Ciąża i karmienie piersią a nieswoiste zapalenia jelit Dr n med. Piotr Albrecht Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci AM w Warszawie

Plan wystąpienia Najczęstsze pytania zadawane przez chorych Wprowadzenie Podstawowe problemy związane z ciążą Dziedziczenie Seksualność Płodność Przebieg ciąży u chorych na NZJ Wpływ ciąży na przebieg NZJ Wpływ leków na płodność, ciążę, karmienie (dozwolone i przeciwwskazane) Sytuacje szczególne Podsumowanie

Najczęstsze pytania Czy będę mógł/mogła mieć normalne stosunki seksualne i dzieci? Czy choroba i leczenie nie zaburzą mojej płodności? Czy będę miała normalne, zdrowe dziecko? Czy moje dziecko odziedziczy NZJ? Czy moja choroba w czasie ciąży nie zaostrzy się? Nie chcę brać leków w czasie ciąży – czy to czymś grozi? Jeśli będę musiała brać leki czy to nie zaszkodzi dziecku? Czy będę mogła karmić przyjmując leki?

Wprowadzenie: ciąża a NZJ Największa częstość zachorowań na NZJ zbiega się z wiekiem największej reproduktywności (18 – 30 lat) Postępy w zachowawczym i chirurgicznym leczeniu NZJ pozwalają pacjentom na śmielsze planowanie ciąży i większą chęć posiadania dzieci Nie zdefiniowano jeszcze optymalnych algorytmów postępowania w ciąży u chorych z NZJ, w tym postępowania w ciąży podwyższonego ryzyka Takie postępowanie jest wciąż poważnym wyzwaniem dla gastroenterologów, położników i chirurgów

Podstawowe problemy ciąży w NZJ Dziedziczenie choroby Seksualność Płodność Jak zapewnić niezakłóconą i zakończoną o czasie ciążę: Unikać porodów przedwczesnych Unikać silnych zaostrzeń zwiększających ryzyko porodów przedwczesnych Jakie leczenie podtrzymujące jest bezpieczne u matki będącej w ciąży Jakie leczenie podtrzymujące jest bezpieczne po porodzie i w okresie karmienia

Dziedziczenie Czynniki dziedziczne odgrywają większą rolę jeśli jeden z rodziców ma ch. Crohna; mniejsze jeśli colitis ulcerosa Większe ryzyko u ludności pochodzenia żydowskiego Jeśli jedno z rodziców ma ch. Crohna – ryzyko 7-9% dla ch. Crohna i 10% dla NZJ Jeśli obydwoje rodziców ma ch. Crohna ryzyko dla NZJ wynosi do 35%

Seksualność w NZJ Mało zobiektywizowanych badań Duży wpływ czynników psychicznych i tzw. jakości życia Wpływ NZJ na rozwój płciowy i samoocenę Wpływ stomii i czasu jej założenia

Płodność Prawidłowa u kobiet z colitis ulcerosa Ch. Crohna w remisji raczej nie zaburza płodności Aktywna choroba Crohna zaburza płodność u kobiet Leczenie chirurgiczne ch. Crohna obniża płodność Mężczyźni i kobiety z NZJ mają mniej dzieci niż zdrowi – ważna rola czynników psychicznych Azoospermia u 60% mężczyzn przyjmujących salazopirynę – odwracalna (3 mies. przed planowaną ciążą) Azatiopryna także wywołuje zmiany, ale również odwracalne Płodność obniżona po proktokolektomii z wytworzeniem woreczka kałowego u chorych na colitis ulcerosa

Skumulowane występowanue ciąży Czas do wystąpienia ciąży (miesiące) Skumulowane występowanie ciąży w ciągu 5 lat od wytworzenia woreczka kałowego 1.0 0.8 Przed rozpoznaniem Referencyjna grupa 0.6 Przed operacją Po operacji Skumulowane występowanue ciąży 0.4 This graph shows the cumulative incidence of pregnancy for the 4 groups of patients over a period of 5 years. The women in the “before-surgery” cohort track very closely to the reference group. Even after 5 years of trying, only about one third of women who had had proctocolectomies and IPAA succeeded in becoming pregnant.13 Another recent study had similar results. In that study, infertility rates were significantly higher for patients with IBD who underwent IPAA (38.6%) than for those whose IBD was treated nonsurgically (13.3%; P=.004). There was a 98% reduction in the odds of becoming pregnant after IPAA versus before surgery (P<.0001).14 0.2 0.0 12 24 36 48 60 Czas do wystąpienia ciąży (miesiące) Olsen KØ, et al. Gastroenterology. 2002;122:15-19.

