HEMOSTAZA Zespół procesów mających na celu utrzymanie krwi w stanie płynnym w łożysku naczyniowym, a w przypadku uszkodzenia naczynia zapobieganiu wynaczynienia poprzez utworzenie skrzepu 1

Utworzony skrzep: Początkowo płytkowy - na skutek procesów hemostazy pierwotnej (płytkowo-naczyniowej) Następnie fibrynowy – na skutek procesów hemostazy wtórnej (osoczowej) 2

Hemostazę zapewniają ściana naczynia płytki krwi układ białkowych czynników krzepnięcia i fibrynolizy 3

Mechanizmy zapewniające płynność krwi krążącej Pozostawanie czynników krzepnięcia w osoczu w postaci nieczynnych prekursorów, które ulegają aktywacji w procesach hemostazy Ujemne ładunki komórek śródbłonka i płytek Stałe wydzielanie przez śródbłonek prostacykliny hamującej agregacje płytek Obecność naturalnych inhibitorów krzepnięcia 4

Naturalne mechanizmy chroniące przed zakrzepicą Fibrynoliza Układ antytrombina (AT) – heparyna Układ białko C - białko S – trombomodulina TFPI (inhibitor drogi zależnej od czynnika tkankowego) – czynnik tkankowy 5

Kompleks protrombinazy Tor wewnątrzpochodny Tor zewnątrzpochodny XII XIIa TF XI XIa VII VIIa IX IXa Kompleks tenazy Ca++ VIII VIIIa PL X Xa X Ca++ Kompleks protrombinazy V Va PL II IIa trombina protrombina Ia I 6

Nie istnieje coś takiego jak: „CZAS KRZEPNIĘCIA” !!! PODSTAWOWE BADANIA UKŁADU KRZEPNIĘCIA i FIBRYNOLIZY (Czas krwawienia) Liczba płytek krwi Czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) Nie istnieje coś takiego jak: „CZAS KRZEPNIĘCIA” !!! 7

Czas krwawienia Od 4 – 8 minut – zależy od metody, wieku, temperatury, doświadczenia Badanie czynności płytek (metoda agregacji optycznej i impendacyjnej, PFA100) Próba opaskowa – uciśnięcie opaską sfigmomanometru do wysokości średniego ciśnienia tętniczego przez 5 minut – zwiększenie liczby wybroczyn >10 w polu o średnicy 6 cm

Liczba płytek krwi Małopłytkowość Nadpłytkowość Zaburzenia funkcji płytek Małopłytkowość rzekoma (pseudotrombocytopenia) – agregacja płytek in vitro indukowana EDTA → pobrać krew na cytrynian 9

PODSTAWOWE BADANIA UKŁADU KRZEPNIĘCIA i FIBRYNOLIZY (Czas krwawienia) Liczba płytek krwi Czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) 10

Kaskada krzepnięcia Intrinsic Extrinsic XII, PK, HK, VII XI, IX APTT VIII PT Common X V TT II Fibrynogen 11

Czas protrombinowy (PT) i wskaźnik INR Miara aktywności czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K (II, VII, X) oraz V i fibrynogenu Monitorowanie leczenia doustnymi antykoagulantami Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) Miara aktywności czynników krzepnięcia: VIII, IX, XI, XII oraz II, V, X i fibrynogenu Monitorowanie leczenia heparyną 12

PODSTAWOWE BADANIA UKŁADU KRZEPNIĘCIA i FIBRYNOLIZY – c.d. Stężenie dimerów D – produkt degradacji usieciowanej fibryny przez plazminę FDP – produkty degradacji fibrynogenu i fibryny przez plazminę Stężenie fibrynogenu Stężenie antytrombiny 13

Inne testy układu krzepnięcia Aktywność poszczególnych czynników krzepnięcia Stężenie inhibitorów czynników krzepnięcia (w jedn. Bethesda) Czas trombinowy (TT) - miara aktywności fibrynogenu Badania funkcji płytek Pozostałe - specjalistyczne 14

