przez immunoglobuliny IgG i IgM (do tej grupy należy choroba posurowicza) wynikiem dziedzicznych skłonności czy cech np. deficyt dehydrogenazy glukozo-6 fosforanowej, nietypowy metabolizm, kumulacja toksycznych metabolitów Przykłady: Reakcja alergiczna na barwniki cieniujące stosowane w CT

Działanie niepożądane leków typu C Działania uboczne występujące po długotrwałym stosowaniu leku (najczęściej w terapii chorób przewlekłych), mechanizm ich powstawania najczęściej jest znany i wynika z właściwości farmakologicznych leku Przykłady: uszkodzenie wątroby po przewlekłym stosowaniu paracetamolu choroba wrzodowa po przewlekłym stosowaniu NLPZ-tów

Działanie niepożądane leków typu D Działania uboczne pojawiające się po długim czasie od zastosowania leku, niezależnie od tego jak długo stosowany był sam lek Przykłady: nowotwory narządów rodnych u kobiet, których matki w czasie ciąży leczone były stilbestrolem choroba Creutzfelda-Jacoba u pacjentów leczonych hormonem wzrostu pochodzenia naturalnego działanie teratogenne np. izotretinoiny, talidomidu, leflunomidu rzekomobłoniaste zapalenie jelit po antybiotykoterapii

Działanie niepożądane leków typu E Działanie niepożądane występujące po nagłym odstawieniu leku, zwykle jest to po prostu zaostrzenie choroby, następujące po zaniechaniu terapii Leki wykazujące działania niepożądane typu E powodują zwiększenie (zaostrzenie) objawów choroby po odstawieniu leku ponad poziom na którym te objawy byłyby, gdyby leku w ogóle nie zastosowano Przykłady: zwiększenie poziomu gastryny prowadzące do wyrzutu kwasu solnego w żołądku po odstawieniu antagonistów receptorów H2 w żołądku (leków hamujących wydzielanie kwasu solnego) Łatwo zapobiec tego typu działaniom – wystarczy odstawiać leki powoli, stopniowo zmniejszając dawkę

Evidence Based Medicine

International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Wytyczne zapewniające, ze dobra jakość, bezpieczeństwo i skuteczność leku zostały potwierdzone w badaniach klinicznych prowadzonych w sposób wydajny i „kosztowo-efektywny” Dbają o interes chorego i służby zdrowia tak aby uniknąć powielania badań klinicznych i zmniejszyć liczbę używanych zwierząt zachowując standardy bezpieczeństwa i efektywności leku

Regulacja badań nad lekiem

Evidence Based Medicine Badania przedkliniczne

Badania przedkliniczne Prowadzone są na zwierzętach doświadczalnych i przy zastosowaniu testów in vitro obejmują ocenę farmakodynamiki i farmakokinetykę potencjalnego leku oraz badania toksykologiczne są ukierunkowane i dot. określonego układu (poszukuje się zw., których budowa chem. pozwala przewidzieć charakter aktywności farmakologicznej) przy braku wiedzy o działaniu farmakologicznym związki poddaje się bad. przesiewowym

Badania przedkliniczne obejmują ocenę toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej ocenia się zmiany histologiczne w tkankach i narządach oraz zmiany cytologiczne i biochemiczne we krwi i moczu wskaźnik terapeutyczny u zwierząt - stosunek dawki śmiertelnej dla 50% badanych zwierząt (LD50) do dawki skutecznej dla 50% zwierząt (ED50) badanie toksyczności ostrej - lek podawany jest jednorazowo przy 2 drogach wprowadzenia badanie toksyczności podostrej - lek podawany jest codziennie przez 4 tyg. badanie toksyczności przewlekłej - lek podawany jest przez kilka m-cy