Niepłodność żeńska po zabiegu rekonstrukcyjnym w colitis ulcerosa Częstość niepłodności (95% CI) Sukces w zajściu w ciążę (%) Przed operacją Przed rozpoznaniem Po operacji Po rozpoznaniu P < 0.001 45 120 38.6% (30.9-46.3) P < 0.0001 40 95.8% 96.9% 97.5% 100 35 30 80 25 56.1% 60 Although considered curative for UC, the benefits of surgery should be weighed against the risk of postsurgical complications, pouchitis, and reduced fecundity.14 20 13.3% (4.7-21.9) 15 40 10 20 5 Pacjentki po zabiegu (N=153) Pacjentki z cu leczone nieoperacyjnie (N=60) Pacjentki po zabiegu (N=153) Pacjentki leczoene nieoperacyjnie (N=60) Johnson P, et al. Dis Colon Rectum. 2004;47:1119-1126.

Przebieg ciąży w NZJ

Powikłania położnicze w NZJ 23,9% chorych z NZJ Poronienia samoistne w 11.8% ciąż Stan przedrzucawkowy w 7.8% ciąż Cukrzyca ciężarnych w 2% ciąż

Wpływ NZJ na ciążę i płód - Szwecja, 1991-92 NZJ Bez NZJ OR n=756 n>239,000 (95% CI) Późna śmierć płodu 0.5% 0.3% 1.3 (0.6-2.6) Śmierć płodu 0.5% 0.5% Niska masa urodzeniowa 1.2% 0.6% 2.2 (1.1-4.2) Bardzo niska masa 4.5% 2.9% 1.6 (1.1-2.2) Znaczne wcześniactwo 1.9% 1.0% 1.8 (1.1-3.1) Wcześniactwo 6.3% 4.3% 1.5 (1.1-2.0) SGA 4.0% 2.9% 1.4 (0.97-2.0) Cięcie cesarskie 15% 10% 1.5 (1.2-1.8) Kornfeld et al, Am J Obstet Gynecol 1997;177:942-6.

Wpływ NZJ na ciążę i płód - Waszyngton, 1987-96 CUC CD Kontrola OR, CUC OR, CD n=107 n=155 n=1308 (95% CI) (95% CI) Niska masa 7.6% 16.8% 5.3% 1.1 (0.4-3.3) 3.6 (2.2-5.9) Wcześniactwo 10.4% 15.2% 7.2% 1.0 (0.4-2.5) 2.3 (1.4-3.8) SGA 10.5% 15.2% 5.3% 1.7 (0.8-3.8) 2.3 (1.3-3.9) Wady 7.9% 3.4% 1.7% 3.8 (1.5-9.8) 2.0 (0.8-5.5) Cięcie ces. 28.7% 28.4% 20.2% 1.3 (0.8-2.2) 1.6 (1.1-2.3) Dominitz et al, Am J Gastroenterol 2002;97:641-8.

Wpływ ciąży na colitis ulcerosa: aktywność choroby w czasie poczęcia 66% 45% 34% 24% 27% Nieaktywna Aktywna Bez nawrotu Nawrót Pogorszenie Bez zmian Poprawa n=227 n=528 Miller JP. J R Soc Med. 1986;79:221-5.

Wpływ ciąży na ch. Crohna: aktywność choroby w czasie poczęcia 73% 33% 27% 32% 34% Nieaktywna Aktywna Brak nawrotu Nawrót Pogorszenie Aktywność bez zmian Poprawa n=186 n=93 Miller JP. J R Soc Med. 1986;79:221-5.

Zaostrzenia NZJ w ciąży W 19% ciąż u pacjentek z ch. Crohna W 30% ciąż u pacjentek z colitis ulcerosa Zaostrzenia NZJ w 21.2% ciąż Zaostrzenia najczęściej w pierwszym trymestrze (63.6% zaostrzeń) Leczenie podtrzymujące jest przerywane u 43% pacjentek mających zaostrzenie w I trymestrze ciąży

Zaostrzenia NZJ po porodzie 13.7% chorych na NZJ ma zaostrzenia po porodzie 57% zaostrzeń występuje w 1 miesiącu po porodzie Poporodowe zaostrzenia wiążą się z zaprzestaniem leczenia u 28.6% pacjentek

