LEKI O DZIAŁANIU PRZECIWWIRUSOWYM

Prezentacja na temat: "LEKI O DZIAŁANIU PRZECIWWIRUSOWYM"— Zapis prezentacji:

1 LEKI O DZIAŁANIU PRZECIWWIRUSOWYM

2 Leki przeciwwirusowe-podział wg mechanizmu działania
Leki bezpośrednio wpływające na wirusa: wiruicydy Leki hamujące replikację wirusa na poziomie komórkowych: leki antywirusowe Leki modyfikujące odpowiedź gospodarza: immunomodulatory

3 WIRIUCYDY PREPARATY: -detergenty
-organiczne rozpuszczalniki: estry, chloroform, UV METODY: inaktywacja fotodynamiczna, krioterapia, laseroteraplia

4 Leki przeciwwirusowe Etapy cyklu replikacyjnego wirusów = mechanizm działania większości leków przeciwwirusowych.

5 Etapy cyklu replikacyjnego wirusów
1) Adsorbcja-proces przylegania wirusów do powierzchni komórki poprzez połączenie za specyficznym receptorem 2) Penetracja-proces wnikania wirusów do komórki po jego uprzednim połączeniu się z receptorem 3) Odpłaszczanie wirusa-uwolnienie materiału genetycznego

6 Etapy cyklu replikacyjnego wirusów
4) Produkcja białek wczesnych-potrzebnych do replikacji genomu wirusa i modyfikujących metabolizm komórki 5) Replikacja genomu- różne mechanizmy zależne od rodzaju wirusa 6) Produkcja białek późnych –na podstawie nowopowstałych genomów 7) Składanie wirionów- tworzenie nukleokapsydów

7 LEKI IMMUNOMODULUJĄCE
Zwiększają odpowiedź immunologiczną gospodarza np. egzogenne przeciwciała tymozyna szczepionki terapeutyczne

8 Leki hamujące replikację wirusów-na etapie adsorbcji i penetracji
1) inhibitory wejścia/fuzji np. enfuvirtide (Fuzeon)- blokuje łączenie wirusa HIV i cząsteczką CD4 2) inhibitory koreceptorów np. maraviroc (Selzentry)-blokuje łączenie wirusa HIV z koreceptorem CCR5

9 Leki hamujące replikacja wirusów-na etapie procesu odpłaszczania
Amantadyna (Viregyt K) Rimantadyna (Flumanide) Amantadyna-lek lizozymotropowy-wpływa na kanał jonowy M2 w aparacie Golgiego odpowiedzialny za aktywację wirusa (przed jego uwolnieniem w komórce) Działa na wirusa grypy typu A Niewielki efekt terapeutyczny

10 Enzymy replikacyjne wirusów: 1) Polimeraza kwasów nukleinowych
Leki hamujące replikację genomu wirusów- poprzez hamowanie enzymów koniecznych w cyklu namnażania wirusów Enzymy replikacyjne wirusów: 1) Polimeraza kwasów nukleinowych 2) Proteaza (retrowirusy) 3) Integraza (retrowirusy) 4) Neuraminidaza (ortomyksowirusy)

11 Inhibitory odwrotnej transkryptazy
Nukleozydowe NRTI Nukleotydowe NtRTI Nienukleozydowe NNRTI Odwrotna transkryptaza bierze udział w procesie transkrypcji wiruswego RNA na DNA. Leki z grupy NRTI/NtRTI współzawodniczą z naturalnymi nukleozydami o specyficzne miejsce wiązania na odwrotnej transktryptazie. Zablokowanie przez NRTI odwrotnej transktyptazy hamuje dalszą budowę DNA. NNRTI wiążą się bezpośrednio z odwrotną transkryptazą, hamując zdolność odwrotnej transkryptazy do dodawania nowych nukleotydów do nowopowstałego łańcucha DNA.

