HIV/AIDS – KLINIKA Elżbieta Jablonowska

Kryteria immunologiczne zakażenia bezobjawowe Klasyfikacja zakażenia HIV wg CDC (1992) Kryteria immunologiczne  Kryteria kliniczne zakażenia bezobjawowe zakażenia objawowe poza A i C AIDS   CD4/ul A B C 1. >500 A1 B1 C1 2. 200-499 A2 B2 C2 3. <200 A3 B3 C3

Klasyfikacja zakażeń HIV Kategoria kliniczna A pierwotne zakażenie HIV - bezobjawowe - ostra choroba retrowirusowa przetrwała limfadenopatia bezobjawowe zakażenie HIV

Ostra choroba retrowirusowa Gorączka > 95% Powiększenie węzłów chłonnych 74% Zapalenie gardła 70% Wysypka 70% Bóle stawowo – mięśniowe 54% Biegunka 32% Bóle głowy 32% Nudności, wymioty 29% Powiększenie wątroby i śledziony 14%

Klasyfikacja zakażeń HIV Kategoria kliniczna B kandydoza j.ustnej leukoplakia włochata Półpasiec (dwa epizody, 2 dermatomy) neuropatia obwodowa rak przedinwazyjny szyjki macicy małopłytkowość samoistna objawy ogólne utrzymujące się ponad miesiąc choroby zapalne miednicy małej

Klasyfikacja zakażeń HIV kategoria kliniczna C (choroby wskaźnikowe o etiologii bakteryjnej) Gruźlica płuc i pozapłucna Zespół MAC Bakteryjne zapalenia płuc > 2x w roku Nawracająca posocznica salmonellozowa

Klasyfikacja zakażeń HIV kategoria kliniczna C (choroby wskaźnikowe o etiologii grzybiczej) kandydoza przełyku, tchawicy, oskrzeli Kryptokokoza pozapłucna PCP

Klasyfikacja zakażeń HIV kategoria kliniczna C (choroby wskaźnikowe o etiologii pierwotniakowej) Toksoplazmoza mózgowa Kryptosporidioza Izosporiaza

zespół wyniszczenia wywołany wirusem HIV Klasyfikacja zakażeń HIV kategoria kliniczna C (choroby wskaźnikowe o etiologii wirusowej ) CMV retinitis lub choroba wywołana przez CMV (poza dotycząca wątroby, śledziony lub węzłów chłonnych) owrzodzenia HSV >1 miesiąca lub zapalenie oskrzeli, płuc lub przełyku w wieku powyżej 1 miesiąca) HIV encefalopatia zespół wyniszczenia wywołany wirusem HIV Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

chłoniaki nieziarnicze Klasyfikacja zakażeń HIV kategoria kliniczna C (choroby wskaźnikowe -nowotwory ) chłoniaki nieziarnicze Pierwotny mózgu Immunoblastyczny Burkitta mięsak Kaposi’ego rak szyjki macicy - inwazyjny

LECZENIE OSOBY HIV+ usuwanie ognisk infekcji leczenie infekcji oportunistycznych profilaktyka infekcji oportunistycznych leczenie antyretrowirusowe

LECZENIE INFEKCJI OPORTUNISTYCZNYCH (1) Gruźlica - przez 12 m-cy leki p/prątkowe PCP - Biseptol iv 8-12 amp/d + sterydy Toksoplazmoza mózgu Pirymetamina 200mg 75mg/d Sulfadiazyna 4g/d Kwas folinowy15 mg CMV retinitis - Gancyklovir (Cymevane)

LECZENIE INFEKCJI OPORTUNISTYCZNYCH (2) Grzybice Flukonazol (do 400mg/d) Ketokonazol Worikonazol Amfoterycyna Varicella-zoster, herpes Acyclovir (Zovirax, Herpesin)

PROFILAKTYKA PIERWOTNA ZAKAŻEŃ OPORTUNISTYCZNYCH Gruźlica - próba tuberkulinowa > 5 mm rtg płuc bz, BK (-) Hydrazyd 300mg/d przez 6 m-cy CD4 <200 kom/mm3 PCP Kotromoksazol 480 1-2 tabl/d Toksoplazmoza CD4 <50 kom/mm3 MAC Klarytromycyna 500mg 2xdz lub Azytromycyna 1500 mg /tydzień