Czynniki złej prognozy Aktywna choroba (colitis ulcerosa i ch. Crohna) 50% vs 21% (p<0.05) nieprawidłowych zakończeń Aktywność w chwili poczęcia => ciąż utraconych Aktywność w czasie ciąży => LBW Niezależność od terapii Krętnicza postać ch. Crohna (p = 0.035) Moser Nie zawsze obserwowane w innych badaniach Wcześniejsza resekcja jelita (p = 0.065) Moser

Wpływ terapii na płodność i ciążę

Leki w ciąży Dane bardzo ograniczone – planowych badań farmakologicznych u kobiet w ciąży prawie nigdy nie prowadzono Dlatego prawie zawsze spotykamy ostrzeżenie: przeciwwskazane, chyba, że korzyści przeważają nad zagrożeniami Prawie połowa ciąż jest nieplanowana Klasyfikacja FDA teratogenności leków w ciąży (A, B, C, D, X) Dwuznaczna i niepewna, w dużej mierze subiektywna Trudna do interpretacji w codziennym użyciu Because, until recently, pharmaceutical companies almost never performed randomized clinical trials on pregnant women, few good human data exist to show drug safety. Most medications use a standard legal disclaimer to universally warn against use during pregnancy unless the benefits outweigh the risks, but this creates a very subjective standard. The Food and Drug Administration’s use of letter categories, A, B, C, D, and X, to classify drug use in pregnancy is usually based on published studies in humans (categories A, B) or animal studies (category C). Category D drugs have been shown to have potential teratogenicity, whereas category X drugs are known teratogens and must be avoided in pregnancy. Whether to use a category B or C drug in pregnancy is a subjective judgment call on the part of the prescriber. An excellent review of this problem has been recently published in The New England Journal of Medicine.1 1. Koren G, Pastuszak A, Ito S. Drugs in pregnancy. N Engl J Med. 1998;338:1128-1137.

Klasyfikacja teratogenności leków w ciąży Kategoria A: badania kontrolowane nie wykazały żadnego ryzyka stosowania Żaden z leków stosowanych w NZJ nie ma tej kategorii Kategoria B: brak danych o ryzyku u ludzi Kategoria C: Badania na zwierzętach wykazały działania niepożądane Brak odpowiednich badań u ludzi Korzyści ze stosowania leku w ciąży mogą być akceptowalne w zestawieniu z korzyściami Kategoria D: są badania wskazujące na szkodliwość Kategoria X: przeciwwskazane w ciąży (pewne dane)

Leczenie żywieniowe Diety elementarne, polimeryczne Kazuistyczne doniesienia o skuteczności w zaostrzeniach NZJ w czasie ciąży [Teahon, Gut 1991] Ogromne znaczenie w utrzymaniu stanu odżywienia matki i płodu Całkowite żywienie parenteralne Mniej zalecane, ale są opisy przypadków korzystnego efektu takiego postępowania [Gatenby, Human Nutrition 1987]

Olej rybi NNKT i kwas dokosaheksaenowy (DHA) Potencjalne działanie przeciwkrzepliwe Przedłuża płodność Brak danych o zmniejszaniu proteinurii w ciąży Mierne korzyści w ch. Crohna Rekomendacje amerykańskie 8/03 zalecają ograniczenie spożycia ryb w okresie ciąży (ryzyko zatrucia metalami ciężkimi)

Aminosalicylany - I Aminosalicylany – kategoria B (brak danych o ryzyku u ludzi) Jedno badanie kontrolowane (Diav-Citrin, 1998, Gastroenterology) 165 pacjentek prospektywnie obserwowanych: średnia dawka dobowa 2 g Nie wykazano teratogenności Przyrosty masy ciała matek na 5-ASA znacząco mniejsze Częściej porody przedwczesne, niska urodzeniowa masa ciała

Aminosalicylany - II Sulfasalazyna powinna być podawana wraz z kwasem foliowym (1 mg 2 x dz.) Niedobór kwasu foliowego > zaburzenia rozwoju cewy nerwowej, wady układu moczowego, rozszczep podniebienia Przechodzi przez łożysko i do mleka Potencjalne reakcje alergiczne u noworodków z wodnistą biegunką Nie należy przekraczać dawki 2g – chroni przed neutropenią Nie obserwuje się wpływu SAS na występowanie kernicterus bądź wiązanie bilirubiny z albuminami Nie u wcześniaków, chorych, z niedoborem G-6-PD