12 Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Zidovudine AZT „ Retrovir” Emtricitabine FTC „Emtriva” Lamivudine TC „Epivir” Didanosine ddI „Videx” Stavudine d4T „Zerit” Abacavir ABC „Ziagen”

13 Nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NtRTI)
Tenofovir TDF ,,Viread”

14 Nienukleozydowe inhibirory odwrotnej transktyptazy
newirapina NVP (Viramune) efavirenz EVF (Stocrin) rilpiwiryna RPV (Edurant) etraviryna ETV (Intelence)

15 Inhibitory odwrotnej transkryptazy stosowane w leczeniu zakażenia HBV
NRTI: NtRTI Entekawir (Baraclude) Tenofovir (Viread) Emtrycytabina Adefovir (Hepsera) Lamiwudyna (Zeffix) Clewudyna Telbivudyna (Tyzeca)

16 Inhibitory integrazy HIV (integracja wirusowego DNA z jądrowym DNA):
Leki hamujące replikację genomu wirusów- poprzez hamowanie enzymów koniecznych w cyklu namnażania wirusów Inhibitory integrazy HIV (integracja wirusowego DNA z jądrowym DNA): - raltegravir elvitegravir dolutegravir Inhibitory protezy HIV (hamują rozszczepianie proteolityczne dużych poliprotein Gag-Pol na białka strukturalne i enzymy wirusowe tj. odwrotna transkryptaza, integraza, proteaza).

17 Inhibitory proteazy HIV ( PI )
Saquinavir SQV „Invirase” Indinavir IDV „Crixivan” Atazanavir ATV „Reyataz” Fosamprenavir FPV „Telzir” Ritonavir RTV „Norvir” Lopinavir LPV „Kaletra” Tipranavir TPV „Aptivus” Darunavir DRV „Prezista”

18 Leki hamujące replikację genomu wirusów- Inhibitory enzymów cyklu replikacyjnego HCV
Inhibitorami specyficznych enzymów HCV: – NS3-4A proteazy serynowej NS5B RNA polimerazy Białka NS5A NS3-4A proteaza HCV rozszczepia poliproteiny HCV uwalniając białka HCV niezbędne do jego replikacji. Zastosowanie w trójlekowej terapii (Peg IFN/RBV/Boc lub Tel) poprawa SVR do 66% w genotypie 1, a terapii(PegIFN/RBV/SIM) do 90%.

19 Inhibitory neuraminidazy
Neuramidaza wirusowa powoduje uwolnienie kwasu sialinowego z powierzchni komórki powodując uwalnianie cząsteczki wirusowej. Po zahamowaniu neuraminidazy hemaglutyniny wirusa grypy przyklejają nowe cząsteczki wirusa do kwasu sialinowego na powierzchni komórki powodując zbijanie się wirusa grypy, uniemożliwiając opuszczenie zakażonej komórki. Oseltamivir - TAMIFLU Zanamivir - Relenza

20 Tamiflu-oseltamivir Aktywny wobec wirusów grypy typu A i B
Rekomendowany przez WHO w leczeniu i profilaktyce ptasiej i świńskiej grypy Rejestracja od 1 roku życia Dwie postaci: kapsułki po 75 mg kapsułek zawiesina 12mg/ml - op.100 ml

21 Dawkowanie Tamiflu w leczeniu grypy
< 15 kg mg 2xdziennie > 15kg do 23 kg mg 2xdziennie > 23kg do 40 kg mg 2xdziennie > 40kg mg 2xdziennie

22 Zanamivir-Relenza Aktywny wobec wirusa grypy Słaba biodostępność
RELENZA ( proszek do inhalacji ) – stosowany jedynie w postaci inhalacji

23 Inhibitory dojrzewania
Bevirinat (lek w badaniach klinicznych)-blokuje dojrzewanie HIV poprzez hamowanie ostatniego etapu powstawania białka GAG. Powstałe wiriony są defektywne, nie mają zdolności zakażania innych komórek.

24 Leki przeciwwirusowe Największą grupę leków przeciwwirusowych stanowią analogi naturalnych nukleozydów. Większość z nich to proleki, które stają się aktywne po fosforylacji przez kinazy białkowe wirusów.