Evidence Based Medicine Badania kliniczne

Badania kliniczne (Clinical Trial) metodyczne badanie produktów medycznych na człowieku, zarówno na pacjentach jak i na zdrowych ochotnikach przeprowadzone w celu odkrycia i/lub stwierdzenia jakichkolwiek efektów ubocznych związanych z tymi produktami i/lub badania ich wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa tych produktów

Warunki niezbędne do przeprowadzenia badania klinicznego założenia badania powinny przewidywać wyższość ewentualnych korzyści nad ryzykiem dla zdrowia lub życia osoby poddanej badaniu powinno być poprzedzone badaniami na zwierzętach lub innymi badaniami zgodnie z obecnym stanem wiedzy prawo dokonywania eksperymentów mają tylko zespoły upoważnione do prowadzenia badań klinicznych wymagają zgody uczestnika, mogą być przerwane na jego życzenie obowiązuje poufność odnośnie osób biorących udział w badaniu oraz wszystkich danych związanych z ich zdrowiem przeprowadza się po uzyskaniu zgody komisji bioetycznej

Komisja Bioetyczna Powoływana jest w Okręgowych Izbach Lekarskich, wyższych uczelniach i medycznych jednostkach badawczo-rozwojowych w skład komisji wchodzą: lekarze, farmaceuci, prawnicy, socjolodzy, duchowni, etycy odpow. jest za bezpieczeństwo i prawa osób na których prowadzone są badania obiektywnie, bezstronnie i niezależnie od instytucji badawczej oraz sponsorującej ocenia dobór naukowców i sprzętu, protokołów badań, osób na których prowadzone jest badanie oraz środków

Komisja Bioetyczna (2) rozpatrują i kwalifikują wnioski o dokonywanie badań na ludziach pod kątem ich dopuszczalności i zgodności z zasadami naukowo-etycznymi, aprobują lub odrzucają zgłaszane wnioski, opiniują od strony finansowej badania, oceniają stopień realizacji wdrażanych programów Akty prawne: Ustawa o zawodzie lekarza (Dz. U. 2002 Nr. 21 poz. 204, Prawo farmaceutyczne z dnia 6 września 2001

Etapy badań klinicznych I faza - badania wstępne II faza - badania orientacyjne III faza - kontrolowane próby kliniczne IV faza - badania przedłużone

Badania kliniczne I fazy ocena tolerancji i toksycznego działania nowego leku na poszczególne narządy, a także określenie sposobu jego dawkowania prowadzone są na zdrowych ochotnikach (20-100) leki szczególnie toksyczne od początku podaje się ludziom chorym, których leczeniu maja one służyć np. leki przeciwnowotworowe dawki 1/10 min. dawki skutecznej dla psów lub małp, 1/60 min. dawki efektywnej dla zwierząt najbardziej wrażliwych lub 1/600 LD50 dla tych zwierząt

Badania kliniczne I fazy (2) oznacza się poziom danego leku we krwi w różnym czasie po jego podaniu oraz ich korelację z poziomami stężeń uzyskiwanymi w bad. na zwierzętach dośw., przy których nastąpiło działanie toksyczne wstępne badanie absorbcji, eliminacji i metabolizmu

Badanie kliniczne II fazy wstępna ocena skuteczności leczniczej nowego leku (wykazanie aktywności terapeutycznej u ludzi i kwalifikacja do dalszej oceny) opracowanie najbardziej skutecznego sposobu podawania leku uzasadnienie dalszego prowadzenia badań prowadzone są na przynajmniej 10 chorych w 3 ośrodkach, nie wymagają grupy kontrolnej (20-300 zdrowych ochotników i/lub pacjentów) Ocena częstości występowania działań niepożądanych

Badania kliniczne III fazy weryfikacja skuteczności terapeutycznej w porównaniu z konwencjonalna metodą leczenia lub z placebo na większej liczbie chorych (300-3000) prowadzi się również w dalszym ciągu obserwację działań niepożądanych ważny jest dobór chorych do grupy badanej i kontrolnej (uwzględnia się wiek, płeć i zaawansowanie choroby)