ZABURZENIA HEMOSTAZY Skazy krwotoczne Zakrzepica (żylna, tętnicza) 15

ZABURZENIA HEMOSTAZY -skazy krwotoczne Skazy naczyniowe Skazy płytkowe Skazy osoczowe 16 16

SKAZY NACZYNIOWE Nabyta lub wrodzona wada naczyń krwionośnych lub uszkodzenie ściany naczyniowej 17 17

SKAZY NACZYNIOWE Objawia się pojawianiem płaskich lub grudkowych wykwitów na skórze lub błonach śluzowych 18

Podział skaz naczyniowych Wrodzone Wrodzona naczyniakowatość (choroba Rendu, Oslera i Webera) Plamice we wrodzonych chorobach tkanki łącznej (zespół Marfana, zespół Ehlersa i Danlosa, wrodzona łamliwość kości) 19

Podział skaz naczyniowych Nabyte Plamice spowodowane zaburzeniami budowy ściany (starcza, w dysproteinamiach, awitaminozie C) Plamica spowodowana uszkodzeniem ściany naczyniowej (urazy mechaniczne, promieniowanie UV, alergie, zakażenia) Plamice związane ze zwiększonym ciśnieniem żylnym Plamice w przebiegu nieinfekcyjnych zapaleń naczyń Zapalenie naczyń związane z przeciwciałami IgA (Plamica Schönleina i Henocha) 20

Zapalenie naczyń związane z IgA - Plamica Schönleina i Henocha W okresie około 2-3 tygodni po infekcji (wirusowej (?) Objawy: osutka plamista, objawy stawowe, objawy ze strony przewodu pokarmowego, nerek W małych naczyniach złogi głównie IgA Najczęściej samoistnie ustępuje 21

Plamica Schönleina i Henocha

Plamica Schönleina i Henocha 23

Plamica w przebiegu alergii 24

Purpura senilis

SKAZY OSOCZOWE Wrodzone (wrodzony niedobór czynnika krzepnięcia, choroba von Willebranda) Nabyte (z niedoboru witaminy K, w chorobach wątroby, DIC, przeciwciała przeciw czynnikom krzepnięcia) 26

SKAZY OSOCZOWE Wrodzone Hemofilia A (wrodzony niedobór czyn. VIII) Hemofilia B (wrodzony niedobór czyn. IX) Wrodzone niedobory innych czynników krzepnięcia (XI, XII) Choroba von Willebranda 27

Hemofilia A i B Wrodzona skaza krwotoczna spowodowana defektem genetycznym genu czynnika VIII (A) / IX (B) znajdujących się na długim ramieniu chromosomu X; dziedziczona recesywnie Hemofilia A - zmniejszenie aktywności czynnika VIII w osoczu Hemofilia B - zmniejszenie aktywności czynnika IX w osoczu (choroba Christmasa) 28

Dziedziczenie hemofilii 29

Pierwsze opisy Pierwsze wzmianki – żydowski Talmud z II w.n.e. Pierwszy opis w Europie – XVI w. XIX w. – liczne opisy rodów hemofilików Najsłynniejsza nosicielka hemofilii – królowa angielska Wiktoria 30

31

Hemofilia A i B Częstość występowania Hemofilia A – 7 / 100 tys. Hemofilia B – 1 / 100 tys. 32

Hemofilia A i B Postać Ciężka (<1% normy aktywności czynnika) Umiarkowana (1-5% aktywności czynnika) Łagodna (5-49% aktywności czynnika) 33

Hemofilia A i B Objawy skazy osoczowej Początek objawów najczęściej w 2-gim roku życia Samoistne krwawienia dostawowe, do mięśni, Ciężkie krwawienia po urazie Krwiomocz, krwawienia z przewodu pokarmowego, śródczaszkowe, z ran operacyjnych, po ekstrakcji zęba (opóźnione) 34