Glikokortykoidy Brak danych o teratogenności u ludzi Gorszy przebieg ciąży związany raczej z chorobą niż kortykoidami Teoretyczne dane mogą sugerować depresję nadnerczy u noworodków Przechodzą przez łożysko Uzyskują 10-12% stężeń u matki Bezpieczne w czasie karmienia piersią (<20mg/dobę)

Antybiotyki Metronidazol/Cyprofloksacyna Niskie ryzyko teratogenności Metronidazol: metaanalizy Cyprofloksacyna: prospektywne badania kontrolowane Najlepiej po I trymestrze Karmienie piersią nie jest zalecane Ograniczone korzyści w ch. Crohna i colitis ulcerosa Brak danych o odległym bezpieczeństwie

Azatiopryna/6-MP Analogi puryn Interferują z syntezą nukleotydów adeniny i guaniny – prekursorów DNA i RNA Działają głównie na szybko mnożące się komórki Wbudowywanie fałszywych nukleotydów w kwasy nukleinowe (cytotoksyczność) Kontrowersja – klasa D dla ciąży, ale często używane w NZJ, reumatologii i przeszczepach

Teratogenność AZA/6MP Teratogenność u zwierząt (myszy, króliki, szczury) Zwiększają ryzyko rozszczepu podniebienia, wad oczu, szkieletu, dróg moczowych, wodogłowia Słaba biodostępność doustna powoduje, że stężenia są zbyt małe do wytworzenia wad Brak wyraźnego wzrostu częstości wad u ludzi Wątroba płodu we wczesnym okresie ciąży nie jest w stanie metabolizować azatiopryny w aktywne metabolity Polifka and Friedman (Teratology 65:240-261. 2002)

Badania na ludziach: AZA/6MP Doświadczenia transplantacyjne Częstość wad wrodzonych w przeszczepach nerek 0.0-11.8% w 27 badaniach klinicznych Wady nie powtarzają się Brak zwiększonej częstości wad wrodzonych w chorobach reumatycznych, SLE

AZA/6-MP Doświadczenia w NZJ Alstead (1990): 7 ciąż Bez wad wrodzonych Khan (2000): 8 ciąż – bez komplikacji Francella (2003): badanie retrospektywne 160 ciąż z 6MP i 165 bez 6MP Brak różnic z 6MP i bez 6MP Karmienie piersią nie zalecane (AAP) Teoretyczne ryzyko immunosupresji, karcinogenezy, zaburzeń wzrastania

Cyklosporyna Teratogenność Nie u zwierząt, najprawdopodobniej nie u ludzi 800 ciąż – częstość wad nie większa niż w ogólnej populacji Wpływ na wcześniactwo niejasny – ciężkość choroby? Karmienie piersią nie zalecane, choć 15 dzieci było karmionych bez efektów ubocznych Zarezerwowana dla piorunujących postaci colitis ulcerosa jako alternatywa do kolektomii (b. duże ryzyko utraty ciąży – 60%)

Infliximab i ciąża (kategoria B) Katz JA et al. (Am Journal Gastroenterol 2004) Infliximab Safety Database 146 zidentyfikowanych ciąż 82 ch. Crohna, 1 cu, 10 ch. reumatyczna, 3 nieznane Dane dokładne dotyczyły 96 ciąż, porodów = 100 Żywe urodzenia 64 (67%) 1 wcześniak 24tyg. (zmarł), 1 tetrologia Fallota, 1 posocznica - przeżyło, 1 niedokonany zwrot jelit u bliźniąt Poronienia 14 (15%) (1na MTX) Lecznicze rozwiązanie cięciem 18 (19%) (wybór pacjentek) Dane podobne do oczekiwanych w przypadku NZJ bez ekspozycji na infliximab

Przebieg ciąż u kobiet poddanych działaniu Infliximabu 80 70 67 66 67 67 60 Żywe urodzenia 50 Poronienia Proportcje pacjentów (%) 40 Cięcie cesarskie 30 19 20 20 17 16 17 15 13 11 10 Ogólna populacja Choroba Crohna Wszyscy pacjenci z Infliximabem (N=96) Infliximab + ch. Crohna (N=82) Katz JA, et al. Am J Gastroenterol. 2004;99:2385-2392. Ventura et al. National Center for Health Statistics Vital Health Stat 2000;21:1-59 Hudson et al. Int J Gynaecol Obstet 1997;58:229-237.