Badania fazy IV Prowadzone po dopuszczeniu leku do powszechnego użytku ustalają dodatkowe wskazania i przeciwwskazania do stosowania, wykrywają rzadkie objawy niepożądane, oceniają interakcje z innymi lekami, charakteryzują zespół kliniczny przedawkowani, oceniają działanie leku u chorych z niewydolnością wątroby i nerek, oceniają wpływ wieku chorego na działanie leku, ustalają bezpieczeństwo stosowania leku u kobiet w ciąży przeprowadzane są w jednostkach, które prowadziły poprzednie badania kliniczne trwają > 2 lata Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego kompletuje i podsumowuje wyniki obserwacji

Trzy podstawowe zasady EBM Decyzja kliniczna Podsumowania możliwie najwyższej jakości dostępnych danych dotyczących prawidłowo sformułowanego pytania klinicznego Właściwe wykorzystanie danych wymaga znajomości hierarchii ich wiarygodności Całościowe rozważenie korzystnych i niekorzystnych aspektów określonego postępowania (skutków zdrowotnych, uciążliwości i kosztu) z uwzględnieniem wartości i preferencji pacjenta

Składowe pytania klinicznego PICO POPULATION (Populacja, pacjent) INTERVENTION (metoda leczenia, badanie diagnostyczne, ekspozycja na szkodliwą substancję lub czas (w przypadku prognozowania) w grupie badanej i kontrolnej) COPMPARISION (interwencja kontrolna, porównawcza, którą nowa metoda miałaby zastapić) OUTCOME (skutek interwencji i sposoby ich oceny, punkt końcowy)

Pacjenci (populacja) Czy uzyskane informacje można odnieść do konkretnego pacjenta? Zwróć uwagę na: Wiek, płeć, rasę Liczbę pacjentów Choroby współistniejące Rodzaj leku (konkretny czy grupa, dawka) Czas obserwacji Kryteria włączenia i wykluczenia

Punkty końcowe Obiektywne i subiektywne Klinicznie istotne i zastępcze (główny punkt końcowy – primary outcome i punkty końcowe dodatkowe – secondary outcomes) Złożone Jakość życia Koszty opieki zdrowotnej

Punkty końcowe (endpoints, outcomes) Mierzalny skutek (nie tylko zdrowotny), który może wystąpić w trakcie obserwacji osób biorących udział w badaniu, albo który może być następstwem bądź to narażenia na dany czynnik (np. palenie tytoniu), bądź to działania interwencji profilaktycznej lub leczniczej Przykłady: zgon, ból barku, liczba punktów uzyskanych w kwestionariuszu, stęż. glukozy we krwi

Punkty końcowe OBIEKTYWNE (twarde) SUBIEKTYWNE (miękkie) Zgon Nasilenie depresji Amputacja kończyny Nasilenie objawów podmiotowych astmy Stężenia frakcji lipidów Stan emocjonalny Cechy: pomiar prosty i niezależny (mniej zależny) od interpretacji osób oceniających Cechy: pomiar trudny (trzeba precyzyjnie zdefiniować punkty końcowe) i zależny od osób oceniających (pacjenci i lekarze nie powinni znać przynależności uczestników badania do grup

Punkty końcowe Klinicznie istotne Zastępcze Punkty końcowe ważne dla pacjentów Parametry laboratoryjne lub fizjologiczne powiązane z klinicznie istotnymi punktami końcowymi Zgon, zawał serca, jakość życia Ciśnienie tętnicze, stężenie cholesterolu, gęstość mineralna kości

Interwencja Precyzja opisu interwencji ocenianej i kontrolnej; postać leku, dawka, częstość i droga podawania Inne leki przyjmowane w czasie badania (przewlekle, czy doraźnie, itp.) Dobór interwencji w grupie kontrolnej (lek standardowy, lek z tej samej grupy, placebo) Czy pacjenci z grupy kontrolnej nie powinni byli otrzymać innego leczenia zamiast placebo? UWAGA!!! na badania kliniczne, w których lek kontrolny stosuje się w dawce mniejszej niż dawka uznana za równoważną zastosowanej dawce leku ocenianego, wtedy łatwiej wykazać, iż oceniany lek jest skuteczniejszy 3. Efekt grupowy leków Czy można przyjąć, że leki należące do jednej grupy mają podobne działanie i można je stosować zamiennie aby osiągnąć podobne skutki kliniczne?

