Leki anksjolityczne.

Prezentacja na temat: "Leki anksjolityczne."— Zapis prezentacji:

1 Leki anksjolityczne

2 BUDOWA NEURONU -Impulsy nerwowe
przewodzone są przez neurony, będące strukturalną i funkcjonalną jednostką układu nerwowego -Neurony poprzez systemy złożonych połączeń, tworzą sieci neuronalne, budujące funkcjonalny zrąb układu nerwowego

3 KIERUNEK PRZEPŁYWU SYGNAŁU KIERUNEK PRZEPŁYWU SYGNAŁU
BUDOWA NEURONU W skład budowy neuronu wchodzą: KIERUNEK PRZEPŁYWU SYGNAŁU DENDRYTY Dendryty CIAŁO KOMÓRKOWE -Ciało komórkowe AKSON JĄDRO -Akson KIERUNEK PRZEPŁYWU SYGNAŁU WZGÓREK AKSONU - Wzgórek aksonu OSŁONKA MIELINOWA SYNAPSY ROZGAŁĘZIENIA KOŃCOWE - Rozgałęzienia końcowe

4 NEUROGLEJ Neuroglej jest drugim oprócz neuronów składnikiem tkanki nerwowej Neuroglej występuje w postaci: Ośrodkowy układ nerwowy astrocyty oligodendrocyty mikroglej Komórki wyściółki Obwodowy układ nerwowy Komórki satelitarne Komórki Schwana lub neurolemmocyty

5 NEUROGLEJ ASTROCYTY -występują w stosunku 50:1 względem neuronów
-Ich wypustki budują barierę krew-mózg -Posiadają właściwości czynnego transportu cząstek przez cytoplazmę i transportu jonów -Formują zrąb OUN -Biorą udział w tworzeniu blizny glejowej NACZYNIE KRWIONOŚNE ASTROCYTY

6 NEUROGLEJ OLIGODENDROCYTY
-Układają się wzdłuż włókien nerwowych tworząc otoczki nerwów OLIGODENDROCYT NACZYNIE KRWIONOŚNE

7 NEUROGLEJ MIKROGLEJ (mezoglej) Najmniejsze komórki neurogleju
Posiadają możliwości przemieszczania się Pełnią funkcje makrofagów

8 NEUROGLEJ KOMÓRKI WYŚCIÓŁKI
Wyścielają komory mózgu oraz kanał rdzenia kręgowego Biorą udział w wytwarzaniu płynu mózgowo-rdzeniowego KOMÓRKI WYŚCIÓŁKI

9 POTENCJAŁ BŁONOWY -Komórki posiadają różnice potencjału elektrycznego pomiędzy obszarem zewnątrz i wewnątrzkomórkowym -Występowanie potencjału błonowego wynika z różnicy stężeń wybranych jonów (K+,Na+,Cl-),pomiędzy środowiskiem zewnątrz i wewnątrzkomórkowym środowisko wewn. środowisko zewn K Na Cl Ca

10 POTENCJAŁ BŁONOWY Neurony charakteryzują się dużymi możliwościami zmiany ich potencjału błonowego, co umożliwia przekazywanie impulsów nerwowych W odpowiedzi na bodziec dochodzi do otwarcia lub zamknięcia kanałów jonowych Zmiana przepuszczalności kanałów jonowych prowadzi do przemieszczania się jonów powodując zmianę potencjału błonowego.