Infliximab podawany w ciąży planowo 10 pacjentek z ch. Crohna świadomie eksponowanych na Infliximab w ciąży 8 kobiet otrzymało infuzję podtrzymującą 2 kobiety otrzymały infuzję początkową 10 żywych urodzeń These data suggest the benefits of infliximab during pregnancy in achieving response and maintaining remission may outweigh the risk to the fetus of exposure to the drug. Wady wrodzone (N=0) IUGR (N=0) SGA (N=0) Wcześniactwo (N=3) Niska masa urodzeniowa (N=1) 8 cięć cesarskich: z różnych wskazań, w tym zmian okołoodbytowych Mahadevan U, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2005;21:733-738.

Parenteralna podaż żelaza Doustne żelazo może być źle tolerowane, bóle brzucha Wymioty ciężarnych – zła tolerancja doustna Żelazo dożylnie – 100 mg FDA – klasa B

Leki przeciwwskazane Metotreksat Talidomid Znane działanie poronne Teratogenność (wady szkieletu, rozszczep podniebienia) 3 miesięczny okres karencji u kobiet i mężczyzn przed planowaną ciążą Nie zalecany w czasie karmienia – ryzyko raczej teoretyczne Talidomid 20-30% ryzyko defektów lub zgonów Fokomelia

Leki przeciwwskazane Mykofenolan mofetylu (MMF) Znane działanie poronne u królików Teratogenność 45 ciąż/36 zdrowych – reszta (wady stopy, dłoni, pęcherza moczowego, aberracje chromosomowe) 6 tygodniowa karencja u kobiet i mężczyzn przed planowaną ciążą Nie zalecany w czasie karmienia – brak danych o stężeniu w pokarmie

Sytuacje szczególne Zmiany okołoodbytowe w chorobie Crohna Piorunujące wrzodziejące zapalenie jelita grubego Chore z wytworzonym woreczkiem kałowym Diagnostyka w ciąży

Zmiany okołoodbytowe w ch. Crohna Aktywna okołoodbytowa choroba Crohna: wskazane cięcie cesarskie Brak (1/39) lub nieaktywna (0/11), niewielkie ryzyko nawrotu po rozwiązaniu drogą naturalną 4/4 z aktywną postacią – pogorszenie po naturalnym rozwiązaniu [Ilnycky 1999 AJG Manitoba database] Nacięcie krocza może predysponować do zmian okołoodbytowych (17.9%), nawet u pacjentek bez zmian w wywiadzie

Piorunujące colitis ulcerosa w ciąży 2005 r. – bezwzględnie poszukiwać zakażenia C. difficile Żywienie – bardzo istotna rola Dożylne kortykosteroidy W 75% dają efekt Infliksimab Heparyna Cyklosporyna 1 przyp. dożylnej podaży cyklosporyny 10 dni, poród w 34 tyg. Kolektomia 50-60% śmiertelność noworodków Piorunjące zapalenia w ciąży rzadkie Operacja zalecana w 2 trymestrze Duże ryzyko terapii tokolitycznej

Woreczek kałowy a ciąża W ciąży mogą wystąpić przejściowe zaburzenia w funkcjonowaniu woreczka kałowego Nie obserwuje się długotrwałych zaburzeń w jego funkcjonowaniu Sposób rozwiązania określają warunki ginekologiczne

Diagnostyka w ciąży Wskaźniki morfologiczne krwi, jak i stężenie albumin obniżają się w ciąży na skutek hemodylucji i nie są dobrym wykładnikiem aktywności choroby Diagnostyka radiologiczna przeciwwskazana, za wyjątkiem podejrzenia niedrożności lub megacolon toxicum (toksyczna okrężnica olbrzymia) MRI – dozwolone, wręcz zalecane Sigmoidoskopia i koloskopia dozwolone (w sedacji)

Podsumowanie: NZJ a ciąża Płodność Operacja typu pouch wyraźnie obniża płodność u kobiet Rola leków w płodności niejasna Przebieg ciąży Większość pacjentek ma mniej lub więcej powikłane ciąże – np. zaostrzenia Wzrost częstości porodów przedwczesnych, dystrofii, niskiej masy urodzeniowej Nie obserwuje się wzrostu częstości wad wrodzonych Możliwe i konieczne bywa agresywne leczenie zaostrzeń choroby podczas ciąży Leczenie Tak: 5-ASA, sterydy, 6MP/AZA, infliximab, żelazo, żywienie, antybiotyki Nie: metotreksat, talidomid, mykofenolan mofetylu, bifosfoniany

Dziękuję za uwagę