25 SYNTETYCZNE ANALOGI GUANOZYNY
ACYKLOWIR GANCYKLOWIR RYBAWIRYNA

26 ACYKLOWIR Analog dezoksyguanozyny
Aktywny wobec wirusów: HSV, VZV, CMV, EBV Wchodzi w reakcję z polimerazą DNA wirusa, powoduje jej zablokowanie Łatwo przenika do tkanek w tym OUN, wydalany jest przez nerki Zahamowanie replikacji wirusa

27 Zastosowanie kliniczne ACIKLOVIRU
Zakażenia wirusem ospy wietrznej (VZV) i półpaśca (VZV) oraz zakażenia skóry i błon śluzowych wirusem opryszczki (HSV 1 i 2) (także opryszczka narządów płciowych).  Stosowany w leczeniu opryszczkowego zapalenia mózgu.

28 Acyclowir-dawkowanie
W ospie wietrznej dorośli i dzieci > 40 kg 800 mg 4 x/dobę przez 5 – 7 dni, dzieci młodsze: 80 mg/kg/dobę doustnie W półpaścu dorośli 800 mg co 4 godziny(5x/dobę ) przez 7 dni doustnie W opryszczce wargowej dorośli 200 mg co 4 godziny (5x/dobę przez dni ) doustnie W opryszczkowym zapaleniu mózgu 10mg/kg m.c. co 8 godzin wlew dożylny przez 21 dni

29 ACYKLOWIR ZOVIRAX fiolki 0,250 i 0,500
tabl. 0,2 0,4 0,8 , zawiesina doustna: 0,2 i 0,4/5ml, ACIX fiolki 0,250 0,500 HERPESIN tabl. 0,200 0,400 mg fiolki 0,250 HEVIRAN tabl.0,2 0,4 i 0,8 ANTIVIR tabl.0,2,

30 ACYKLOWIR Acyclovir - 3% maść do oczu, Cusiviral - 3% i maść do oczu,
Virolex - 3% maść do oczu, Zovirax % maść do oczu

31 ACYKLOWIR Antivir – 5% krem, Awirol - 5% krem, Cusiviral - 5% krem,
Virolex - 5% krem, Zovirax - 5% krem

32 Immunoglobulina przeciw wirusowi VZV
VARITECT Ampułki po 5 ml, 20 ml i 50 ml Dawkowanie: profilaktycznie 1 ml /kg mc, leczniczo 2 ml / kg mc

33 GANCYKLOWIR Nukleozydowy syntetyczny analog guaniny
Aktywny wobec wirusa CMV

34 Gancyklowir Ze względu na znaczną toksyczność stosowany jest jedynie u chorych z obniżoną odpornością: W ciężkich zakażeniach CMV: zapalenie siatkówki zapalenie płuc zapalenia przewodu pokarmowego

35 GANCYKLOWIR Preparaty : CYMEVENE (fiolki 0,5, kaps.0,25)
CYMEVEN (fiolki 0,5 ) CYMEVAN(flakony 0,5 ) CYTOVENE, VALCYTE( iv i po,implanty doszklistkowe )

36 GANCYKLOWIR - dawkowanie
5 mg/kg mc 2 x na dobę przez dni we wlewie dożylnym co najmniej przez 1 godzinę (stężenie leku nie większe niż 10 mg/ml ) Leczenie podtrzymujące (dorośli ) doustnie 3 x 1 g lub 6 x 500 mg

37 Działania niepożądane
Uszkodzenie szpiku: neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, eozynofilia Zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zapalenie trzustki Zaburzenia neurologiczne (drgawki, bóle głowy) i psychiczne Zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika, zwiększenie aktywności LDH i AST, ALT, FA, hipopokaliemia,hiponatremia,hipoglikemia, kwasica Zab. rytmu serca, duszność

38 Immunoglobulina przeciw CMV CYTOTECT
Głównie IgG, śladowe IgA i IgM fiolki: 1g/10 ml, 2g/20 ml, 5g/50 ml Podaje się we wlewie doż., maksymalna dawka jednorazowa 150 mg/kg m.c.

