Gospodarka wapniowo-fosforanowa ustroju i jej zaburzenia- krzywica, tężyczka, choroby przytarczyc Izabela Modelska-Woźniak Klinika Pulmonologii i Alergologii Wieku Dziecięcego AM

Wapń w ustroju: SUROWICA – 0,01% całk. ustroju – Ca całk. 2,1 – 2,7 mmol/L 30 – 50 % -związany z białkami – albuminy, globuliny; 5-15 % -rozpuszczalny, niezjonizowany- kompleksy fosforanowe, cytrynianowe, dwuwęglanowe; 40 – 60% -zjonizowany (1,12 – 2,23 mmol/l) KOŚCI, ZĘBY – 99% (hydroksyapatyt) PLYNY ZEWNĄTRZ- I WEWNĄTRZKOMÓRKOWE (ER, mitochondria) gradient Ca2+ do wnętrza komórki (1,3mmol/l-->0,1 mmol/l) 104.

Rola wapnia w organizmie Próg pobudliwości komórek - (stabilizacja potencjału błonowego)- przewodnictwo nerwowe, - pobudliwość mięśni, Kurczliwość mięśni – w tym prawidłowa kurczliwość mięśnia sercowego (poprzez sprzężenie elektromechaniczne) Wewnątrzkomórkowe procesy metaboliczne (-aktywacja m.in. dehydrogenaz i lipaz, -działanie hormonów na komórki docelowe) Składnik budulcowy –szkielet, zęby Procesy krzepnięcia krwi (czynnik IV, aktywacja większości przemian proenzymów ukł. krzepnięcia, uwalnianie ziaristości z plytek krwi) Kofaktor wewnątrzkomórkowych procesów metabolicznych Wewnątrzkomórkowe bialka wiążące Ca -Kalmodulina i troponina C Jako mediator transdukcji sygnału przez błonę kom. – za pośrednictwem IP3

Wapń w ustroju: Dobowe zapotrzebowanie – ok. 6 mmol 0,6-0,8 g. (1,2 g) pokrywa straty Ca z moczem (wydalany gł. z kałem) wchłaniany w ok.30 %, optimum- Ca/P=2:1. Wchłaniany w górnym odc. j. cienkiego, przy udziale wit. D,C i laktozy, sprzyja środowisko kwaśne, utrudniają: fityniany, błonnik (zboża i strączkowe), kwas szczawiowy, wchłanianie tłuszczów (CF, celiakia), leki – sterydy, tyroksyna. Homeostaza wapnia-Ca aktywny metabolicznie to Ca: - płynów ustrojowych (zjonizowany), -wchłaniany z pożywienia, -kości, Noworodki- 100 mg/kg mc./dobę, dzieci starsze-50 mg/kg/dobę – wchlania się z p.pok. ok.50 %. (wg. Maślińskiego) – 1 g /dobę. Nelson - …. Niemowląt - z pok. Kobiecego – ok.60%,z mieszanek-40%. Żrodla:mleko, żólte sery, ryby (losoś, szproty), jaja, biala fasola, suszone owoce, rośliny strączkowe.

Homeostaza wapnia Zatrzymywane ok.10-25 % (zależnie od okresu życia i szybkości wzrostu) - głównie w beleczkach kostnych. Utrzymywany w równowadze dynamicznej dzięki PTH, wit.D3 i kalcytoninie, estrogenom. PTH - Ca w osoczu – uruchamiając Ca z kości w nerkach - wydalanie Ca, PO4, w jelicie - absorpcję Ca, (w obecności D3). Kalcytonina- Ca2+ w osoczu. resorpcję Ca, PO4- w kościach. ESTROGENY- JAK KALCYtonina – hamują resorpcję kości.

Homeostaza Ca – metabolizm D3 Witamina D3 - (1,25 0H)D - wchłanianie Ca i P z jelita, mineralizacji kośca. W chorobach wątroby, nerek, zaburzeniach wchłaniania, przyjmowaniu leków przeciwpadaczkowych - synteza aktywnej D3 i jej prawidłowe działanie (absorpcja Ca) jest zaburzone. Wątroba – kalcidiol, nerka- kalcitriol + hydroksylazę nerk. – pobudza spadek Ca, P, wzrost PTH. =Wit.D3 -

FOSFOR P [ 2,8 – 4 mg/dl] jon wewnątrz- i zewnątrzkom., - budulec błon kom. składnik kw. nukleinowych nukleotydów, ATP; - P nieorganiczny –skl. ukl. buforowego – usuwanie H+ przez nerki, mniejsza część (do 15 %)-związana z białkami. źródło – pokarmy (zawierają dość dużo P) nie obserwuje się niedoborów żywieniowych P. główne źródło- mleko (36%),mięso (20%), jaja (12 %), Optymalny stosunek 2 mmol Ca:1 mmol P (w Polsce – 1:1,8) duża zawartość w dodatkach do serów topionych, wędlin, peklowanego mięsa) – Może wywołać niedobór Ca !!! Wchłanianie jelitowe fosforanów- jest niemal całkowite, poziom w surowicy regulowany głównie wydalaniem przez nerki. Blony kom – fosfolipidy i fosfoproteiny, ATP- nośnik wysokoenergetycznych wiązań.

