Terapia SM: dzisiaj i jutro Krzysztof Selmaj Katedra i Klinika Neurologii UMŁ.

Prezentacja na temat: "Terapia SM: dzisiaj i jutro Krzysztof Selmaj Katedra i Klinika Neurologii UMŁ."— Zapis prezentacji:

1 Terapia SM: dzisiaj i jutro Krzysztof Selmaj Katedra i Klinika Neurologii UMŁ

2 SM znaczenie społeczne Przewlekła choroba demielinizacyjna układu nerwowego Najczęstsza przyczyna inwalidztwa ludzi w młodym i średnim wieku 3 mln pacjentów na świecie 60 tyś pacjentów w Polsce

3 Leki zarejestrowane do terapii SM Nazwa: Interferon beta 1B Interferon beta 1A Glatiramer Mitoxantron Tysabri Sposób podania: Podskórnie Podskórnie/Domięśniowo Podskórnie Dożylnie

4 Przewidywany rozwój terapii SM * = alpha 4-integrin pathway 2008200920102011201220132014 Cladribine (Serono/IVAX) Teriflunomide (Sanofi Aventis) Fingolimod (Novartis) 40 mcg Copaxone (Teva) Once/Week Rebif (Serono) Campath (Schering) Laquinimod (Teva) IFN Generics (Various) BG-12 (Biogen) 2H7 (Genentech Roche) GSK683699* (GSK) Extavia (Novartis) Non-RRMS Indication MN-166 (MediciNova) Rituxan PPMS (Genentech) Revimmune (Accentia) ATL-1102* (Teva) MBP8298 (BioMS/Lilly) MBP8298 SPMS (BioMS/Lilly) HuMAX (Genmab /GSK)** ** = CD20 pathway Note – Timing estimates for product approval are based on clinical trial data from clinicaltrials.gov and standard industry assumptions in MS Development

5 Przeciwciała monoklonalne w terapii SM Natalizumab – anti-VLA4 Alemtuzumab- anti CD52 Rituximab – anti-CD20 ( Limfocyty B) Daclizumab – anti-CD25 (IL-2 R  ) Ustekinumab – anti-IL12/23 p40

6 Natalizumab może mieć wpływ na wiele etapów procesu zapalnego 1. Migracja leukocytów z Krwi do tkanek 3. Modulacja apoptozy leukocytów 2. Aktywacja leukocytów Natalizumab Leukocyt Bariera krew-mózg Komórki śródbłonka Apoptoza

7 Annual relapse rate (95% CI) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.23 3 0.73 0.23 2 68% 0.81 0.26 1 P<0.001 68% Placebo (n=315) Natalizumab (n=627) O’Connor et al, Neurology 2007 Natalizumab: wyniki 3 roku leczenia Lata P<0.001

8 a)b)c) d)e)f) P M L

9 Alemtuzumab Alemtuzumab,Campath ® / MabCampath ® (Bayer/Genzyme), jest humanizowanym mAb, które specyficznie wiąże się z molekułą CD52 Alemtuzumab powoduje szybką i długotrwałą deplecję limfocytów T i B Posiada aktualną rejestrację w terapii przewlekłej białaczki limfocytarnej

10 Kumulacyjna liczba rzutów P <0.0001 72%87% Redukcja ryzyka Annualized Relapse Rate (95% C.I.) Interferon-beta 1a 0.35 (0.27, 0.44) Alemtuzumab Low-Dose 0.11 (0.07, 0.16) Alemtuzumab High-Dose 0.05 (0.03, 0.09) Number needed to treat with alemtuzumab to prevent an additional patient from having a relapse over 2 years, compared to IFNB-1a 3.3 - 4.1

11 Czas do potwierdzonej niesprawności Number needed to treat with alemtuzumab to prevent an additional patient from acquiring fixed disability over 2 years, compared to IFNB-1a 5.8 - 8.1 88% P < 0.01 66% Redukcja ryzyka P < 0.001

12 Daclizumab Humanizowane mAb przeciwko podjednostce  receptora dla IL-2 (CD25) Zarejestrowane przez FDA (1997) i przez EMEA (1999) do prewencji odrzucania przeszczepu nerek (8-tyg leczenie). Zenapax ® szeroko stosowana na świecie > 50,000 pacjentów.

13 CHOICE: Nowe lub powiększone zmiany Gd+ * *Adjusted for the mean number of baseline lesions and type of MS (relapsing-remitting MS vs secondary progressive MS). Estimated Mean No. of Gd+ Lesions (Weeks 8 through 24) 72% redukcja P =.004 25% redukcja P =.514 IFN  + PlaceboIFN  + Daclizumab 1 mg/kg IFN  + Daclizumab 2 mg/kg 0 1 2 3 4 5 6 4.8 3.6 1.3 n=77n=78n=75 13

14 Doustne leki immunomodulujące/immunosupresyjne Kladribina (2-CdA) Fingolimod (FTY720) Fumarate (BG12) Teriflunomide Laquinomide