11 POTENCJAŁ BŁONOWY Potencjał spoczynkowy utrzymywany jest przy pomocy aktywnego transportu jonów (np. wykorzystującego pompę Na/K Sygnał elektryczny pojawia się w momencie gdy poprzez otwarte kanały jonowe zaczynają przepływać jony, powodując obniżenie różnicy potencjału błonowego (depolaryzacji) Depolaryzacja w głównej mierze zależy od dokomórkowego napływu jonów Na+

12 Zakończenia synaptyczne neuronów presynaptycznych
POTENCJAŁ BŁONOWY -Informacja elektryczna docierająca do neuronu podlega sumowaniu prowadząc do całkowitego spadku (depolaryzacja) lub wzrostu (hyperpolaryzacja) potencjału błonowego Zakończenia synaptyczne neuronów presynaptycznych Dendryty Wzgórek aksonu Otoczka mielinowa akson Synapsa pobudzająca Synapsa hamująca

13 POTENCJAŁ BŁONOWY Potencjał czynnościowy: „wszystko albo nic”
-W momencie gdy poziom depolaryzacji przekroczy granice progu potencjału czynnościowego (-55mV) dochodzi do wyzwolenia potencjału czynnościowego AKSON 2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings

14 PRZEPŁYW SYGNAŁU -Odpowiedni poziom depolaryzacji (poziom potencjału czynnościowego) powoduje, ze przyległe kanały sodowe stają się przepuszczalne dla Na+, powodując przemieszczanie się impulsu nerwowego wzdłuż aksonu -Transmisja impulsów odbywa się znacznie szybciej w neuronach zmielinizowanych 2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings

15

16 PRZEPŁYW SYGNAŁU -Impulsy nerwowe osiągające zakończenie aksonu, depolaryzują błonę presynaptyczną i w mechanizmie zależnym od Ca 2+ powodują wyrzut neurotransmitera do szczeliny synaptycznej

17

18 SYNAPSA Synapsa jest Czynnościowym połączeniem neuronu z:
-innym neuronem, -receptorem czuciowym -komórkami efektorowymi (mięśniowymi lub gruczołowymi) SYNAPSA 2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings

19 SYNAPSA Rolą synapsy jest przekazywanie sygnałów: Drogą chemiczną
z wykorzystaniem substancji chemicznych(neurotransmiterów =neurorzekaźników) b)Drogą elektryczną

20 SYNAPSA 1. Chemiczna Kolbki synaptyczne zawierają pęcherzyki wypełnione neurotransmiterami, które uwolnione do szczeliny synaptycznej powodują pobudzenie lub hamowanie neuronu lub komórek mięśniowych/gruczołowych

21 SYNAPSA 2. Elektryczna przeniesienie potencjału odbywa się bezpośrednio pomiędzy komórkami - może odbywać się w obu kierunkach spotykana w mięśniówce gładkiej i mięśniu sercowym rzadziej w neuronach i neurogleju

22 SYNAPSA KOMÓRKA PRESYNAPTYCZNA BŁONA POSTSYNAPTYCZNA
BŁONA PRESYNAPTYCZNA KOMÓRKA POSTSYNAPTYCZNA SYNAPSA PĘCHERZYKI SYNAPTYCZNE Z NEUROTRANSMITERAMI NEROTRANSMITER SZCZELINA SYNAPTYCZNA RECEPTOR BŁONA POSTSYNAPTYCZNA RECEPTORY KANAŁ JONOWY ZDEGRADOWANY NEUROTRANSMITER 2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings

23 RECEPTORY Neurotransmitery uwolnione do szczeliny synaptycznej łączą się ze swoistymi post i presynaptycznymi receptorami Receptory ze względu na sposób przekazywania sygnału dzielą się na : Receptory jonotropowe, będące kanałami jonowymi KANAŁ JONOWY RECEPTOR JONOTROPOWY

24 RECEPTORY Receptory metabotropowe, których aktywacja wiąże się z uruchomieniem wewnątrzkomórkowych przekaźników związanych z białkiem G CZĘŚĆ WEWNĄTRZKOMÓRKOWA ZWIĄZANA Z BIAŁKIEM G CZĘŚĆ MIĘDZYBŁONOWA RECEPTOR METABOTROPOWY CZĘŚĆ ZEWNĄTRZKOMÓRKOWA