Tężyczka – tetania - tetany Stan pobudliwości ukl. nerwowego powstający wskutek nieprawidłowego stężenia jonów w płynie zewnątrzkomórkowym. Ca całk.< 2 mmol/l Przyczyny: K = [K+] x [ HCO3- ] x [ HPO4-] (POBUDLIWOŚĆ) [Ca2+ ] x [Mg2+] x [H+] Hipokalcemia – utrata Ca-oparzenia, ONN, niedobór wit.D3, okres leczenia krzywicy, niedobór/nieefektywne działanie PTH. Hipomagnezemia, Hiperfosfatemia, Alkaloza (hiperwentylacja)

Tężyczka w niedoczynności przytarczyc: W bad. labolatoryjnych- Hipokalcemia, hiperfosfatemia w surowicy, PTH i 1,25(0H)D3 niskie, ALP – prawidłowa/ obniżona.

(tetania latens) (tetania manifesta) przy dużych zaburzeniach jonowych OBJAWY wywoływane specyficznymi OBJAWY pojawiają się samoistnie: bodźcami. kurcze mięśniowe obj. Chvostka, (garstowo-stopowe) obj. Trousseau, drgawki (uogólnione), obj. Ibrahima-Lusta skurcz krtani – obj. Erba pianie, duszność bezdech, skurcz oskrzeli – świsty, duszność, przy skurczach-ból, zab.czuciowe, parestezje. Nadgarstki zgiete, palce wyprostowane, kciuk przywiedziony, stopy-wyprostowane i przywiedzione

Tężyczka utajona: Charakterystyczne objawy są wywoływane przez: niedokrwienie, mechaniczne / elektryczne drażnienie nn. ruchowych. obj. Chvostka – uderzenie młotkiem neurolog. w okolicę wyjścia n. VII obj. Trousseau – wypełnienie mankietu na 3min. obj. Ibrahima- Lusta - uderzenie młotkiem neurolog. nad główką k. strzałkowej (okolica wyjścia n. strzałkowego), obj. Erba - drażnienie nn. ruchowych prądem galwanicznym (o stałym natężeniu) (mniejszym niż wywołujące reakcje w warunkach fizjolog.) oraz: - w EKG – wydłużenie odcinka Q – T, - obj. rzekomego guza mózgu, zaćma, łysienie, - anomalie zębowe, łamliwość paznokci. Zgięcie grzbietowe i odwiedzenie stopy.

Tężyczka – tetania – tetany LECZENIE Hipokalcemia – 1 -2 ml 10% glukonianu Ca/kg i.v ostra powoli !!! czasami – 3-4x/dobę 1-2 dni (do uzyskania efektu leczenia dlugotrw.) przewlekla – 50 mg/kg / dobę Ca p.o., 2000 j.m./ dobę D3; Hipomagnezemia – 25 % roztw. MgS04 0,2 ml/kg m.c. Hiperfosfatemia - ograniczenie fosforanów w diecie (mleka krowiego). Mg – zaburzenia wchlaniania, defekt resorpcji kanalikowej w nerkach/wrodzony lub nabyty – aminoglikozydy/ Fosforany z mleka – wiążą wapń.

Zaburzenia czynności przytarczyc - niedoczynność PIERWOTNE: Aplazja przytarczyc - izolowana, - z. Di George`a, Rodzinna wrodz. niedocz. przytarczyc D/R, WTÓRNE: Pooperacyjna, napromieniowanie, Naciek ( np. guz tarczycy), Hipomagnezemia, Hemosyderoza, Autoimmunizacyjna -AR Defekt embriogenezy – zab. Rozw. Narzadow z III i IV kieszonki skrzel: apl. Pzrytarczyc, Agenezja grasicy - niedobory odporności komórkowej – ciężkie inf. wirusowe (HSV,VZV,CMV), grzybice , PCP , wady serca i duzych naczyń. RODZ.-tężyczkowe drgawki 2tydz. – 6 mies. Życia, DOMIN-dojrzewanie AUTOIMMUNIZAC.- obj. W pierwszych latach ż., skojarzenie z in ch.a –ch.Addisona, anemia zlośliwa, p. zap.wątr., ch.Hashimoto, bielactwo.- różny stopień niedoboru – duża rozpiętość obj.