Hemofilia A i B 35

Hemofilia – rozpoznanie Wywiad rodzinny (czy zawsze?) Objawy kliniczne Badania dodatkowe Przedłużony APTT Prawidłowy PT Zmniejszona aktywność czyn. VIII / IX 36

HEMOFILIA - różnicowanie Choroba von Willebrandta Hemofilia nabyta Inne przyczyny przedłużonego APTT przy prawidłowym PT

Hemofilia - leczenie Przełom XIX i XX w. - przetaczanie krwi Od lat 40 – przetaczanie osocza Osoczopochodne koncentraty czynnika VIII i IX (od lat 70-tych i 90-tych XX wieku; w Polsce od lat 90-tych) Rekombinowane, uzyskane z hodowli komórkowych (od 1992 i 1998r.) 38

Hemofilia - leczenie Leczenie domowe (dożylne) Leczenie objawowe (na żądanie) Leczenie profilaktyczne (profilaktyka pierwotna i wtórna) – w Polsce od 2008 roku u dzieci do 18 r.ż. postać ciężka 39

Hemofilia - leczenie Dawkowanie czyn.krzepnięcia Leczenie krwawień: czyn.VIII 20-50 IU/kg czyn.IX 40-80 IU/kg czas leczenie 1-7 dni Leczenie profilaktyczne: czyn.VIII 25-40 IU/kg 3x/tydzień czyn.IX 25-50 IU/kg 2-3x/tydzień

HEMOFILIE Powikłania późne hemofilii: Artropatia hemofilowa Profilaktyczne wstrzyknięcia koncentratów od najmłodszych lat życia istotnie zmniejsza ryzyko artropatii Zakażenia wirusowe restrykcyjny dobór dawców, lepsze metody eliminacji wirusów, rozwój produktów rekombinowanych Powstanie inhibitorów przeciwko czynnikom krzepnięcia 41 41

Zaawansowane zmiany zwyrodnieniowe stawów kolanowych u nastolatka chorego na ciężką postać hemofilii 42

43

Powstanie inhibitorów przeciwko czynnikom krzepnięcia Inhibitor=krążący antykoagulant=przeciwciało przeciwko czynnikowi krzepnięcia Alloprzeciwciała - u 15-30% chorych na ciężką hemofilię A i u < 5% chorych na hemofilię B - p-ciała przeciw cz. VIII lub IX (miano >5j. Bethesda) Obecność inhibitora nie wpływa na częstość krwawień, ale krwawienia w jego obecności są trudne do opanowania W leczeniu – preparaty omijające: -rekombinowany czynnik VIIa - NovoSeven -koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny –aPCC, FEIBA 44 44

Kompleks protrombinazy Tor wewnątrzpochodny Tor zewnątrzpochodny XII XIIa TF XI XIa VII VIIa IX IXa Kompleks tenazy Ca++ VIII VIIIa PL X Xa X Ca++ Kompleks protrombinazy V Va PL II IIa trombina protrombina Ia I 45

Rekombinowany czynnik VIIa (NovoSeven) Wiąże się z płytkami krwi i bezpośrednio aktywuje cz. X Zastosowanie: krwawienia, zabiegi operacyjne u chorych na hemofilię A i B powikłaną inhibitorem Krwawienia u chorych z nabytym inhibitorem przeciwko czynnikowi krzepnięcia Inne zagrażające życiu krwawienia u chorych na: wrodzony niedobór czyn.VII, XI i in., trombastenie Glanzmanna i inne zaburzenia czynności płytek, małopłytkowości oporne na leczenie Koszt!, ryzyko powikłań zakrzepowych, zwł. gdy czynniki ryzyka 46 46

Choroba von Willebranda Wrodzona skaza krwotoczna spowodowana niedoborem lub zaburzeniem funkcji czynnika von Willebranda 47