WSKAZANIA DO LECZENIA ANTYRETROWIRUSOWEGO Pierwotne zakażenie HIV (ostra choroba retrowirusowa) Klinicznie istotne obniżenie się odporności Ciąża (ze względu na płód) Profilaktyka poekspozycyjna

Budowa wirusa

HIV Połączenie gp 120 HIV z receptorem CD4 limfocyta Pomoc koreceptora (CCR5, CXCR4) Fuzja HIV z błoną komórkową limfocyta (gp-41) RNA wirusa dzięki wirusowej odwrotnej transkryptazie przepisuje RNA na DNA Integracja wirusowego DNA z DNA limfocyta DNA limfocyta jest fabryką produkującą DNA wirusa Dochodzi do produkcji poliproteiny wirusa, która później dzięki proteazie jest rozcinana na poszczególne białka wirusowe

CEL LECZENIA ANTYRETROWIRUSOWEGO zahamowanie replikacji HIV wzrost liczby limfocytów CD4 odbudowa układu immunologicznego zmniejszenie ryzyka infekcji oportunistycznych i progresji do AIDS przedłużenie życia w dobrym stanie ogólnym

CZEGO NIE MOŻNA OSIĄGNĄĆ LECZENIEM ANTYRETROWIRUSOWYM Wyleczenie Zniesienie zakaźności osoby zakażonej Rezerwuary wirusa: - oun - węzły chłonne - układ moczowo-płciowy 22.10.12

Grupy leków antyretrowirusowych Inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleotydowe nukleozydowe nienukleozydowe Inhibitory proteazy Inhibitory fuzji Inhibutory integrazy Inhibitory wejścia (koreceptorów) 22.10.12

Rekomendacje PTN Aids 2012

IAS-USA Guidelines 02.2013: CD4+ cell count ≤ 350 (AI) Antiretroviral therapy (ART) is recommended for all HIV-infected individuals to reduce the risk of disease progression. CD4+ cell count ≤ 350 (AI) CD4+ cell count 350-500 (AII) CD4+ cell count > 500 (BIII) ART also is recommended for HIV-infected individuals for the prevention of transmission of HIV. The strength and evidence for this recommendation vary by transmission risks: perinatal transmission (AI); heterosexual transmission (AI); other transmission risk groups (AIII) Rating of Recommendations: A = Strong; B = Moderate; C = Optional Rating of Evidence: I = Data from randomized controlled trials; II = Data from well-designed nonrandomized trials or observational cohort studies with long-term clinical outcomes; III = Expert opinion

Wytyczne PTN AIDS 2013

Wytyczne EACS z roku 2012 Zalecane składowe ART u dorosłych rozpoczynających terapię? Lek z kolumny A powinien być kojarzony z lekami wymienionymi w kolumnie B Kolumna A Kolumna B Uwagi ZALECANE NNRTI EFVa RPVc FTC + TDF albo 3TC + ABC FTC + TDF w jednym preparacie ABC + 3TC w jednym preparacie EFV + FTC + TDF w jednym preparacieb RPV + FTC + TDF w jednym preparacie NVP FTC + TDF FTC+TDF w jednym preparacie Inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem ATV + RTV DRV + RTV LPV/r ATV + RTV: 300 mg + 100 mg 1x/dobę DRV + RTV: 800 mg + 100 mg 1x/dobę LPV/r: 400 mg + 100 mg 2x/dobę albo 800 mg + 200 mg 1x/dobę Inhibitor integrazy (InSTI) RAL RAL: 400 mg 2x/dobę a Lek niezalecany w ciąży b Schemat jednotabletkowy w postaci leku Atripla (EFV + FTC + TDF) jest przeznaczony do stosowania w leczeniu osób dorosłych zakażonych wirusem HIV-1, u których od ponad 3 miesięcy, przy stosowaniu dotychczasowego leczenia skojarzonego, stwierdza się supresję wirusologiczną przejawiającą się wiremią RNA HIV-1 poniżej 50 kopii/ml. c Tylko jeśli wiremia RNA HIV-1 jest mniejsza niż 100 000 kopii/ml. Schemat jednotabletkowy RPV + FTC+TDF jest wskazany do stosowania w leczeniu uprzednio nieleczonych pacjentów dorosłych zakażonych wirusem HIV-1, u których wiremia RNA HIV-1 wynosi ≤100 000 kopii/ml. 26 Zmodyfikowano na podstawie „Wytycznych EACS dotyczących prowadzenia i leczenia osób dorosłych zakażonych HIV w Europie", wersja 6.1 z listopada 2012 roku. Tekst dostępny pod adresem: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) Zidowudina AZT „ Retrovir” Emtricitabina FTC „Emtriva” Lamiwudina 3TC „Epivir” Didanozyna ddI „Videx” Stawudina d4T „Zerit” Abacavir ABC „Ziagen”