Wrodzona niedoczynność przytarczyc OBJAWY Późne i nieregularne wyrzynanie się zębów, wady budowy szkliwa (zbyt miękkie), Sucha i łuszcząca skóra, łamliwe włosy, zwapnienia w soczewkach-zaćma, Opóźniony rozwój umysłowy, objawy wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego.

Rzekoma niedoczynność przytarczyc Pseudoparahypotyreosis Genetycznie uwarunkowany brak reakcji receptorów tkankowych na PTH (głównie kości i nerek) Podanie PTH – brak cAMP w moczu i surowicy krwi, mimo prawidłowych/ hiperplastycznych przytarczyc. Dziedziczna osteosdystrofia Albrighta- obj. w wieku szkolnym. Karłowatość, krępa bud. ciała, niedorozwój umysłowy, zwapnienia podskórne, w jj. podstawy mózgu, brachydaktylia ze skróceniem 4 i 5 k. śródręcza (wskaziciel dłuższy niż p. środkowy). Diagnostyka – test z PTH – wydalanie cAMP w moczu, RTG l. dłoni – brachymetakarpia IV i V. krótkopalczastość

Choroby przytarczyc - leczenie Ostra n. przytarczyc – 1- 2 ml /kg mc. 10% glukonianu Ca/ dobę iv. Przewlekla - 50 mg/kg / dobę Ca p.o., 2000 j.m./ dobę D3; i Ca w surowicy ~ 2 mmol/l, Ca w moczu ~ <0.1 mmol/kg/dobę (4 mg/kg/d) (nie należy dopuszczać do hiperkalciurii !!!) Rzekoma n.przytarczyc – jw., ale wyższy próg dla wapnia- w surowicy ~ 2,5 mmol/l (supresja PTH) w moczu – granica j.w.

NADCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC PIERWOTNA - (rzadko) - pojedynczy gruczolak. RODZINNA – AD- mnogie gruczolaki/hiperplazja . - MEN I (Multiple Endocrine Neoplasia) – R.N.P z.nowotworzenia wielogruczołowego - wyspiaki trzustki, - gruczolaki przysadki. - MEN II - rak rdzeniasty tarczycy, - guz chromochłonny rdzenia nadnerczy. Objawy: Zależne od hiperkalcemii- siły mięśniowej, wymioty, zaparcia, wielomocz, mc., gorączka, kamica nerkowa, bóle i deformacje kostne. Leczenie- usunięcie gruczolaka/ całych hiperplast. przytarczyc

KRZYWICA - Rhachitis - Rickets Choroba metaboliczna dotycząca tylko dzieci, spowodowana niedoborem wit. D3 (pierwotnie) oraz (wtórnie) hipokalcemią, które prowadzą do zaburzeń mineralizacji kości. (upośledzenie mineralizacji chrząstek przynasadowych) Dotyczy okresów przyspieszonego wzrastania- niska masa urodzeniowa, 0-2 r.ż., okres dojrzewania. PATOGENEZA: Ca w surowicy - -> PTH - wtórna nadczynność PT, nerkowa ucieczka fosforanów  zaburzenie proporcji Ca/P  upośledzenie mineralizacji osteoidu i ch. wzrostowej. W wieku doroslym odpowiednikiem jest osteomalacja. PRZEBIEG 3 fazy – f.kompensacji-Ca w surowicy w normie, BEZOBJAWOWA - f. objawowa wyczerpanie rezerw ustroju –RHACHITIS FLORIDA, ale nadal NORMOKALCEMIA -f. III wyczerpanie mech. Kompensac. - objawy mięśniowe, tężyczka.

KRZYWICA - Rhachitis - Rickets Krzywica rzekomoniedoborowa- dziedziczenie recesywne Genetyczne upośledzenie metabolizmu D3: Typ I – defekt hydroksylazy  synt.1,25 0H-D3, Typ II- defekt receptora dla kalcytriolu. Inne przyczyny: - zaburzenia wchłaniania: przewlekle ch.p.pok., wątroby, dróg żółciowych, Nadmiar fosforanów w diecie ( Ca w surowicy, PTH i demineraliz. kośćca.) Przewlekle leczenie przeciwdrgawkowe, Osteopenia nerkowa (p.n.n) - synteza kalcytriolu, wydalanie fosforanów przez nerki.