Czynnik von Willebranda Syntezowany w komórkach śródbłonka i megakariocytach; w krążeniu występuje w postaci multimerów różnej wielkości Funkcja: ułatwia adhezję płytek do śródbłonka chroni czynnik VIII przed proteolizą 48

CHOROBA VON WILLEBRANDA Najczęstsza wrodzona skaza krwotoczna (1 % ale objawowa 1/1000) Dziedziczona autosomalnie Przebieg w większości łagodny 49 49

CHOROBA VON WILLEBRANDA Podział: typ 1 - ilościowy niedobór vWf (niewielki) typie 2: anomalie struktury i funkcji vWf typ 2A, typ 2B, typ 2M, typ 2N typ 3 – ilościowy niedobór vWf (znaczny) 50 50

Choroba von Willebrandta Wywiad rodzinny Objawy kliniczne – nasilenie w zależności od typu nawracające krwotoki z nosa, krwawienia z dziąseł, łatwe siniaczenie, przedłużone krwawienia z ran skóry; przedłużające się krwawienia miesiączkowe, nadmierne krwawienia po zabiegach chirurgicznych, ekstrakcji zębów krwawienia z przewodu pokarmowego, samoistne krwawienia do stawów i mięśni 51

Choroba von Willebrandta Badania laboratoryjne: Wydłużony czas krwawienia Wydłużony APTT Upośledzona agregacja płytek Zmniejszone stężenie vWF i aktywność vWF Zmniejszona aktywność czynnika VIII 52

CHOROBA VON WILLEBRANDA Typ 1 Dziedziczona autosomalne dominujące 75% wszystkich przypadków ch. vWf łagodny ilościowy niedobór vWf Skaza łagodna lub umiarkowana Leczenie: desmopresyna (DDAVP) koncentraty VIII-vWf kwas traneksamowy (Exacyl) 53 53

Desmopresyna (DDAVP) Syntetyczna pochodna wazopresyny Zwiększa uwalnianie vWf i cz. VIII ze śródbłonków Podawana iv.; (donosowo) 54 54

CHOROBA VON WILLEBRANDA Typ 3 Najrzadszy Znaczny ilościowy niedobór vWf Ciężki przebieg kliniczny Leczenie: koncentraty VIII- vWf 55 55

CHOROBA VON WILLEBRANDA Typ 2A (15% przypadków) defekt uwalniania vWf z komórki lub nadmierna proteoliza Typ 2M (poj. przypadki)  powinowactwo vWf do GP Ib płytek Typ 2N  zdolność vWf do wiązania cz.VIII (tzw. pseudohemofilia) Skaza łagodna lub umiarkowana Leczenie: DDAVP VIII-vWf, 56 56

CHOROBA VON WILLEBRANDA Typ 2B (5% przypadków)  powinowactwo vWf do płytek Różnicowanie z pseudo chorobą von Willebranda (typ płytkowy ch.vW) Skaza łagodna lub umiarkowana Łagodna małopłytkowość Leczenie: VIII-vWf Przeciwwskazana DDAVP !! 57 57

Skazy osoczowe – inne preparaty Osoczopochodne koncentraty czynników krzepnięcia (VIII, IX, VIII+vWf) Krioprecypitat Desmopresyna (DDAVP –Minirin) Kwas traneksamowy Koncentrat zespołu protrombiny (FEIBA) Rekombinowany aktywowany czynnik VIIa (NovoSeven) 58

NABYTE SKAZY OSOCZOWE niedobór witaminy K w chorobach wątroby rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe nabyte niedobory czynników krzepnięcia

Nabyte skazy osoczowe Niedobór witaminy K (niedobór czynników II, VII, IX, X) Przyczyny Upośledzone wytwarzanie (brak flory bakteryjnej w przewodzie pokarmowym) Upośledzone wchłanianie w przewodzie pokarmowym (zespół upośledzonego wchłaniania, brak wydz. żółci) Upośledzone wykorzystanie (stosowanie doustnych antykoagulantów)