25 ENZYMY ROZKŁADAJĄCE NEUROTRANSMITERY
WYCHWYT ZWROTNY PRE POST ENZYMY ROZKŁADAJĄCE NEUROTRANSMITERY

26 Projekcje neuronalne dla wybranych nerotransmiterów
Neurotransmitery Można wyróżnić ponad 100 substancji posiadających cechy neurotransmiterów Wiele leków psychotropowych wpływa na poszczególne etapy tworzenia, uwalniania i wychwytu zwrotnego neurotransmiterów Projekcje neuronalne dla wybranych nerotransmiterów

27 Do najlepiej zbadanych neurotransmiterów należą:
Neurotransmitery Do najlepiej zbadanych neurotransmiterów należą: 1. Aminy biogenne noradrenalina adrenalina dopamina serotonina histamina Acetylocholina Aminokwasy pobudzające Kwas glutaminowy Kwas asparaginowy 4. Aminokwasy hamujące GABA Glicyna 5. Neuropeptydy Substancja P Opioidy- endorfiny, enkefaliny, dynorfiny 6. Gazy rozpuszczalne CO (tlenek węgla) NO (tlenek azotu) 7. Inne np.: Prostaglandyny, oksytocyna glukagon, insulina… i wiele innych hormonów

28 GŁÓWNE NEUROPRZEKAŹNIKI
Dopamina (DA) -Neurony dopaminergiczne pogrupowane w szlaki znajdują się w wielu obszarach mózgu Degeneracja neuronów dopaminergicznych odpowiednich obszarów o.u.n., może prowadzić do zaburzeń kontroli czynności motorycznych- w tym do wystąpienie objawów parkinsonowskich nadmierna aktywność wybranych szlaków dopaminergicznych,leży u podstaw jednej z teorii schizofrenii. Istnieje kilka typów receptorów dla DA [(D1, D5), D2, D3, D4] różniących się budową i farmakologią:

29 GŁÓWNE NEUROPRZEKAŹNIKI
Serotonina (5-HT) Leki antydepresyjne (w tym SSRI) wzmacniają przekaźnictwo serotoninergiczne 5-HT bierze udział w kontroli: -procesów snu i czuwania -reakcji lękowych -regulacji głodu i sytości -zachowań seksualnych Istnieje co najmniej 15 typów receptorów dla serotoniny SSRI-selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny - powodują wzrost stężenia 5HT - najczęściej przepisywana i stosunkowo bezpieczna grupa stosunkowo mała częstość występowania działań niepożądanych

30 BARIERA KREW-MÓZG W skład bariery krew-mózg wchodzą:
- nieprzepuszczalny śródbłonek wraz z błoną podstawną naczyń krwionośnych nieprzepuszczalne połączenia między komórkami śródbłonka powierzchowna glejowa błona graniczna, budowana przez astrocyty ASTROCYT

31 BARIERA KREW-MÓZG Tkanka mózgowa Krew tętnicza Krew żylna
Płyn mózgowo-rdzeniowy Tkanka mózgowa Przestrzeń wewnątrz komórkowa zewnątrz komórkowa Ziarnistości pajęczynówki BARIERA KREW-MÓZG Wyściółka układu komorowego Śródbłonek naczynia krwionośnego Śródbłonek naczynia krwionośnego Splotnaczyniówkowy

32 BARIERA KREW-MÓZG Bariera krew-mózg pełni następujące funkcje:
1.) stanowi barierę dla wielu substancji, które w wyniku jej występowania nie przedostają się do większości formacji mózgu dotyczy to szczególnie substancji o charakterze hydrofilnym, ich przenikanie wymaga specyficznych transporterów: transportery te należą do białek transportujących: Aminokwasy Peptydy i inne 2.) bierze udział w selektywnym transporcie wielu grup substancji z krwi do mózgu i z mózgu do krwi