Ocena informacji o metodzie leczniczej, rokowaniu lub szkodliwości Rodzaje i metodologia badań klinicznych Miary efektu: Pojęcia Ryzyko Różnica ryzyka (ARR, ARI, ABI) NNT NNH Ryzyko względne, korzyść względna Względne zmniejszenie ryzyka (RRR, RRI, RBI) Hazard względny (HR) Iloraz szans (OR) Interpretacja wyników: Poziom istotności statystycznej (p) Przedział ufności (CI) Istotność statystyczna a istotność kliniczna Analiza w podgrupach Czy mogę wyniki badania klinicznego wykorzystać w opiece nad konkretnym pacjentem?

Ocena informacji o metodzie leczniczej, rokowaniu lub szkodliwości - pojęcia Czynniki zakłócające (cofounding factors) Błąd systematyczny (bias) – nierównowaga czynników zakłócających Błąd przypadkowy (random error) – nieznacznie odbiegające wyniki w różnych powtórzeniach tego samego badania z zachowaniem równowagi czynników zakłócających Rodzaje badań klinicznych Hierarchia wiarygodności danych z badań naukowych w zależności od metodologii

Błąd systematyczny w badaniach pierwotnych Błąd systematyczny doboru próby (selection bias) Błąd systematyczny związany z odmiennym traktowaniem pacjentów (performance bias) Błąd systematyczny z wycofania, wypaczenie wypadania (withdraw bias); systematyczna różnica pomiędzy grupami w liczbie i charakterystyce cech pacjentów, którzy nie ukończyli badania Błąd systematyczny z diagnozowania, wypaczenie diagnostyki (detection bias) ; systematyczna różnica pomiedzy grupami w sposobie oceny punktów końcowych Wypaczenie przypominania, wypaczenie wyników powodowane przez wybiórczość pamięci (recall bias); wystep. w badaniach kliniczno-kontrolnych, gdy osoba chora łatwiej przypomina sobie o espozycji na okreslony czynnik w przeszłości niż osoba zdrowa, niezależnie od rzeczywistej ekspozycji na ten czynnik Błąd systematyczny związany z wybiórczym raportowaniem wyników (outcome reporting bias) ; zwiazany z podawaniem np. w publikacjach wyników tylko dla punktów końcowych, dla których wykazano statystycznie istotne różnice (dot. również przeglądów systematycznych)

BADANIE KLINICZNO-KONTROLNE BADANIE PRZEKROJOWE BADANIE KLINICZNE Ekspozycja zależy od badaczy TAK NIE EKSPERYMENTALNE OBSERWACYJNE randomizacja grupa kontrolna TAK NIE TAK NIE BADANIE z randomizacją BADANIE z grupą kontrolną bez randomizacji BADANIE ANALITYCZNE BADANIE OPISOWE (opis przypadku lub serii przypadków Kierunek obserwacji Ekspozycja  stan kliniczny Stan kliniczny  ekspozycja Ekspozycja  stan kliniczny BADANIE KOHORTOWE BADANIE KLINICZNO-KONTROLNE BADANIE PRZEKROJOWE

Ocena wiarygodności badania z randomizacją Czy nie popełniono błędu systematycznego?: Czy pacjenci i badacze nie znali przynależności do grup? Czy skutki interwencji oceniano u wszystkich pacjentów , którzy rozpoczęli badanie? Czy analizę wyników przeprowadzono w grupach, do których pacjenci zostali losowo przydzieleni na początku badania? (ITT) Czy podano wyniki wszystkich punktów końcowych, które oceniano w badaniu? Czy są inne przyczyny wypaczenia wyników?