Niedobór witaminy K Badania laboratoryjne Przedłużony czas protrombinowy Prawidłowy lub przedłużony aPTT Prawidłowy czas trombinowy i czas krwawienia

Skaza osoczowa w chorobach wątroby patomechanizm Spadek produkcji czynników prokagulacyjnych: fibrynogen, protrombina, czynniki: V, VII, IX, X, XI, XII, XIII Nieprawidłowe oczyszczanie surowicy z monomerów fibryny oraz czynników degradacji fibrynogenu (FDP) aktywowanych czynników krzepnięcia (IXa, Xa, XIa) aktywowatorów plasminogenu Zwiększona utrata czynników krzepnięcia DIC Lokalne wykrzepianie wywołane martwicą komórek wątroby Małopłytkowość i nieprawidłowa funkcja płytek (splenomegalia)

Skazy osoczowe w chorobach wątroby Badania laboratoryjne: Przedłużony czas protrombinowy Zmniejszona aktywność czynnika cz. V i VII Małopłytkowość

Skazy osoczowe nabyte - leczenie Niedobór witaminy K Witamina K im / iv 10-20 mg/d Niedobór witaminy K - ciężkie krwawienie: Witamina K iv FFP 10-15 ml/kg Choroby wątroby Witamina K Choroby wątroby i ciężkie krwawienie FFP Koncentrat kompleksu protrombiny (FEIBA) Przedawkowanie acenokumarolu Wstrzymanie podawanie antykoagulanta na 1-2 dni i zmniejszenie dawki leku - Podanie witaminy K przy umiarkowanym krwawieniu Podanie FFP lub koncentratu kompleksu protrombiny 64

Nabyte niedobory czynników krzepnięcia Patologiczne inhibitory czynników krzepnięcia Inhibitor cz. VII, VIII, IX, vWF Nabyty niedobór czynnika von Willebranda

Nabyty zespół von Willebranda Zmniejszenie aktywności cz.vW w przebiegu różnych chorób i stanów klinicznych, jak: Limfo- i mieloproliferacje Choroby autoimmunologiczne Niedoczynność tarczycy Nowotwory złośliwe Wady zastawkowe serca (zwężenie ujścia aortalnego) Mechanizmy powstania: absorbcja multimerów na powierzchni patologicznych komórek, tworzenie kompleksów z białkami osocza, wzmożona proteoliza, autoprzeciwciała 66

Nabyta hemofilia Obecność autoprzeciwciał przeciwko czynnikowi krzepnięcia (najczęściej przeciwko czynnikowi VIII) Leczenie leczenie immunosupresyjne (sterydy, inne leki) plasmafereza, duże dawki immunoglobulin aktywowany czynnik VII

Rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe (DIC) Uogólniona aktywacja procesu krzepnięcia krwi w wyniku której dochodzi do: mnogich zakrzepów w mikrokrążeniu i uszkodzenia narządów (nerki, wątroba) zużycie płytek, fibrynogenu i innych czynników krzepnięcia → skaza krwotoczna ze zużycia Zespół zakrzepowo-krwotoczny - wtórny do różnych chorób i stanów klinicznych

Stany kliniczne w przebiegu których może rozwinąć się DIC Posocznica /ciężka infekcja (wszystkie drobnoustroje) Rozległe urazy Uszkodzenie narządu (np. ostre zapalenie trzustki) Powikłania położnicze (np. zator płynem owodniowym, łożysko przodujące, ciąża obumarła, septyczne poronienie) Malformacje naczyniowe (np. duże tętniaki, tętniak rozwarstwiający aorty, protezy naczyniowe) Hemoliza wewnątrznaczyniowa Nowotwory złośliwe Inne: reakcje poprzetoczeniowe, ukąszenie przez węża,

