SYMPTOMATOLOGIA CHŁONIAKÓW

Prezentacja na temat: "SYMPTOMATOLOGIA CHŁONIAKÓW"— Zapis prezentacji:

1 SYMPTOMATOLOGIA CHŁONIAKÓW
JADWIGA DWILEWICZ – TROJACZEK Katedra i Klinika Hematologii , Onkologii i Chorób Wewnętrznych Akademia Medyczna w Warszawie

2 SYMPTOMATOLOGIA CHŁONIAKÓW
Objawy ogólne Powiększenie węzłów chłonnych Powiększenie wątroby i/lub śledziony Białaczka/faza białaczkowa Niewydolność hematopoezy Zaburzenia krzepnięcia Zaburzenia odporności Objawy paraproteinemii Zaburzenia świadomości Zaburzenia funkcji innych narządów

3 Symptomatologia chłoniaków
Objawy ogólne (wg WHO) gorączka nie będąca objawem zakażenia utrata wagi ciała (co najmniej 10% wagi w ciągu 6 miesięcy) poty (często nasilone w nocy)

4 Symptomatologia chłoniaków
Powiększenie węzłów chłonnych: obwodowych, śródpiersia, jamy brzusznej Objawy: bolesność, ograniczenie ruchów, duszność, zespół żyły głównej górnej, trudności w połykaniu, bóle brzucha, niedrożność, utrudnienie odpływu chłonki z kończyn(obrzęk kończyny górnej lub dolnej)

5 Diagnostyka różnicowa powiększenia węzłów chłonnych
Przyczyny powiększenia węzłów chłonnych: 1.choroby zakażne:wirusowe,bakteryjne,pierwotniakowe 2.sarkoidoza 3.szczepienia ochronne 4.choroby tkanki łącznej 5.Limfadenopatia angioimmunoblastyczna 6.Limfadenopatie polekowe 7.Choroby nowotworowe układu chłonnego 8.Przerzuty nowotworowe 9.Choroby skóry

6 Chłoniaki złośliwe tzw. niehodgkinowskie
LYMPHOMA MALIGNUM Non-Hodgkin Lymphoma ETIOLOGIA: zaburzenia genetyczne wirusy: retrowirusy HTLV-I,HTLV-II,EBV,HCV, bakterie: Helicobacter pylori,Borrelia burgdorferi zaburzenia odporności wrodzone i nabyte (AIDS, immunosupresja) czynniki środowiskowe

7 Wzrost zachorowań na chłoniaki złośliwe: 1). NHL o wysokim stopniu
Wzrost zachorowań na chłoniaki złośliwe: 1) NHL o wysokim stopniu złośliwości 2) Chłoniaki pozawęzłowe

8 KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW ( WHO)
CHŁONIAKI Z KOMÓREK PREKURSOROWYCH B OSTRA BIAŁACZKA LIMFOBLASTYCZNA CHŁONIAKI LIMFOBLASTYCZNE CHŁONIAKI Z KOMÓREK PREKURSOROWYCH T

9 KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW ZŁOŚLIWYCH Z OBWODOWYCH KOMÓREK B
B - komórkowa przewlekła białaczka limfocytowa Białaczka prolimfocytowa Chłoniak limfocytowy z małych komórek Chłoniak limfoplazmocytoidalny Immunocytoma Plazmocytoma,szpiczak plazmocytowy Białaczka włochatokomórkowa Chłoniak strefy płaszcza Chłoniak grudkowy Stopień 1, 0 – 5 centroblastów w p.w. Stopień 2, centroblastów w p.w. Stopień 3, > 15 centroblastów w p.w.

