Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe w profilaktyce Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego; Centrum Diagnostyczno-Lecznicze INTERLAB w Poznaniu Krystyna Zawilska Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe w profilaktyce i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – uwagi praktyczne Nowości w chorobach wewnętrznych Poznań, 22 lutego 2014 r.

Historia leków przeciwkrzepliwych

Miejsce działania nowych antykoagulantów Etapy krzepnięcia Proces krzepnięcia Leki Rozpoczęcie TFPI (tifakogin) NAPc2 TF/VIIa X IX VIIIa Fondaparynuks, Idraparynuks Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa Rywaroksaban, Apiksaban IXa Szerzenie się Xa Va II Bezpośrednie inhibitory trombiny Hirudyna, Biwalirudyna, Dabigatran Aktywacja trombiny IIa Fibrynogen Fibryna

Właściwości nowych doustnych leków przeciwkrzepliwych Cecha Rywaroksaban Apiksaban Dabigatran Punkt uchwytu Czynnik Xa Trombina Prolek Nie Tak Czas do C max. 2 – 4 h 3 – 4 h 0,5 – 2 h Sposób podawania 1 x dz. 2 x dz. Czas półtrwania 7 – 11 h 12 h 12 – 17 h Wydalanie nerkowe 33% 25% 80% Konieczność monitorowania Interakcje CYP3A4, P-gp P-gp P-gp -P-glikoproteina

Porównanie właściwości nowych doustnych leków przeciwkrzepliwych z warfaryną Cecha Warfaryna Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe Początek działania Powolny Szybki Dawkowanie Zmienne Stałe Wpływ diety Tak Nie Interakcje Liczne Nieliczne Konieczność monitorowania Nie (bez kontroli INR !) Czas działania po odstawieniu Długi Krótszy

Wady nowych doustnych leków przeciwkrzepliwych Możliwość stosowania wyłącznie drogą doustną Przeciwwskazane w niewydolności nerek (dabigatran GFR <30 ml/min, rywaroksaban i apiksaban GFR<15 ml/min) Brak prostych metod oceny działania antykoagulacyjnego Konieczność systematycznego zażywania leku (krótki czas działania) Brak środka neutralizującego Cena większa niż warfaryny Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę

Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe dostępne w Polsce Punkt uchwytu Wskazania Rywaroksaban XARELTO – (Bayer) anty-Xa Profilaktyka ŻChZZ po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Utrwalone niezastawkowe migotanie przedsionków [Ostry zespół wieńcowy] Leczenie ŻChZZ Apiksaban ELIQUIS- Bristol-Myers Squibb Profilaktyka ŻChZZ po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Dabigatran PRADAXA- (Boehringer Ingelheim) anty-IIa

Inhibitory czynnika Xa (rywaroksaban, apiksaban, edoksaban i inne) w profilaktyce przeciwzakrzepowej w alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Metaanaliza 22 badań klinicznych, n ~ 32 000 pacjentów Wniosek: inhibitory czynnika Xa nieznacznie skuteczniej zapobiegają pooperacyjnej objawowej ZŻG w ciągu 1-5 tygodni, w porównaniu z enoksaparyną (0,32% vs 0,58%; OR 0.46 [0,3 – 0,7]) - redukcja epizodów zakrzepowych o ~3 zachorowania/1000 operowanych Bezpieczeństwo - porównywalne z enoksaparyną Neumann I et al. Ann Intern Med 2012; 156: 710 – 719.

Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - badania kliniczne III fazy RECOVER EINSTEIN AMPLIFY Lek Dabigatran Rywaroksaban Apiksaban n 5144 7449 5400 Wskazania ŻChZZ ŻChZZ, ZP Początek leczenia Heparyna rywaroksaban 3 tyg. dawka apiksaban 1 tydz. dawka Czas trwania (miesiące) 6 3, 6, 12 Leki te wykazują co najmniej podobną skuteczność i bezpieczeństwo jak leczenie standardowe (heparyna + warfaryna) Istnieje możliwość uniknięcia konieczności stosowania heparyny w ostrym okresie ŻChZZ

Rywaroksaban w leczeniu objawowej ŻChZZ -zestawienie zbiorcze badań EINSTEIN-DVT i EINSTEIN-PE - nawrót ŻChZZ Prins H et al. on behalf of the EINSTEIN Investigators. Thromb. Journal 2013, 11:21 doi:10.1186/1477-9560-11-21.

Zestawienie zbiorcze badań EINSTEIN-DVT i EINSTEIN-PE – poważne krwawienia Prins H et al. on behalf of the EINSTEIN Investigators. Thromb. Journal 2013, 11:21 doi:10.1186/1477-9560-11-21.