PATOGENEZA ZESPOŁU DIC Nadmierna aktywacja trombiny w szlaku zależnym od TF i VIIa UWOLNIENIE AKTYWATORÓW KRZEPNIĘCIA I FIBRYNOLIZY DO KRWI (przyczyny położnicze) UWOLNIENIE ADP I/LUB FOSFOLIPIDÓW BŁON KOMÓRKOWYCH (hemoliza) AKTYWACJA KRZEPNIĘCIA (endotoksyna bakteryjna) AKTYWACJA CZ.XII (reakcja antygen-przeciwciało, uszkodzenie śródbłonka przez wirusy) UWOLNIENIE AKTYWATORÓW Z KOMÓREK NOWOTWOROWYCH 70 70

Przebieg DIC Ostry - niedokrwienne uszkodzenie narządów + objawy skazy Przewlekły – bez cech niedokrwienia narządów, niezbyt nasilone objawy skazy

OSTRY DIC – OBRAZ KLINICZNY Krwawienie wybroczyny krwawienie z ran, krwawienie z wkłuć dożylnych, z p. pokarmowego, do OUN, krwawienie z tracheostomii, do jam ciała Ostra niewydolność nerek u 25-40% mikrozakrzepy w naczyniach nerkowych spadek ciśnienia ostra martwica cewek nerkowych 72

OSTRY DIC – OBRAZ KLINICZNY Uszkodzenie wątroby – u 19% Powikłania pulmonologiczne – u 16% Krwotok płucny, krwioplucie, duszność, ARDS Zajęcie OUN – u 2% Drgawki, śpiączka objawy ogniskowe Krwawienie do OUN szczególnie częste w M3 (u 40%) 73

PRZEWLEKŁY DIC – OBRAZ KLINICZNY Pacjenci często bezobjawowi Powikłania zakrzepowe: Żylne: zakrzepica żył kończyn dolnych Wędrujące zapalenie żył powierzchownych (zsp. Trousseau) Tętnicze: w obrębie kończyn, naczyń nerkowych, OUN Rzadko krwawienia, gł. śluzówkowe 74

DIC – badania laboratoryjne Małopłytkowość Przedłużone czasy: APTT, PT Zmniejszone stężenie fibrynogenu w osoczu Zwiększone stężenie produktów degradacji fibryny (dimery D) Zmniejszone stężenie innych czynników krzepnięcia

Obecność choroby mogącej indukować DIC Kryteria laboratoryjne Algorytm rozpoznania ostrego DIC Obecność choroby mogącej indukować DIC Kryteria laboratoryjne LICZBA PŁYTEK KRWI (/ml) ZWIĘKSZONE STĘZENIE MARKERÓW DEGRADACJI FIBRYNY PRZEDŁUŻONY CZAS PROTROMBINOWY POWYŻEJ GÓRNEJ GRANICY NORMY STĘŻENIE FIBRYNOGENU (g/l) ROZPOZNANIE CZYNNEGO DIC <50000 >50000, ale <100000 >100000 dimer D >4 mg/ml dimer D >0,39 mg/ml dimer D <0,39 mg/ml o >6 s o >3 s, ale <6 s o <3 s <1,0 >1,0 2 1 0 2 1 0 2 1 0 1 0 >5 76

OSTRY czy PRZEWLEKŁY DIC? WSKAŹNIK OSTRY DIC PRZEWLEKŁY DIC Liczba płytek obniżona N lub  PT wydłużony N APTT TT Fibrynogen obniżony N lub FDP podwyższone N lub  D-Dimery obecne 77 77

Ostry DIC - leczenie Leczenie choroby podstawowej !!! Leczenie substytucyjne Przetaczenie KKCz, KKP Jeśli fibrynogen < 1g/l + skaza →FFP (15-30ml/kg m.c. co 12-24h), krioprecypitat (1-2 opakowania /10 kg m.c. co 24h), koncentrat fibrynogenu (20- 40mg/kg m.c.) Heparyna ?? Aktywowane białko C (Drotrekogin Alfa) ?? 78