10 KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW ZŁOŚLIWYCH Z OBWODOWYCH KOMÓREK B
postać skórna z grudek chłonnych chłoniaki strefy brzeżnej z komórek B chłoniaki strefy brzeżnej z komórek B tkanki limfatycznej związanej z błoną śluzową ( MALT ) chłoniaki strefy brzeżnej węzłowe ( z lub bez komórek monocytoidnych B )

11 Klasyfikacja chłoniaków złośliwych z obwodowych komórek B
Chłoniak strefy brzeżnej śledzionowy z komórek B Chłoniak rozlany z dużych komórek B śródpiersiowy ( grasiczy ) wewnątrznaczyniowy pierwotny wysiękowy

12 Chłoniaki złośliwe z obwodowych komórek B
Chłoniak Burkitta/ białaczka z komórek Burkitta

13 KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW ZŁOŚLIWYCH Z OBWODOWYCH KOMÓREK T i NK
Białaczka prolimfocytowa z komórek T Białaczka z dużych ziarnistych limfocytów - typ T komórkowy Białaczka złośliwa z komórek NK Chłoniak / białaczka dorosłych Chłoniaki skórne ziarniniak grzybiasty zespół Sezary’ego

14 KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW ZŁOŚLIWYCH Z OBWODOWYCH KOMÓREK T i NK
Chłoniak z obwodowych komórek T niesprecyzowany Chłoniak wątrobowo-śledzionowy z g d komórek T Chłoniak podskórny typu panniculitis Chłoniak angioimmunoblastyczny z komórek T Chłoniak pozawęzłowy z komórek NK/T typu nosowego

15 KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW ZŁOŚLIWYCH Z OBWODOWYCH KOMÓREK T i NK
Chłoniak anaplastyczny z dużych komórek T/null, pierwotnie uogólniony Chłoniak związany z enteropatią

16 Ustalenie rozpoznania chłoniaka nieziarniczego opieramy na:
Badaniu histologicznym Fenotypie komórek nowotworowych Genotypie komórek nowotworowych Przebiegu klinicznym

17 Fenotyp komórek nowotworowych
PBL: CD 19+,CD 5+, CD23+, CD 10- Chłoniak strefy płaszcza: CD19+CD5+, CD23-,CD10- Chłoniak grudkowy: CD19+, CD23+, CD10+, CD5- Chłoniak strefy brzeżnej: CD19+, CD23- CD10-, CD5-

18 Genotyp komórek nowotworowych
PBL: + 12 Chłoniak strefy płaszcza:t (11;14) Chłoniak grudkowy; t(14;18),białko bcl+

19 Przebieg kliniczny Chłoniak strefy płaszcza - z obwodowych, dojrzałych komórek B: przebieg kliniczny progresywny mediana przeżycia 3 lata, <30% chorych przeżywa 5 lat Chłoniak anaplastyczny T komórkowy: bardzo dobra odpowiedź na leczenie >70% chorych przeżywa 5 lat

20 Klasyfikacja stadium zaawansowania klinicznego chłoniaków złośliwych wg Ann Arbor
charakterystyka I Zajęcie tylko jednej grupy węzłów lub ograniczone zajęcie pojedynczego narządu lub miejsca pozalimfatycznego ( I E ) II Zajęcie dwóch lub więcej grup węzłów chłonnych tylko po jednej stronie przepony lub zlokalizowane zajęcie miejsca pozalimfatycznego z objęciem jednej lub więcej okolic węzłów chłonnych ( II E ) III Zajęcie węzłów chłonnych po obu stronach przepony, może towarzyszyć zajęcie miejsca pozalimfatycznego ( III E ) IV Rozlane lub rozsiane zajecie jednego lub więcej narządów pozalimfatycznych A Bez objawów ogólnych B Objawy ogólne

21 Międzynarodowy Indeks Prognostyczny
Wiek chorego Stadium zaawansowania Liczba miejsc pozawęzłowych Stan ogólny chorego LDH

22 Postępowanie u chorych na
Postępowanie u chorych na chłoniaki o przebiegu bardzo agresywnym (ALL, LL) 1) Indukcja remisji antybiotyk antracyklinowy (Farmorubicin) + Vincristine 1 x w tygodniu i.v. 4 x Encorton 1 mg /kg .c.c. p.o dzień L-asparaginase od 13 dnia chemioterapii (8 iniekcji )

23 Postępowanie u chorych na
Postępowanie u chorych na chłoniaki o przebiegu bardzo agresywnym (ALL, LL) 2) Leczenie konsolidujące (poindukcyjne) Methotrexate,Arabinozyd cytozyny-duże dawki Cyclophosphamide, Etoposide Profilaktyka lub leczenie zajęcia O.U.N. (dokanałowe podawanie Ara-C, Mtx), napromienianie O.U.N.