39 Rybawiryna Analog guanozyny
Aktywna wobec wirusów RNA (HCV, RSV wirusy wywołujące gorączki krwotoczne) Nie wykazuje aktywności p-HCV w monoterapii

40 Rybawiryna Hamuje replikację HCV przez zmianę aktywności dehydrogenazy monofosforanu inozyny Modyfikuje aktywność RNA zależnej polimerazy Poprawia aktywność interferonu poprzez stymulację genów ISGs (interferon stimulated genes)

41 Rybawiryna (Copegus, Rebetol)
Należy podawać rano i wieczorem z posiłkiem Nie stosować w monoterapii Stosować zawsze w skojarzeniu z peginterferonem α albo interferonem alfa

42 Dawkowanie rybawiryny
Masa ciała pacjenta(kg) Dawka dobowa Rybawiryny Ilość kapsułek 200mg < 75 1000 mg 5 ( 2 rano,3 wieczorem) >75 1200 mg 6 (3 rano, 3 wieczorem )

43 INTERFERONY Są to małocząsteczkowe glikoproteiny wytwarzane przez komórki organizmu zakażonego wirusem. INTERFERONY α ß Ύ

44 Interferony Działanie: wspomagają rozpoznawanie antygenów wirusowych, zwiększają aktywność komórek T, NK i makrofagów. Hamują replikację wirusa w zakażonej komórce. Działanie: przeciwwirusowe immunomodulacyjne antyproliferacyjne

45 INTERFERONY charakterystyka
W leczeniu zakażenia HCV mają zastosowanie: Rekombinowane IFN alfa (różniące się składem aminokwasów) Pegylowane IFN alfa ( zawierające rekombinowane IFN alfa, różniące się wielkością cząsteczki pegylującej) Naturalne IFN alfa z ludzkich leukocytów

46 Interferony pegylowane
Peg IFN alfa: alfa2a z cząsteczką Peg o wielkości 40kD(metabolizm wątrobowy) (PEGASYS) PegIFN alfa: alfa2b z cząsteczką Peg o wielkości 12 kD (wydalanie przez nerki) (PEGINTRON)

47 Działnia niepożądane w leczeniu skojarzonym (PegIFN i RBV)
Odczyn w miejscu podania Ból głowy, gorączka,objawy grypopodobne Zmniejszenie masy ciała Depresja, myśli samobójcze,drażliwość, bezsenność, niepokój, zaburzenia koncentracji Łysienie, świąd, suchość skóry Niedoczynność lub nadczynność tarczycy Niedokrwistość, leukopenia, granulocytopenia, trombocytopenia

48 Zakażenie HCV 200mln ludzi jest zakażonych HCV na świecie.
200tys ludzi jest zakażonych HCV w Polsce. Przewlekle zakażenie HCV prowadzi u co 5 osoby do marskości wątroby, a u około 4% chorych z tej grupy stwierdza się rocznie raka wątrobowo-komórkowego.

49 Leczenie zakażeń HCV Wskazania
Chorzy z ostrym i przewlekłym zapaleniem wątroby t. C oraz wyrównaną marskością wątroby. Chorzy z pozawątrobowymi objawami zakażenia HCV. Chorzy z marskością wątroby niewyrównaną (ew. DAA).

50 Leczenie ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu C
MONOTERAPIA INTERFERONY naturalne (Alfaferon ) INTERFERONY rekombinowane ( IFN α 2a – Roferon, IFN α 2b Intron A ) INTERFERONY pegylowane

51 Leczenie PZWC Do programu kwalifikowani są świadczeniobiorcy w wieku powyżej 3 roku życia, chorzy na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C i spełniający poniższe kryteria: 1) obecność wiremii HCV RNA w surowicy krwi lub w tkance wątrobowej; 2) obecność przeciwciał anty-HCV; 3) zmiany zapalne i włóknienie w obrazie histopatologicznym wątroby określone z wykorzystaniem elastografii wątroby wykonanej techniką umożliwiającą pomiar ilościowy w kPa lub określone z wykorzystaniem biopsji wątroby.