Rywaroksaban - krwawienia zakończone zgonem Wasserlauf G. Am J Cardiol 2013;112:454e460

Rywaroksaban w przedłużonym leczeniu ŻChZZ – badanie EINSTEIN Extension Rywaroksaban u chorych po 6 lub 12.miesięcznym leczeniu ostrego epizodu zakrzepowo-zatorowego stosowany w stałej dawce 20 mg/d p.o. przez średnio 190 dni zmniejszył o 82% w porównaniu z placebo ryzyko nawrotu ŻChZZ Ryzyko klinicznie istotnych powikłań krwotocznych wyniosło 0,7%. Dla zapobiegnięcia 1 epizodowi ŻChZZ należy leczyć rywaroksabanem 15 chorych Bauersachs R et al. N Engl J Med 2010; 363: 2499-2510.

Metaanaliza wyników przewlekłego leczenia ŻChZZ u ~12 000 pacjentów - średni czas leczenia 14.3 mieś. (zakres 6-37,2 mieś.) Castellucci L A et al. BMJ 2013;347 + 1 badanie ~ 600 pacjentów

Absolutne ryzyko nawrotu ŻChZZ i poważnego krwawienia *1 badanie ~ 600 pacjentów Castellucci L A et al. BMJ 2013;347

Szczególne wskazanie do stosowania rywaroksabanu w leczeniu ŻChZZ Trudności lub brak możliwości uzyskania terapeutycznego INR Nietolerancja warfaryny i acenokumarolu Brak możliwości laboratoryjnego monitorowania INR Czas utrzymywania się INR w zakresie terapeutycznym (TTR) <60% Trudny dostęp żylny

Jacy pacjenci powinni nie powinni być kwalifikowani do leczenia rywaroksabanem ? Pacjenci z masywną zatorowością płucną i rozległą proksymalną zakrzepicą żył głębokich Skutecznie leczeni warfaryną lub acenokumarolem – INR w zakresie terapeutycznym >65% TTR GFR <15 ml/min Ciężkie uszkodzenie wątroby Konieczność pobierania leku przeciwpłytkowego Brak współpracy – opuszczanie dawek leku! Kobiety miesiączkujące (?) Duże ryzyko krwawień (?)

Czego nie wiemy o nowych doustnych antykoagulantach Skuteczność w praktyce (poza badaniami klinicznymi) Skuteczność w masywnej zatorowości płucnej i rozległej proksymalnej zakrzepicy żył głębokich Skuteczność w ŻChZZ na tle choroby nowotworowej lub ciężkiej trombofilii Jak monitorować stężenie leku w szczególnych sytuacjach (rywaroksaban - aktywność anty-Xa) Jak odwrócić efekt leku Jakie są odległe działania uboczne

Rekomendacje ISTH dotyczące leczenia nowymi doustnymi antykoagulantami Przed kwalifikacją analiza cech pacjenta – wiek, masa ciała, obecność choroby nerek i/lub wątroby, krwawienia w wywiadzie, inne choroby współistniejące, stosowane leki Obowiązkowe badania krwi: pełna morfologia, aPTT, czas protrombinowy, stężenie kreatyniny (GFR), bilirubiny, aktywność aminotransferaz. Dawki leków powinno się zmniejszyć u pacjentów: - ze zwiększonym ryzykiem krwawień - w starszym wieku - z upośledzeniem czynności nerek Ageno W et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 177-179.

Rekomendacje ISTH dotyczące leczenia nowymi doustnymi antykoagulantami (NDA) (2) Należy starannie przeanalizować wszystkie leki pobierane przez pacjenta. Klarytromycyna lub erytromycyna w połączeniu z rywaroksabanem w sposób znaczący zwiększają ryzyko powikłań krwotocznych Ryzyko krwawień wzrasta przy jednoczesnym pobieraniu leków przeciwpłytkowych – brak badań Fenobarbital, karmazepina lub fenytoina zmniejszają skuteczność NDA Ageno W et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 177-179.

Rekomendacje ISTH dotyczące leczenia nowymi doustnymi antykoagulantami (NDA) (3) Należy szczegółowo poinformować pacjenta o dawkowaniu, postępowaniu przy ominięciu jednej dawki, ryzyku związanym z brakiem współpracy i z zażywaniem innych leków oraz o konieczności zgłaszania wszystkich działań ubocznych Chociaż NDA nie wymagają częstej kontroli laboratoryjnej, należy monitorować przebieg leczenia, szczególnie u starszych pacjentów i u osób z nie w pełni prawidłową czynnością nerek Ageno W et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 177-179.  