24 Postępowanie u chorych na
Postępowanie u chorych na chłoniaki o przebiegu bardzo agresywnym (ALL, LL) Decyzja leczenie podtrzymujące auto-PBSCT allo-PBSCT

25 Postępowanie u chorych na chłoniaka /białaczkę Burkitta
Chemioterapia wysokodawkowa Stosowanie cytostatyków dokanałowe Rituximab(86% chorych ma ekspresję CD20 na > 20% komórek) Od 2002r. Zmniejszone dawki Mtx(1,5m2); u osób >55r.ż.-Mtx-500mg/2. CR+PR-96%

26 1) Chemioterapia skojarzona a) chemioterapia klasyczna
Postępowanie u chorych na chłoniaki o przebiegu agresywnym (o dużym stopniu złośliwości) 1) Chemioterapia skojarzona a) chemioterapia klasyczna - CHOP - „złoty standard”,CHOEP b) chemioterapia II i III generacji np. ProMACECytaBOM

27 Program chemioterapii wg schematu CHOP Vincristine 1
Program chemioterapii wg schematu CHOP Vincristine 1.4 mg/ m2 (max 2 mg , po 60 r.ż. 1 mg) i.v dzień Adriamycin 50 mg/m2 i.v dzień Cyclophosphamide 750 mg/m2 i.v dzień Prednisone 100mg p.o dzień Powtarzać co 28 dni Brief chemotherapy and involved field radiation therapy for limited-stage, histologically aggressive lymphoma. Annals of Internal Medicine. 107(1):25-30, 1987 Jul.

28 Program chemioterapii według schematu ProMACECytaBOM
Cyclophosphamide 650 mg/m2 i.v dzień Adriamycine mg/m2 i.v dzień Etoposide mg/m2 i.v dzień Prednisone mg/m2 p.o dnia Vincristine mg (1 mg) i.v dzień Bleomycin mg/m2 i.v dzień Cytarabine mg/m2 i.v dzień Methotrexate mg/m2 i.v dzień 24 godz po Metotreksacie - Leucovorin 25 mg/m2 p.o. co 6 godzin, łącznie 4 dawki Fisher RI. Longo DL. DeVita VT Jr. Hubbard SM. Miller TP. Young RC Long-term follow-up of ProMACE-CytaBOM in non-Hodgkin's lymphomas. [Review] [11 refs] Annals of Oncology. 2 Suppl 1:33-5, 1991 Jan

29 Program chemioterapii wg schematu CHOEP Vincristine 1
Program chemioterapii wg schematu CHOEP Vincristine 1.4 mg/ m2 (max 2 mg , po 60 r.ż. 1 mg) i.v dzień Adriamycin mg/m2 i.v dzień Cyclophosphamide mg/m2 i.v dzień Prednisone mg p.o dzień Etoposide mg/m2 i.v dzień Powtarzać co 28 dni

30 Postępowanie u chorych na
Postępowanie u chorych na chłoniaki o przebiegu agresywnym (o dużym stopniu złośliwości) c) zwiększone dawki cytostatyków - skrócenie czasu między kolejnymi cyklami chemioterapii np. CHOP co 14 dni lub 21 dni z dodatkowym podanie czynnika wzrostu - zwiększenie dawek cytostatyków np. CHOP ze zwiększoną dawką cyklofosfamidu (4-6g/m2) + wspomaganie autotransplantacją komórek krwiotwórczych

31 Postępowanie z chorymi na DLBCL
R-CHOP (8x) RC-istotnie częstsze niż po CHOP

32 Postępowanie u chorych na
Postępowanie u chorych na chłoniaki o przebiegu agresywnym (o dużym stopniu złośliwości) d) auto- lub allotransplantacja komórek krwiotwórczych po uzyskaniu remisji e) przeciwciała monoklonalne