Ocena wiarygodności analitycznych badań obserwacyjnych Czy nie popełniono błędu systematycznego?: Czy badane grupy były podobne pod względem wszystkich znanych czynników determinujących stan zdrowia oprócz badanego czynnika? Czy w analizie wyników wprowadzono poprawkę na nierównowagę znanych czynników zakłócających? Czy ekspozycję i punkty końcowe oceniano w sposób obiektywny i tak samo w obu grupach? Czy badany stan kliniczny oceniano u wszystkich pacjentów, których obserwację rozpoczęto? Czy wyniki badania spełniają kryteria wnioskowania przyczynowo-skutkowego?

Miary efektu Rodzaje zmiennych: Ciągłe, np. masa ciała, stęż glukozy, koszt leczenia, wynik kwestionariusza oceniającego jakość życia Dychotomiczne, np. wystąpienie lub nie zgonu, krwawienia przewodu pokarmowego Wyniki powinny być przedstawione jako wartości względne i bezwzględne!!!!!

Podstawowe pojęcia – miary efektu Ryzyko Prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego stanu klinicznego Jeśli niekorzystny stan kliniczny wystąpi u n osób a u m osób nie wystąpi to ryzyko R wynosi n/n+m Przykład: Czy stosowanie leku A (gr eksperymentalna), w porównaniu z jego niestosowaniem (gr kontrolna), zmniejsza ryzyko zgonu, zakwalifikowano pewną liczbę chorych spełniających kryteria (np. dorosłych po zawale serca) i losowo przydzielono ich do 2 grup. W czasie trwającego 5 lat badania na 100 osób z gr kontrolej umarło 20, natomiast w gr badanej na 100 osób zmarło 15. Ryzyko w gr kontrolnej = ryzyko podstawowe lub wyjściowe Rk = 20% lub 20/100 = 0,2 Ryzyko w gr eksperymentalnej Re = 15% lub 15/100 = 0,15

Podstawowe pojęcia – miary efektu 2. Różnica ryzyka (risk diffrence)- bezwzględna różnica między ryzykiem w gr kontrolnej a ryzykiem w gr eksperymentalnej, określająca bezwzględną wielkość „usuniętego” ryzyka RD = Rk-Re Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (absolute risk reduction, ARR) ekspozycja na dany czynnik wiąże się ze zmniejszeniem prawdopodobieństwa wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego Bezwzględne zwiększenie ryzyka (absolute risk increase, ARI) - ekspozycja na dany zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego Bezwzględne zwiększenie korzyści (absolute benefit increase, ABI) - ekspozycja na dany zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia korzystnego punktu końcowego RD = 20% -15% = 5%

Podstawowe pojęcia – miary efektu 3.NNT (number needed to treat) - liczba pacjentów, którą trzeba poddać danej interwencji aby zapobiec jednemu niekorzystnemu punktowi końcowemu lub uzyskać jeden dodatkowy korzystny punkty końcowy Jest odwrotnością ARR albo ABI Zawsze należy podać czas obserwacji 4. NNH (number needed to harm) – liczba pacjentów, których poddanie określonej interwencji albo narażenie na czynnik szkodliwy przez określony czas wiąże się z wystąpieniem jednego dodatkowego niekorzystnego punktu końcowego Jest odwrotnością ARI

Podstawowe pojęcia – miary efektu 5. Ryzyko względne RR (relative risk [risk ratio]) – określa jaka część ryzyka podstawowego (ryzyka w gr kontrolnej)”pozostała” po interwencji albo stopień zwiększenia prawdopodobieństwa wystąpienia zdarzenia po interwencji RR = Re/Rk RR = 15/20 = 0,75 (75%) Korzyść względna RB RB = Be/Bk