Leki z grupy inhibitorów nukleozydowych mogą działać toksycznie na mitochondria. Najgroźniejszym skutkiem toksyczności mitochondrialnej jest mogąca zagrażać życiu kwasica mleczanowa. Inne objawy - zapalenie trzustki - polineuropatia, - lipoatrofia - supresja szpiku (pancytopenia) - miopatia Inhibitory nukleozydowe mogą też powodować bóle głowy i reakcje nadwrażliwości.

Nukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NtRTI) Tenofovir TDF „Viread” (objawy niepożądane uszkodzenie nerek zespół Fanconiego) Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) Nevirapina NVP „Viramune” Efavirenz EFV „Stocrin” Etraviryna „Intelence” ETV

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy Objawy niepożądane: - zapalenie wątroby - wysypki (objawy nadwrażliwości) - ze strony OUN (Stocrin)

Inhibitory proteazy Saquinavir SQV „Invirase” Indinavir IDV „Crixivan” Atazanavir ATV „Reyataz” Fosamprenavir FPV „Telzir” Ritonavir RTV „Norvir” Nelfinavir NFV „Viracept” Lopinavir LPV „Kaletra” (LPVr) Darunavir DRV „Prezista”

Inhibitory proteazy mogą powodować : - nieprawidłowe rozmieszczenie tkanki tłuszczowej (lipodystrofia) cukrzycę, stężenie cholesterolu i TGL zwiększone krwawienia u chorych na hemofilię biegunki, nudności, bóle brzucha zapalenie wątroby

Inhibitor fuzji Enfuvirtide ENF „Fuzeon” Podawany podskórnie, objawy miejscowe.

Zasady HAART (Highly active antiretroviral therapy) Leczenie skojarzone co najmniej 3 lekami równocześnie Łączenie leków z różnych grup Leczenie do końca życia Przestrzeganie zaleconego dawkowania > 95% 22.10.12

Elvitegravir w badaniach klinicznych Inhibitory integrazy Raltegrawir RLV „Isentress” -dobrze tolerowany -wzrost ALT, AST, CK Elvitegravir w badaniach klinicznych

Inhibitory koreceptorów Maraviroc -Celsentri Inhibitor receptora CCR5 więc działa na wirusa CCR5 tropowego (konieczność wykonania testu na tropizm

Jak istotna jest adherencja ? (przestrzeganie zaleconego dawkowania) Adherencja „Pełna” supresja wirusa >95 % 81 % 90 – 95 % 65 % 80 – 90 % 50 % 70 – 80 % 25 % <70 % 6 % Paterson D et al Conference on retrovirus and Opportunistic Infections Chicago 1999

Dowody skuteczności leczenia ARV spadek poziomu wiremii HIV < 50 kopii/ml wzrost liczby komórek CD4 poprawa ogólnego stanu chorego

Niepowodzenie leczenia antyretrowirusowego wzrost wiremii spadek liczby limfocytów CD4 wystąpienie zakażeń oportunistycznych Przyczyny: -powstanie opornego szczepu wirusa - błędne dawkowanie (interakcje lekowe) - brak adherencji

Zmiana zestawu leków ARV Niepowodzenie terapeutyczne Badanie oporności wirusa HIV na leki ARV met. genotypowania Toksyczność leków

Leczenie ARV - problemy Adherencja pacjenta Narastająca oporność wirusa Objawy toksyczne leków Interakcje lekowe Współzakażenie HCV i HBV