33 Postępowanie u chorych na
Postępowanie u chorych na chłoniaki o przebiegu powolnym (o małym stopniu złośliwości) 1) Obserwacja 2) Chemioterapia a) monoterapia: Chlorambucyl mg/m2 p.o dni +/- Prednisone 1 mg/kg c.c. p.o dni 2-CdA (cladribine) 0,12 mg/kg c.c. i.v. 1 - 5 dni

34 Postępowanie u chorych na
Postępowanie u chorych na chłoniaki o przebiegu powolnym (o małym stopniu złośliwości) 2) Chemioterapia skojarzona: CMC 2-CdA 0,12mg/kg c.c.i.v dzień Mitoxantrone mg/m2 i.v dzień Cyclophosphamide 600mg/m2 i.v. 1 dzień CHOP

35 Postępowanie u chorych na
Postępowanie u chorych na chłoniaki o przebiegu powolnym (o małym stopniu złośliwości) 3) Przeciwciała monoklonalne: anty-CD 20 (Mabthera) anty CD 52 (Campath) 4) Auto- lub allotransplantacja komórek krwiotwórczych 5) Miniallotransplantacja

36 Przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia)
Kryteria rozpoznania: limfocytoza we krwi obwodowej > 15 x 10G / l limfocytoza w szpiku kostnym > 30% utkania szpikowego

37 Przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia)
lub limfocytoza we krwi obwodowej > 4 x 10 G/l utrzymywanie się limfocytozy przez parę miesięcy obecność klonu komórek B: s kappa+ lub lambda + / CD19+/CD 5+ limfocytoza w szpiku kostnym > 30%

38 Przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia)
Stadium Kryteria Czas przeżycia Liczba limfocytów we krwi obwodowej > 15 x 10 G/l, Limfocyty > 40% utkania szpikowego Ponad 10 lat I Objawy jak w stadium 0, dodatkowo powiększenie węzłów chłonnych 6 - 8 lat II Objawy jak w stadium 0 lub I, dodatkowo powiększenie wątroby i (lub) śledziony 6 – 8 lat III Objawy jak w stadium 0 lub II, dodatkowo stężenie hemoglobiny 110 g/l 17 – 19 m-cy IV Objawy jak w stadium 0, I, II lub IIIdodatkowo liczba płytek krwi 100 G/l,

39 Przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia) Obraz kliniczny
Objawy ogólne +/- Limfadenopatia Hepatosplenomegalia Niedokrwistość Małopłytkowość Zaburzenia odporności

40 Przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia)
Niedokrwistość-przyczyny: „ wyparcie” utkania szpikowego anemia hemolityczna autoimmunohemolityczna - hypersplenizm niedokrwistość towarzysząca chorobom przewlekłym

41 Przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia)-małopłytkowość
„wyparcie” utkania szpikowego skrócony czas przeżycia - z obecnością autoprzeciwciał - hypersplenizm

42 Przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia)-zaburzenia odporności
humoralnej - hypogammaglobulinemia komórkowej - wzrost liczby komórek CD 8+,w mniejszym stopniu CD 4+, obniżenie odsetka komórek T zaburzenie funkcji komórek NK

43 Przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia)
ZABURZENIA ODPORNOŚCI KONSEKWENCJE KLINICZNE

44 Przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia)
zakażenia bakteryjne (posocznice, zapalenie płuc) gruźlica zakażenia oportunistyczne zakażenia wirusowe (półpasiec,opryszczka) zakażenia grzybicze, pierwotniakowe, pasożytnicze

45 Przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia)
Z komórek B: chlorambucyl, 2-CdA, CMC, CHOP, Campath, Mabthera Z komórek T: jak wyżej, Interferon alfa, Campath.