Podstawowe pojęcia – miary efektu 6. Względne zmniejszenie ryzyka (relative risk reduction, RRR) – stanowi część prawdopodobieństwa (ryzyka ) wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego „usuniętą” w wyniku zastosowania określonej interwencji RRR = RD/Rk RRR = 1-RR (RR + RRR = 1) RR wynoszące 75% oznacza, że 75% ryzyka podstawowego pozostaje pomimo leczenia, to leczenie usuwa 25% (RRR) ryzyka podstawowego W badaniach, w których interwencja lub ekspozycja zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego, część prawdopodobieństwa wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego „dodana” w wyniku zastosowania interwencji nazywana jest względnym zwiększeniem ryzyka (relative risk increase, RRI) RRI = ARI/Rk W badaniach, w których interwencja lub ekspozycja zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia korzystnego punktu końcowego, część prawdopodobieństwa wystąpienia korzystnego punktu końcowego „dodana” w wyniku zastosowania interwencji nazywana jest względnym zwiększeniem korzyści (relative benefit increase, RBI) RBI = ABI/Bk

Podstawowe pojęcia – miary efektu 7. Hazard względny (hazard ratio, HR) Pojęcie analogiczne do ryzyka względnego RR Określa część ryzyka podstawowego pozostałego po interwencji Pochodzi z analizy krzywych przeżywalności Kaplana i Meiera lub tabeli przeżywalności Bierze się pod uwagę nie tylko wystąpienie punktu końcowego, ale również moment jego wystąpienia, dlatego HR jest zwykle zbliżona do wartości RR, ale nie zawsze jest taka sama

Podstawowe pojęcia – miary efektu 8. Iloraz szans (odds ratio, OR) Pojęcie analogiczne go ryzyka względnego RR Określa część ryzyka podstawowego pozostałego po interwencji Różnica między RR a OR Jeśli spośród 100 chorych umrze 20 to ryzyko zgonu wynosi 20/100 czyli 0,2 (20%), natomiast szansa, że chory umrze wynosi 20/80 czyli 1:4, czyli 25% Stosowany jest do przedstawienia wielkości efektu w badaniu kliniczno-kontrolnym

Interpretacja wyników Miarą ocenianego efektu jest różnica efektów pomiędzy badanymi grupami pacjentów. Różnica zaobserwowana w badaniu jest zatem oszacowaniem różnicy rzeczywistej Prawdopodobieństwo z jakim zaobserwowana różnica w badaniu między grupami badanymi może być dziełem przypadku, przy założeniu, że w rzeczywistości różnica ta nie istnieje określane jest jako poziom istotności p Testowanie hipotez Przykład: W badaniu wykazano, że lek A jest skuteczniejszy niż lek B Założenie W rzeczywistości nie ma różnicy między porównywanymi grupami Ho : A = B Jakie jest prawdopodobieństwo przypadkowego zaobserwowania różnicy takiej jak w badaniu lub większej przy założeniu, że takiej różnicy nie ma? Jest różnica pomiędzy grupami, odrzucamy Ho i przyjmujemy Ha = A  B Z jakim prawdopodobieństwem zaobserwowana różnica między lekiem A i B są dziełem przypadku czyli dziełem popełnionego błędu? p=0,05

Interpretacja wyników Błąd I rodzaju – uznajemy, że obserwowana różnica jest prawdziwa, kiedy w rzeczywistości jej nie ma, a obserwowany efekt jest dziełem przypadku (brak różnic) Błąd II rodzaju – uznajemy, że otrzymana w badaniu różnica jest przypadkowa, podczas gdy ona naprawdę istnieje Planując każde badanie zakładamy, że prawdopodobieństwo popełnienia błędu I rodzaju nie przekroczy 5% a błędy II rodzaju 10 – 20%