33 BARIERA KREW-MÓZG Bariera krew-mózg bierze udział w eliminacji wielu substancji z mózgu do krwi dotyczy to także wielu leków powodując obniżenie efektywności ich działania. Odbywa się to z wykorzystaniem specyficznych transporterów(Mdt): Transporter MRPs (Multidrug Resistance-Asssociated Proteins) -Usuwa aniony organiczne i niepolarne leki organiczne Transporter P-gp (P- glycoprotein) -Usuwa hydrofobowe cząsteczki o średniej i dużej wielkości

34 BARIERA KREW-MÓZG: leczenie przeciwpadaczkowe
Transportery P-gp i MRPs są istotne z punktu widzenia leczenia p/padaczkowego: -istnieją doniesienia dotyczące nadmiernej liczby tych transporterów, wśród niektórych pacjentów opornych na leczenie przeciwpadaczkowe: (Tishler et al.Epilepsia 36:1–6; LÖSCHER et al. THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS 301:7–14,2002) W. LÖSCHER et al. 2002

35 Zaburzenia lękowe F.40 – fobie: F.40.0 – agorafobia
F.40.1 – fobia socjalna F.40.2 – fobie specyficzne

36 Zaburzenia lękowe Zaburzenia lękowe F.41 – inne zaburzenia lękowe
F.41.0 – zespół lęku panicznego F.41.1 – zespół lęku uogólnionego F.41.2 – mieszane zaburzenie lękowo-depresyjne

37 Zaburzenia lękowe Zaburzenia lękowe
F.42 – zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne F.43 – reakcje adaptacyjne F.44 – reakcje konwersyjne i dysocjacyjne F.45 – zaburzenia lękowe pod postacią somatyczną F.48 - neurastenia

38 Cele terapii anksjolitycznej
1. kontrola objawów somatycznych; 2. edukacja pacjenta; 3. blokowanie zachowań związanych z fobią; 4. readaptacja psychosocjalna; 5. długoterminowe monitorowanie dla uniknięcia nawrotu

39 Cechy idealnego leku anksjolitycznego:
ma silne, wybiórcze działanie przeciwlękowe nie wywołuje nadmiernej sedacji nie wpływa zwiotczająco na mięśnie (brak miorelaksacji)

40 Cechy idealnego leku anksjolitycznego:
nie upośledza zdolności psychomotorycznych przejawia szybkie działanie po jego przyjęciu, najlepiej doustnym ma średni okres półtrwania godziny jest możliwy do stosowania raz na dobę

41 Cechy idealnego leku anksjolitycznego:
ma niskie ryzyko wzrostu tolerancji niesie ze sobą znikome ryzyko uzależnienia nie wywołuje somatycznych działań ubocznych jest mało toksyczny posiada, oprócz przeciwlękowego, również efekt przeciwdepresyjny

42 Leczenie zaburzeń lękowych
Leczenie psychologiczne Leczenie farmakologiczne

43 Farmakologiczne leczenie zaburzeń lękowych
-pochodne benzodiazepiny -trójpierscieniowe leki p/depresyjne (TPLD) -selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI) -selektywne inhibitory wychwytu serotoniny i noradrenaliny(SNRI) -selektywne inhibitory wychwytu noradrenaliny(NARI) -selektywne inhibitory MAO-A (moklobemid) -agonista receptorów rec. 5HT1A (Buspiron) -antagoniści rec.5HT3 -leki p/histaminowe -antagoniści rec. Beta-adrenergicznych -leki p/padaczkowe

44 GŁÓWNE NEUROPRZEKAŹNIKI
Stan aktywności układu nerwowego zależy od równowagi pomiędzy poziomami kwasu glutaminowego i GABA GABA Kwas glutaminowy (Glu) Glu jest głównym pobudzającym neuroprzekaźnikiem w OUN Glu jest ściśle związany z procesami neuroplastyczności Nadmierna aktywacja układu glutaminergicznego może prowadzić do ekscytotoksyczności GABA jest głównym hamującym neuroprzekaźnikiem w OUN Większość neuronów w OUN zawiera receptory dla GABA. Antagoniści GABA mają działanie lęko- i drgawkotwórcze