Objawy krzywicy: HIPOKALCEMIA – PODSTAWOWE OBJAWY DOTYCZĄ UKL. KOSTNEGO: „Różaniec krzywiczy” – zgrubienia kostno-chrzęstnych połączeń żeber, „Bransolety krzywicze”- pogrubienie obwodowych nasad kk. przedramion („obrzęk” nadgarstków i kostek); zmniejszenie ukł. kostnego na obciążenia: Craniotabes - rozmiękanie i spłaszczenie potylicy, Szpotawość/koślawość kończyn MIOPATIE – hipotonia, „żabi brzuch”, szybka męczliwość, mała ruchliwość. HIPOKALCEMIA – napady drgawek, tężyczka. PRZEROST NIEUWAPNIONEGO OSTEOIDU (SUBST.organicznej) w okolicy chrząstki wzrostowej Koślawość kolan Niemowlę –nie trzyma głowy przy podciąganiu, opóźniony rozwój ruchowy - siadanie, wstawanie, chodzenie.

Objawy krzywicy: Ogólne: pocenie się potylicy, zaparcia, opóźnione ząbkowanie, wydatne guzy czołowe (caput quadratum), opóźnienie rozwoju psychoruchowego,

Objawy radiologiczne Upośledzona mineralizacja osteoidu i chrząstki wzrostowej. Bańkowate poszerzenie przynasad kk. długich, postrzępiona, nieregularna linia nasadowa, mniejsze wysycenie wapniem, złamania typu ”zielonej gałązki”, podokostnowa resorbcja kości. Późne następstwa: skolioza, nadmierna lordoza, płaskostopie, zniekształcenie klp - kurza, lejkowata, spłaszczenie miednicy (A-P) klp- kurza- bocznie „ściśnięta”, tak że mostek wypukla się w ksztalcie grzebienie

„Bransolety krzywicze” i „różaniec krzywiczy”

Kurza klp, wystający mostek, bruzda Harrisona - pociąganie żeber przez przeponę

Rozpoznanie krzywicy: Wywiad (niedostateczna podaż wit.D3), Objawy kliniczne, POTWIERDZENIE: RTG nadgarstka Markery gospodarki Ca/PO4 PO4 w surowicy Ca , (norma), ALP Obserwuje się w parametrach metabolizmu/biochem.: 1,5-roczne dz. Z obrzękiem nadgarstk. Zwiększ. wydalanie fosfor. z moczem (WTÓRNA NADCZ. PTH ) wyższy PTH w surowicy, większe wyd. cAMP w mocz Zmniejszone wydalanie Ca z moczem, niskie stęż. 25-0H D3, W RTG – poszerzenie i postrzępienie nasad kk, esp. w dystalnych końcachk. Promieniowej i lokciowej

„różaniec krzywiczy”

Leczenie krzywicy Wit. D3 4-5 000j.m./d przez 3 tygodnie, pod kontrolą ALP, ocena kliniczna, po ustąpieniu obj. – dawki profilaktyczne zależnie od wieku. Substytucja Ca – z powodu ryzyka tężyczki (500-1000 mg/d, Calcium gluconicum). Brak poprawy oporność na wit. D3. Objawy zatrucia D3 (przedawkowanie): hiperkalcemia, hiperkalciuria, odwodnienie, pragnienie, brak apetytu, wymioty, zaparcia, nefrokalcynoza, Podczas leczenia – najszybciej ustępuje CRANIOTABES [OSTEOPOROZA – nadmiar Ca – spadek PTH bo spadek P04 w surowicy] Część zniekształceń kostnych cofa się –wygięcie piszczeli

Leczenie krzywicy Ch.wątroby: Ca + alfakalcydol (25 0H)D3 Ch.nerek: Ca + kalcytriol (Rocaltrol)

Profilaktyka krzywicy: Właściwa podaż Ca i wit.D3 – w diecie i ew. suplementacja preparatami farmakologicznymi. Ca: 0-0,5 rż – 400 mg/dobę, 1 szkl. mleka=250 mg = 0,5- 1 rz. – 600 mg/dobę, 150 g jogurtu, 1 – 3 rż - 1000 mg/d, 5 dag sera białego, 4 – 9 rż - 800 mg/d, 4-5 naleśników, 10-18 rż - 1200 mg/d. 20 pierogów ruskich, 2 plastry sera żółtego. wit.D3: wcześniaki - 1000 j.m./dobę, noworodki donoszone, niemowlęta – 400 j.m./d, Zmienić ew. obrazek Zalecenia Kons.Krajowego dot. prof. krzyw. i osteopor. MP 6.2004