Interpretacja wyników Przedział ufności – określa precyzję wyników badania i informuje nie tylko o istotności statystycznej zaobserwowanej różnicy efektów, ale dodatkowo o najbardziej prawdopodobnej wielkości, kierunku i zakresie wartości zaobserwowanego efektu

Czy mogę wyniki badania klinicznego wykorzystać w opiece nad konkretnym pacjentem? Pacjent jest podobny do przeciętnego uczestnika badania (cechy demograficzne i cechy kliniczne) Interwencja, którą chcemy zastosować będzie taka sama a warunki opieki podobne Opisane w badaniu punkty końcowe są ważne dla naszego pacjenta Skutki korzystne > skutki niekorzystne

Przegląd systematyczny i metaanaliza Przegląd systematyczny (systematic review) to artykuł, w którym dokonano analizy wszystkich badań dotyczących tego samego, precyzyjnie określonego problemu klinicznego z użyciem metod zmniejszających błędy systematyczne; należą do badań wtórnych czyli podsumowujących wyniki badań pierwotnych Przeglądy systematyczne Opisowe (bez ilościowej syntezy wyników badań pierwotnych) Ilościowe (zawierające metaanalizę czyli ilościową syntezę wyników badań pierwotnych za pomocą metod statystycznych

Rodzaje błędów systematycznych w przeglądach systematycznych Termin angielski Termin polski Objaśnienie Publication bias Błąd systematyczny związany z wybiórczym publikowaniem, wypaczenie publikacyjne Wynika z większej szansy opublikowania wyników badania, w którym uzyskano istotny efekt, niż badań z wynikami nierozstrzygniętymi Duplicate (multiple) publication bias Błąd systematyczny związany z wielokrotnym publikowaniem wyników tego samego badania Wynika z większej szansy na wielokrotną publikację wyników badań, w których wykazano efekt istotny statystycznie, niż badań z wynikami nierozstrzygniętymi. Może spowodować włączenie do mataanalizy tych samych wyników więcej niż raz Citation bias Błąd systematyczny związany z wybiórczym cytowaniem badań Wynika z większej szansy na cytowanie niektórych badań (np. opublikowanych przez znanego autora albo w łatwo dostępnym czasopiśmie Language bias Błąd systematyczny związany z dobieraniem badan opublikowanych tylko w niektórych językach Wynika z włączenia do przeglądu systematycznego badań opublikowanych najczęściej po angielsku. Może spowodować pominięcie badań, w których nie wykazano efektu lub wykazany efekt był mały

Wiarygodność przeglądu systematycznego 1. Odpowiada na racjonalne i precyzyjnie postawione pytanie kliniczne Jak dalece uzasadnione jest łączenie poszczególnych populacji i interwencji? 2. Autorzy dołożyli wszelkich starań, aby zakwalifikować do przeglądu wszystkie badania pierwotne spełniające przyjęte kryteria Bazy danych: MEDLINE, EMBASE, CENTRAL; należy zakwalifikować wyniki badań niepublikowanych szczególnie z wynikami niekorzystnymi (brak korzystnych efektów lub duża częstość działań niepożądanych)

Wiarygodność przeglądu systematycznego 3. Oceniono jakość badań pierwotnych i opisano, ile badań i w jakim stopniu spełniało kryteria wiarygodności takie jak: Sposób przydziału uczestników badania do określonych grup Utajenia randomizacji Ślepej próby Niekompletności danych na temat wystąpienia punktów końcowych Wybiórczego prezentowania wyników Możliwości popełnienia błędów systematycznych związanych z innymi czynnikami 4. Proces selekcji i oceny badań pierwotnych był powtarzalny