52 Leczenie PZWC (genotyp 2 i 3)
Terapia dwulekowa przez 24 tygodnie: IFN alfa pegylowany Rybawiryna Terapia alternatywna: SOF i RBV przez 12 tygodni: (przy nieskuteczności lub nietolerancji PegIFN i RBV)

53 Leczenie PZWC (genotyp 1)
Terapia trójlekowa (PegIFN/RBV/inhibitor proteazy) Terapie bezinterferonowe: 2D +/-RBV 3D+/- RBV

54 Leczenie przewlekłego wirusowega zapalenia wątroby typu C
Terapia skojarzona (terapia trójlekowa): genotyp 1 IFN α pegylowany i Rybawiryna Inhibitor protezy NS3A: Symeprewir (genotyp 1b i 4)/Boceprewir (genotyp 1) / Telaprewir (genotyp 1)

55 Nowe leki w zakażeniu HCV
Simeprevir (OLYSIO)

56

57 Nowe leki w zakażeniu HCV
DAA HTA Cel: białka wirusowe Cel: białka człowieka niezbędne do replikacji HCV NS3-i NS5B-i NS5A-i Cyp-i Immuno-modulators Boceprevir Telaprevir Simeprevir Asunapreir Parytaprevir Sofosbuvir Dazabuwir Beklabuwir Daklataswir Ombitaswir Ledipaswir Alisporivir SCY635 PegIFNλ IMO-2125 (agonista TLR)

58 Leki DAA

59 Inhibitory proteazy NS3
Boceprewir Telaprewir Symeprewir Asunaprewir Parytaprewir

60 Inhibitory polimerazy NS5B
Nienukleozydowe: Dazabuwir Beklabuwir Nukleotydowe: Sofosbuwir

61 Inhibitory białka niestrukturalnego NS5A
Daklataswir Ombitaswir Ledipaswir

62 Terapia bezinterferonowa 3D AbbVie (gebnotyp 1i 4)
Viekirax=75mg parytaprewir+50mg ritonawiru+12,5mg ombitaswir =2tabl 1xdz Exviera=250mg dazabuwir = 1 tabl 2xdz Genotyp 1 i 4 Można dodać RBV do 3D

63 Terapia bezinterferonowa 3D AbbVie
Czas leczenia: 12 tyg (genotyp 1b bez marskości wątroby) –skuteczność 98% 24 tyg (genotyp 1a bez marskości wątroby, dodać RBV)- skuteczność 95% U pacjentów z marskością wątroby dodaje się RBV do 3D: 3D +RBV. Genotyp 4: Viekirax i RBV (przez 12 tyg) wydłużyć do 24 tyg. u pacjentów z marskością wątroby Reterapie po PegIFN i RBV: skuteczność 90-97%.

64 Terapia bezinterferonowa 2D: daklataswir w skojarzeniu z asunaprewirem genotyp 1B .
Inhibitory NS3 (proteazy) Asunaprewir (ASV) 100 mg/dz. w 2 dawkach Inhibitory NS5A Daklataswir (DCV) 60 mg/dz. w 1 dawce Czas leczenia 24 tygodnie

65 Daklatazwir (DCV) Lek może być stosowany u pacjentów z genotypem 1 w terapii bez interferonu, w skojarzeniu z sofosbuwirem (DCV + SOFOSBUWIR) przez 12 tygodni, przy czym u chorych wcześniej leczonych inhibitorem proteazy należy terapię przedłużyć do 24 tygodni i rozważyć dodanie RBV.

66 Nowe leki w zakażeniu HCV
SOFOSBUVIR (SOVALDI)1x1 tabl a 400mg - może być stosowany z pegylowanym interferonem alfa i rybawiryną do leczenia wszystkich genotypów wirusa HCV (PegIFN i RBV i SOF). - u chorych z genotypem 1 lub 4 wirusa oraz niekorzystnym polimorfizmem IL28B taka terapia 3-lekowa okazuje się skuteczna 3 razy częściej niż terapia 2-lekowa – odsetek wyleczeń 87% (a przy korzystnym polimorfizmie CC uzyskano nawet 99%).

67 SOFOSBUVIR Dopuszczono również stosowanie sofosbuviru bez interferonu, z samą rybawiryną lub innymi DAA. Dla genotypu 3 uzyskiwano dobrą skuteczność takiej terapii bezinterferonowej tylko z RBV, jeśli trwała ona 24 tygodnie (93% w grupie uprzednio nieleczonych i 77% w grupie uprzednio leczonych nieskutecznie).