Rekomendacje ISTH dotyczące leczenia nowymi doustnymi antykoagulantami (NDA) (4) Czynność nerek należy badać co rok, a u pacjentów zagrożonych pogorszeniem ich funkcji – częściej Okolicznościami klinicznymi skłaniającymi do natychmiastowej oceny czynności nerek u pacjentów leczonych NDA jest odwodnienie, ostra choroba leczona zachowawczo (niewydolność krążenia, zakażenia, ostre choroby zapalne) albo konieczność hospitalizacji   Ageno W et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 177-179.

Czy można leczyć ŻChZZ nowymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi u pacjenta z chorobą nowotworową? Brak badań klinicznych - włączonych 2,6 -6% pacjentów z nowotworami Zwiększone zagrożenie zakrzepowe (wystarczająca skuteczność ?) Zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych – krwawienia śluzówkowe, małopłytkowość, zabiegi inwazyjne Wpływ leków stosowanych w chemioterapii (interakcja z CYP3A4 i P-glikoproteiną, mielosupresja, nefrotoksyczność, hepatotoksyczność) Short NJ, Connors JM. The Oncologist 2014; 19: 82-93.

Jakich pacjentów z chorobą nowotworową można leczyć nowymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi ? Czynnik Warunki Krwawienia Bez krwawień w ciągu poprzedzających 2 miesięcy; Bez guza wewnątrzczaszkowego lub w innej lokalizacji zagrażającego krwawieniem Liczba płytek >50 000/ul; Nie grozi małopłytkowość polekowa Badania krzepnięcia APTT i PT w normie Wątroba Bez cech uszkodzenia wątroby Czynność nerek GFR >30 ml/min – rywaroksaban GFR >15 ml/min – apiksaban, dabigatran Leczenie Bez leków silnie wpływających na CYP3A4 i P-glikoproteinę Short NJ, Connors JM. The Oncologist 2014; 19: 82-93.

Przygotowanie chorego leczonego rywaroksabanem do zabiegu operacyjnego GFR ml/min Małe ryzyko krwotoczne Duże ryzyko krwotoczne > 30 ≥ 24 h ≥ 48 h 15 - 30 ≥ 36 h Wskazany jest jak najszybszy powrót do leczenia po zabiegu, jeżeli osiągnięta jest właściwa hemostaza Brak badań klinicznych  

Zmiana leczenia przeciwkrzepliwego Przejście z leczenia warfaryną lub acenokumarolem na rywaroksaban – gdy INR ≤3,0 Przejście z leczenia rywaroksabanem na warfarynę lub acenokumarol -równoczesne podawanie obu leków do INR ≥2,0 W okresie podwójnego leczenia INR należy oznaczać tuż przed następną dawką rywaroksabanu Po przerwaniu stosowania rywaroksabanu wiarygodne oznaczenia INR można wykonać nie wcześniej niż 24 h po ostatniej dawce

Odwracanie antykoagulacyjnego działania NDA Krótki okres półtrwania (5-13 h) - czas najlepszym antidotum w krwawieniach niezagrażających życiu Eteksylan dabigatranu (cząstka lipofilna) - węgiel aktywowany (najpóźniej w ciągu 1-2 h od zażycia leku) Heidbuchel H, et al. Eur Heart J 2013;doi: 10.1093/eurheart/eht 134.

Odwracanie antykoagulacyjnego działania NDA (2) PCC - koncentrat czynników rodziny protrombiny w dawce 25 j.m./kg , dawka może być powtórzona 1-2.krotnie (wskazanie pozarejestracyjne) aPCC w dawce 50 j.m./kg, maksymalnie 200 j.m./kg/d (wskazanie pozarejestracyjne) Rekombinowany czynnika VIIa (rVIIa) (wskazanie pozarejestracyjne) W trakcie badań Andexanet alfa (Portola Pharmaceuticals) - niemal całkowicie odwraca działanie wszystkich leków hamujących czynnik Xa *Heidbuchel H, et al. Eur Heart J 2013;doi: 10.1093/eurheart/eht 134.

Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe w trakcie badań Inhibitory czynnika Xa: - edoksaban (Daiichi Sankyo) - betriksaban (Portola Pharmaceuticals) Inhibitor trombiny: AZD0837 (AstraZeneca) Inhibitor czynnika IX: TTP889 (Transtech Pharma) 

i przestrzegania zaleceń ISTH z 2013 r. Uwaga końcowa Skuteczne i bezpieczne stosowanie nowych doustnych antykoagulantów wymaga znajomości ich sposobu działania i przestrzegania zaleceń ISTH z 2013 r.

e.mail: k.zawilska@interia.pl Dziękuję za uwagę e.mail: k.zawilska@interia.pl