Wytyczne praktyki klinicznej To zbiór zaleceń sformułowanych w sposób usystematyzowany, które mają pomagać lekarzom w podejmowaniu optymalnych decyzji w opiece nad pacjentem w określonych okolicznościach. Należy pamiętać, że wytyczne nie zastępują myślenia klinicznego w każdym indywidualnym przypadku Należy unikać pojęcia standardy gdyż pojęcie to implikuje konieczność w przestrzeganiu zaleceń w codziennej praktyce lekarskiej

Etapy tworzenia wytycznych Ocena jakości danych Formułowanie zaleceń Określenie siły zaleceń

Ocena jakości danych wg systemu GRADE 1. Kryterium podstawowe: Badanie z randomizacją = wysoka jakość Badanie obserwacyjne = niska jakość 2. Czynniki mogące obniżyć jakość danych: Niedociągnięcia lub błędy metodyczne (limitations in dsign) Niezgodność wyników badań (inconsistency) Niepewność co do możliwości odniesienia dostępnych danych do sytuacji, której dotyczy zalecenie (indirectness) Nieprecyzyjne oszacowanie efektów (imprecision) Duże prawdopodobieństwo, że część badań na dany temat nie została opublikowana 3. Czynniki mogące podnieść jakość danych: Silny związek między interwencja a punktem końcowym (large effect) Wykazanie zależności efektu od dawki (dose response) Wszystkie możliwe czynniki zakłócające zmniejszyłyby oszacowaną wielkość efektu Etapy tworzenia zaleceń

Interpretacja i implikacje poszczególnych kategorii jakości danych wg systemu GRADE Jakość danych Implikacje wysoka Dalsze badania prawdopodobnie nie zmienią naszego przekonania o trafności oszacowania efektu interwencji średnia Dalsze badania prawdopodobnie będą miały istotny wpływ na nasze przekonanie o trafności oszacowania efektu i mogą zmienić to oszacowanie niska Dalsze badania najpewniej będą miały istotny wpływ na nasze przekonanie o trafności oszacowania efektu i najpewniej zmienią to oszacowanie Bardzo niska Jakiekolwiek oszacowanie efektu jest bardzo niepewne

Określenie siły zaleceń - stopień wiarygodności danych A – dane pochodzące z licznych badań z randomizacją lub z metaanaliz B – dane pochodzące z jednego badania z randomizacją lub z dużych badań bez randomizacji C – uzgodniona opinia ekspertów lub dane pochodzące z małych badań, lub z badań retrospektywnych bądź rejestrów

Określenie siły zaleceń – klasy zaleceń Klasa zalecenia Definicja Sugerowane słowa do użycia I Istniejące dowody i/lub ogólna zgoda, że zastosowane leczenie lub procedura są korzystne, użyteczne i skuteczne Jest zalecane/ wskazane II Istnieją sprzeczne dowody i/ lub rozbieżności w opinii co do użyteczności/ skuteczności zastosowanego leczenia lub procedury IIa Przewaga dowodów/ opinii o użyteczności/ skuteczności Powinno być rozważone IIb Użyteczność/ skuteczność jest słaba na podstawie istniejących dowodów/ opinii Może być rozważone III Istniejące dowody i/lub ogólna zgoda, że zastosowane leczenie lub procedura jest nieskuteczna/ użyteczna i w niektórych przypadkach może być szkodliwa Nie jest zalecane

Problemy w korzystaniu z wytycznych Właściwe interpretowanie i stosowanie zalecenia Ryzyko bezkrytycznego stosowania wszystkich zalecanych interwencji Wykorzystywane nieświadomie lub świadomie do celów do których nie zostały stworzone

Piśmiennictwo Gajewski P, Jaeschke R, Brożek J. Podstawy EBM. Wydanie I, 2008, Medycyna Praktyczna Grabowski M, Filipiak KJ. Evidence Based Medicine na przykładzie badań z lekami hipolipemizującymi 33 pytania i odpowiedzi. Wydanie I, 2007 eMKa Media Group Polski Instytut EBM; www.ebm.org.pl