68 Schematy bezinterferonowe dla SOF
sofosbuvir + simeprevir+/RBV sofosbuvir + daclatasvir +/- RBV (przy nieskuteczności terapii trójlekowej) sofosbuvir + RBV (genotyp 2 i 3 przy przeciwwskazaniach do IFN, niewyrównana funkcja wątroby) sofofosbivir +ledipasvir skuteczność terapii bliska 100%.

69 Schematy bezinterferonowe
SOFOSBUVIR +LEDIPASVIR (jedna tabletka HARVONI)+/-RBV Zarejestrowany dla chorych z genotypem 1 wirusa wcześniej nieleczonych jak i uprzednio leczonych nieskutecznie, w tym chorych z wyrównaną marskością wątroby. Terapia ma 12 tygodni lub 24 tygodni (F4).

70 Przeszłość w leczeniu HCV
Peg IFN +Boceprevir +RBV= 18 tabletek na dobę i zastrzyk 1 x w tygodniu

71 Przyszłość w leczeniu HCV
Harvoni = sofosbuvir + ledipasvir (w jednej tabletce)

72 Zakażenie HBV Na świecie 350mln ludzi jest przewlekle zakażonych HBV.
W Polsce 350 tys. pacjentów jest zakażonych HBV. HBV w jądrze hepatocytu tworzy cccDNA.

73 Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B
Głównym celem terapii– uzyskanie trwałego zaniku HBV-DNA i następnie eliminacja HBsAg aby zapobiec marskości wątroby i pierwotnemu rakowi wątroby

74 Leczenie PZWB

75 Leczenie PZWB Pacjenci z marskością wątroby oraz z wykrywalnym HBV DNA są leczeni niezależnie od poziomu transaminaz. Pacjenci oczekujący na przeszczep narządowy są leczeni niezależnie od poziomu wiremii HBV DNA i stwierdzonego poziomu aktywności AIAT.

76 Leki zarejestrowane do leczenia HBV
Interferon rekombinowany alfa 2a i alfa 2b Interferon pegylowany (PegIFN) alfa 2a Analogi nukleozydowe i nukleotydowe: ADEFOWIR ENTEKAWIR LAMIVUDINA TELBIWUDYNA TENOFOWIR

77 Leczenie PZWB Lekiem pierwszego rzutu w terapii pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B dotychczas nieleczonych są interferony stosowane w monoterapii przez 48 tygodni, o ile nie ma przeciwwskazań do ich podania. Preferowanym interferonem ze względu na wyniki leczenia jest interferon pegylowany alfa-2a.

78 Leczenie PZWB Kryteria wyłączenia z leczenia interferonem
brak odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia definiowanej jako zmniejszenie poziomu wiremii HBV DNA o co najmniej 1 log10;

79 Leczenie PZWB W przypadkach niemożności zastosowania interferonów lub ich nieskuteczności należy rozważyć stosowanie analogów nukleozydowych lub nukleotydowych. U pacjentów HBeAg (-) leczenie należy rozpocząć od entekawiru albo tenofowiru albo lamiwudyny, a u osób HBeAg (+) leczenie należy rozpocząć od adefowiru albo entekawiru albo tenofowiru.

80 Leczenie PZWB Kryteria skuteczności terapii analogiami:
-obniżenie wiremii HBV DNA co najmniej o 1 log10 w 12 tygodniu leczenia -niewykrywalna wiremia HBV w 24 tygodniu terapii

81 Leczenie PZWB W innym wypadku należy rozważyć zmianę leku po uzyskaniu wyniku wirogramu i sprawdzeniu adherencji pacjenta.

82 Leczenie PZWB Leczenie analogami można zakończyć u osób leczonych dłużej niż rok, po stwierdzeniu: 1) serokonwersji w układzie "s" lub 2) dwukrotnie ujemnych wyników oznaczenia HBV DNA wykonanych w odstępach co najmniej 3 miesięcy.