Profilaktyka krzywicy: Witamina D3: kobiety ciężarne – suplementacja - 400j.m./dobę, tzn. dodatkowo, oprócz diety od 2 trymestru ciąży. noworodki i niemowlęta karmione sztucznie – nie wymagają suplementacji (o ile ilość spożytego mleka pokrywa dobowe zapotrzebowanie: 800-1000ml). Zawartość wit.D3: pokarm kobiecy - 1,5 - 8 j.m/100ml !!! mleko początkowe - 40-60 j.m./100ml mleko następne (od 4-5 m.ż) -55-75 j.m/100ml

Profilaktyka krzywicy: Suplementacja wit. D3 dzieci karmione piersią : noworodki matek, które nie otrzymywały zalecanej profilaktyki - suplementacja 400j.m./d od urodzenia. noworodki matek, które otrzymywały zalecaną profilaktykę w ostatnim trymestrze - suplementacja 400 j.m./d od 3 tyg. życia przy karmieniu mieszanym – indywidualne ustalenie dawki.

Profilaktyka krzywicy 1-18 rż. – dodatkowa podaż D3 w żywności wzbogaconej tą witaminą lub w preparatach farmaceutycznych - 400 j.m./dobę Vit. D3 1 kropla = 500 j.m. Vigantol 1 kropla = 670 j.m. Vigantoletten - tabl `a 500, 1000 j.m. Tran - kaps. `a 35, 400 j.m. Zaburzenia wchłaniania (głównie tłuszczów); choroby wątroby, nerek; terapia przeciwdrgawkowa (fenytoina, fenobarbital) - suplementacja 1000 j.m. wit. D3 /dobę. tylko w miesiącach zimowych- Tran z wątroby dorsza Działanie D jest skuteczne pod warunkiem:…. CF, celiakia, niewydolność trzustki, cholestaza. Fenobarbital = LUMINAL

Profilaktyka krzywicy: Efektywna profilaktyka zleży od: urozmaiconej diety zawierającej odpowiednie ilości wapnia, dostatecznie długiego wypoczynku na świeżym powietrzu. [istotne rozważenie rzeczywistej ekspozycji na słońce – ubiór, filtry UVB, zanieczyszczenie powietrza, czas przebywania na powietrzu, osoby o ciemnej karnacji.] W okresach zwiekszonego zapaotrzebowania – intesywny wzrost i rozwój: - wcześniaki, pokarm kobiecy nie zapewnia pokrycia zapotrzebowania na D3, (max. 25 j.m./l) - niemowlęta, - okres skoku wzrostowego podczas dojrzewania.

W przypadku izolowanych objawów… Nie ma podstaw do zmiany sposobu dawkowania wit.D3, przy stwierdzeniu izolowanych objawów: -nieprawidłowa wielkość ciemienia, opóźnione ząbkowanie, nadmierne pocenie się dziecka. Należy wówczas oznaczyć stężenie 250H-D3 i parametry gospodarki Ca-P.

Diagnostyka APPENDIX 1 Rutynowo oznacza się Ca całkowity Na aktualny poziom Ca (zjonizowanego) aktywnego) wpływa: - stężenie albumin- albumin-> Ca całk. (np. z. nerczycowy, rozlegle oparzenia). tzn.Ca2+aktywny jest „wyższy” niż sugeruje to poziom Ca całk. - pH krwi –gwałtowny wzrost pH -> Ca2+ większe tworzenie się kompleksów Ca z białczanami i in. anionami w środowisku alkalicznym (tzn. Ca2+aktywny jest „niższy”, niż sugeruje to poziom Ca całk. Mimo, że poziom Ca zjonizowanego nie zmienia się, spada Ca cak. W osoczu STRZALKI W DÓL NARYSOWAĆ!!! i są prawidłowe warunki do zachowania prawidłowej pobudliwości n-mięśn. I pracy serca. 2) Np.. U pacjenta z objawami tężyczki i hiperwentylacją, u kt. Stweirdzono prawidowe steż. Ca calk., w gazom. pH= zasadowica, po korekcji z równani Ca zjonizowanego – Ca obniżone – hipokalcemia przyczyna tężyczki.

APPENDIX 2 ALBUMINY: Ca skorygow.(aktywny) [mmol/l] = Ca całk. [mmol/l] + 0.02 x (40 – poziom albumin g/l) pH KRWI: Ca całk. [mmol/l] x 0.46 + 0.5 (7.40 – pH aktualne) Ca2+ =0.46 x Ca calk.