15 Fingolimod jest analogiem naturalnie występującej w organizmie sfingozyny 1 Fosforan sfingozyny jest naturalnie występującym w organizmie fosfolipidem, odpowiedzialnym za rozliczne funkcje związane z –Rozwojem odczynu zapalnego –Regulacją napięcia mięśni gładkich –Regulacją częstości akcji serca Pierwotnie oceniany w zapobieganiu odrzutu przeszczepu nerki. We wrześniu 2010 zarejestrowany przez FDA do leczenia rzutowej postaci SM. OH NH 2 OH Sfingozyna O H OH NH 2 Fingolimod 1. Brinkmann and Lynch. Curr Opin Immunol 2002;14:569; 2. Anliker and Chun. J Biol Chem 2004;279;20555-8

16 Fingolimod: mechanizm działania Fingolimod działa zarówno na układ immunologiczny i OUN, moduluje funkcje receptorów S1P (sphingosine-1- phosphate receptors) na limfocytach i komórkach OUN CNS, central nervous system; MS, multiple sclerosis

17 Modulacja funkcji receptorów S1P na komórkach neuronalnych może prowadzić do regeneracji zmian demielinizacyjnych Oral fingolimod crosses the BBB into the CNS because of its lipophilic nature 6 Neural cells (astrocytes, neurons, oligodendrocytes) express S1P receptors 1-3 Figure modified from Dev et al. Poster presented at ECTRIMS 2006; 1. Dev et al. Pharmacol Ther 2008;117:77-93; 2. Brinkmann. Pharmacol Ther 2007;115:84-105; 3. Herr and Chun. Curr Drug Targets 2007;8;155-167; 4. Kimura et al. Stem Cells 2007;25;115-124; 5. Miron et al. Ann Neurol 2008;63:61-71; 6. Foster et al. J PET 2007;323:469-476 BBB, blood-brain barrier; CNS, central nervous system; S1P, sphingosine 1-phosphate; OPC, oligodendrocyte precursor cell; OLG, oligodendrocyte Neuron (S1P1=3>2=5) Oligodendrocyte (S1P5>1=2>3) Microglia (S1P1>2>3=5) Astrocyte (S1P3>1>2>5) OPCs: S1P1>S1P5>S1P3 OLGs: S1P5>S1P1>S1P3

18 ITT population Negative binomial regression model adjusted for treatment group, country, number of relapses in previous two years and baseline Expanded Disability Status Scale ARR, annualized relapse rate; DMT, disease-modifying therapy 0.16 0.18 0.40 0 0.1 0.2 0.3 0.4 Annualized relapse rate Placebo (n = 418) Fingolimod 0.5 mg (n = 425) Fingolimod 1.25 mg (n = 429) ARR was consistently reduced in both treatment-naïve patients and patients previously treated with DMT (p < 0.01 for all comparisons) p < 0.001 FREEDOMS (phase III study) Analiza rocznego wskaźnika rzutów (ARR)

19 Month 0–24 Month 0–12 Fingolimod 1.25 mg (n = 334) † *p = 0.03 for fingolimod 0.5 mg vs placebo at month 12; **p = 0.001 for fingolimod 1.25 mg vs placebo at month 12 † Evaluable patients at month 24 ‡ Analysis performed using rank ANCOVA adjusted for treatment group, country and normalized brain volume at baseline; normalized brain volume at baseline: placebo, 1512 ml; fingolimod 0.5 mg, 1521 ml; fingolimod 1.25 mg, 1511 ml –1.4 –0.84 –0.89 –1.2 –1.0 –0.8 –0.6 –0.4 –0.2 0 –0.65 –0.50* –0.44** –1.31 Placebo (n = 331) † Fingolimod 0.5 mg (n = 357) † Mean brain volume change (%) p < 0.001 ‡ at month 24 p < 0.001 ‡ at month 24 FREEDOMS (phase III study) Zmiana objętości mózgu w okresie 12 i 24 miesięcy

20 20 Budowa cząsteczki kladrybiny Syntetyczny analog nukleozydu purynowego adenozyny, 2-CdA, 2-chloro-2’-deoksyadenozyna atom wodoru zastąpiony atomem chloru w pozycji 2 pierścienia purynowego Po raz pierwszy zsyntetyzowana w Scripps Clinic w Kalifornii pod koniec, lat siedemdziesiątych XX wieku Lek przeznaczony do stosowania w leczeniu białaczki włochatokomórkowej (HCL, hairy cell leukaemia) C 10 H 12 CIN 5 O 3 m.cz. = 285,69 OH HO O N N CI N NH 2 N

21 Badanie Clarity : Analiza rocznego wskaźnika rzutów Placebo (n=437) Cladribine 3.5 mg/kg (n=433) Annualised relapse rate (95% CI) CI = confidence interval; ITT = intent-to-treat population 0.40 0.30 0.20 0.10 0.00 Cladribine 5.25 mg/kg (n=456) (0.29, 0.38) (0.12, 0.17) Giovannoni G et al. AAN 2009. (LBS001) 54.5% reduction vs placebo P<0.001 57.6% reduction vs placebo P<0.001

22 Przyszłośc terapii SM Zwiększająca się rola przeciwciał monoklonalnych Kilka doustnych terapii w końcowej fazie badań i w okresie rejestracji Wyższa skuteczność – zwiększone ryzyko poważnych objawów ubocznych Terapia indywidualna ??