46

47 Białaczka włochatokomórkowa (hairy cell leukemia)-obraz kliniczny
splenomegalia hepatomegalia zakażenia związane z granulopenią

48 Białaczka włochatokomórkowa (hairy cell leukemia)
Kryteria rozpoznania: krew obwodowa komórki włochate (kilka-,kilkanaście tysięcy w mm3) reakcja TRAP + (fosfataza kwaśna oporna na winian). trepanobiopsja - nacieki komórek włochatych +/- włóknienie immunofenotyp: CD 19+,CD25+, CD103+

49 Białaczka włochatokomórkowa (hairy cell leukemia)
LECZENIE: 2-CdA - 0,12 mg/kg c.c.i.v dni 1 - 2 cykle co 28 dni. Interferon-a - 3mln j.m.s.c. 3 x w tygodniu przewlekle.

50 Białaczka prolimfocytowa (prolymfocytic leukemia)
prolimfocyty we krwi obwodowej > 55% naciek prolimfocytów w szpiku kostnym fenotyp - 80% typowy dla komórek B: CD19+,CD20+ 20% typowy dla komórek T: CD2+,CD3+,najczęściej CD4+

51 Białaczka prolimfocytowa (prolymphocytic leukemia)-obraz kliniczny
splenomegalia hyperleukocytoza (do 1000 G/l) niedokrwistość małopłytkowość

52 Białaczka prolimfocytowa (prolymphocytic leukemia PL)
Leczenie: z komórek B: chlorambucyl, 2-CdA, CHOP, Campath z komórek T: chlorambucyl, CHOP, Campath

53 Przyczyny limfadenopatii
Choroby wirusowe: EBV postać ostra – mononukleoza zakażna objawy: powiększenie węzłów chłonnych,wątroby, śledziony, migdałków podniebiennych, wysypka plamisto-grudkowa hiperleukocytoza(mononukleary-ok..20%komórki B zakażone EBV, większość komórki CD8+, NK), normalizacja morfologii krwi po około 8tyg.

54 Przyczyny limfadenopatii
Mononukleoza zakażna-diagnostyka: przeciwciała przeciw antygenom EBV Choroba ulega samowyleczeniu Zaburzenia odporności-reaktywacja zakażenia, proliferacja poliklonalna limfocytów B->proliferacja klonalna->chłoniak B-komórkowy

55 Przyczyny limfadenopatii
Zakażenie CMV Zakażenie często w życiu płodowym lub okresie okołoporodowym Pierwotne zakażenie u dzieci lub dorosłych-zespół przypominający mononukleozę zakażną Zakażenie lub reaktywacja zakażenia u osób z zaburzeniami odporności( leczenie immunosupresyjne, nowotwory, AIDS)-ciężki przebieg: zapalenie tęczówki, rogówki, płuc, żołądka i jelit, opon mózgowo-rdzeniowych

56 Przyczyny limfadenopatii
Zakażenie CMV Wtórne zaburzenia odporności :3-10 miesięcy->superinfekcje bakteryjne i wirusowe Wzrost liczby komórek T CD3+/CD8+ Obniżenie liczby komórek T CD3+/CD4+(przemijające)

57 Przyczyny limfadenopatii
Grużlica: pierwotne zakażenie-ognisko narządowe(płuco)+zapalenie naczyń chłonnych i odpowiedniego węzła chłonnego. Rzadko: grużlica węzłów chłonnych szyjnych, karkowych(węzły chłonne dość twarde, dobrze odgraniczone->serowacenie, rozpad, przebijanie się przez skórę.Często objawy ogólne.Próba tuberkulinowa dodatnia. Rozpoznanie:badanie hist.pat.węzła chłonnego, obecność prątków kwasoopornych w bioptacie

58 Przyczyny limfadenopatii
Chłoniaki nieziarnicze Chłoniak ziarniczy Rozpoznanie: badanie hist.pat.węzła chłonnego immunofenotyp komórek badanie cytogenetyczne i/lub metody biologii molekularnej

59 Przyczyny limfadenopatii
AIDS: stadium przedkliniczne: proliferacja poliklonalna komórek B AIDS pełnoobjawowy: w przebiegu zakażeń wirusowych, grużlica, chłoniaki

60 Powiększenie śledziony-diagnostyka różnicowa
Zakażenia(bakteryjne zapalenie wsierdzia, posocznica) Chłoniaki nieziarnicze Chłoniak ziarniczy Anemia autoimmunologiczna Trombopenia immunologiczna Choroby z autoagresji Zespół Felty,ego Nadciśnienie w żyle wrotnej

61 Limfocytoza – diagnostyka różnicowa
Limfocytoza bezwzględna(>4000 w mm3): białaczki limfocytowe, faza białaczkowa chłoniaków (ocena morfologii komórek, immunofenotyp) choroby wirusowe(mononukleoza zakażna) Limfocytoza względna( zakażenia wirusowe z granulopenią)

62 Niewydolność hematopoezy
Cytopenie obwodowe: niedokrwistość, granulopenia małoplytkowość

63 Zaburzenia krzepnięcia
Skaza małopłytkowa Skaza osoczowa Skaza naczyniowa Choroba zakrzepowa

64 Zaburzenia odporności
Zaburzenia odporności humoralnej Zaburzenia odporności komórkowej Zaburzenia funkcji komórek NK Zaburzenia odporności nieswoistej: granulocytopenia, monocytopenia

65 Zaburzenia odporności
Objawy kliniczne: Zaburzenia odporności humoralnej: zakażenia bakteryjne( posocznice, zapalenie płuc, opon mózgowo-rdzeniowych) Zaburzenia odporności komórkowej: zakażenia wirusowe(półpasiec, opryszczka),bakteryjne(grużlica), grzybicze, pierwotniakowe Granulopenia:zakażenia bakteryjne, grzybicze

66 Symptomatologia chłoniaków-zaburzenia białkowe
Chłoniak ziarniczy: hiper alfa i hiper betaglobulinemia, hipergammaglobulinemia(początkowa faza choroby), hipoalbuminemia Przewlekła białaczka limfocytowa:hipogammaglobulinemia Szpiczak mnogi: wysoka wartość białka calkowitego, hipergammaglobulinemia(rzadziej hiper alfa 2 lub hiper betaglobulinemia) Choroba łańcuchów lekkich: niskie wartości białka całkowitego, hipogammaglobulinemia, białkomocz

67 Objawy paraproteinemii
Zespół nadlepkości: upośledzone utlenowanie ważnych dla życia narządów: niewydolność krążenia, niewydolność wieńcowa, zaburzenia świadomości,śpiączka skaza naczyniowa, nadciśnienie tętnicze Objawy związane z aktywnością białka monoklonalnego.

68 Symptomatologia chłoniaków
Zaburzenia świadomości: gammapatia monoklonalna, hiperkalcemia,zajęcie oun Polineuropatia obwodowa-w przebiegu gammapatii monoklonalnej; Objawy korzeniowe(zmiany w kręgosłupie ) Paraplegia lub tetraplegia ( ucisk przez naciek nadoponowy->niedokrwienie rdzenia kręgowego)

69 Symptomatologia chłoniaków
Nerki: zespół nerczycowy, niewydolność, Wątroba: niedobór czynników protrombiny, niewydolność komórki wątrobowej Kości: zmiany osteolityczne Skóra: nacieki chłoniaka( najczęściej z komórek T), zmiany alergiczne, zakażenia Opłucna, osierdzie, otrzewna-płyn :chłonka lub płyn przesiękowy

70 Symptomatologia chłoniaków
Zmiany metaboliczne: hiperurikemia( dna moczanowa, niewydolność nerek) hiperkalcemia:mdłości, wymioty, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia świadomości

71 Symptomatologia chłoniaków
Odchylenia stwierdzane w badaniu fizykalnym: Powiększone węzły chłonne Powiększenie wątroby Powiększenie śledziony Powiekszenie migdałków podniebiennych Zmiany skórne

72 Symptomatologia chłoniaków
Badania laboratoryjne:morfologia krwi obwodowej- limfocytoza, niedokrwistość, małopłytkowość, eozynofilia Podwyższony OB, LDH, beta 2 mikroglobulina Białkomocz