45 Kwas g- aminomasłowy (GABA)
-główny hamujący neuroprzekaźnik -występuje w wielu strukturach o.u.n. -prawie nie tworzy zwartych szlaków -istotną rolę w przemianach GABA odgrywają komórki astrogleju

46 Kwas g- aminomasłowy (GABA)
1950’ – potwierdzono występowanie GABA w mózgach ssaków 1970’s – dowiedziono roli GABA jako neurotransmitera w o.u.n. 1980’s – wyizolowano podjednostki receptora GABAA 1990’s – dokonano sekwencjonowanania wiele podjednostek receptora GABAA. Powstają związki selektywnie wpływające na poszczególne podtypy

47 IPSPs GABA NEURON POSTSYNAPTYCZNY PRESYNAPTYCZNY
KWAS GLUTAMINOWY GLUTAMINA NH3 GAD C02 ASTROCYT NEURON POSTSYNAPTYCZNY PRESYNAPTYCZNY RECEPTOR GABA-ergiczny GS Cykl Krebsa GAD- dehydrogenaza kw. glutaminowego GS- syntetaza glutaminy

48 GABA Cl- α γ β Receptory GABA:
GABA – A (działa poprzez kanał chlorowy) GABA – B (receptor metabotropowy-cAMP GABA – C (działa poprzez kanał chlorowy)

49

50 Budowa receptora GABA-A
receptor jonotropowy zbudowany z 5 podjednostek (α,β,γ,δ,ρ) stanowi punkt uchwytu nie tylko dla GABA ale także dla benzodiazepin (podjedn. α) barbituranów (kanał) neurosteroidów Alkoholu Pikrotoksyny (antag. kanału chlorowego)

51 GABAA Receptors Przyłączenie dwóch cząsteczek GABa powoduje aktywacje receptora (otwarcie kanału) umożliwiając przemieszczanie się anionu Cl- . Do innych przedstawicieli rodziny receptorów jonotropowych należą obok GABAA :receptor glicynowy, rec. nikotynowy (N), serotoninowy 5-HT3, NMDA

52 Heterogenność GABAA Heterogenność podjednostek decyduje o specyfice funkcjonalnej receptora GABAA Każda z 5 podjednostek posiada wiele własnych podtypów: b: b1 b2 b3 b4a b4b -determinują powinowactwo GABA a: a1 a2 a3 a4 a5 a6 -odpowiadają za wiązanie barbituranów: g1 g2S g2L g3 -co najmniej jedna podjednostka g jest niezbędna do zachowania wrażliwości na benzodiazepiny d: d -obecność podjednostki d , zwiększa powinowactwo EtOH do rec. GABA r: r1-obecny głównie w siatkówce: Istnieje możliwość ponad 170,000 potencjalnych kombinacji Najczęściej występującą kombinacje stanowią a1 b2 g2 [ponad 50% wszystkich rec. GABA]

53

54 agoniści GABA-A Muscimol silny i selektywny analog GABA, izolowanyy z grzyba Amanita muscaria, Barbiturany (np. pentobarbital, fenobarbital) Benzodiazepines (np. diazepam, chlordiazepoxide) Etanol Neurosteroidy (np. allopregnanalon)

55 Antagoniści GABA-A Bikukulina –kompetytywny antagonista o silnych właściwościach drgawkotwórczych Pikrotoksyna- niekompetytywny antagonista Flumazenil -antagonista miejsca benzodiazepinowego odwrotni agoniści: “płynny lęk” Pochodne Beta-Carboliny (np. DBI, DMCM) Odwrotni agoniści zmniejszają częstotliwość otwarcia kanału chlorowego

56 Miejsce benzodiazepinowe Wtórny przekaźnik lub kanał jonowy
receptor GABA-A GABA-B Miejsce GABA Miejsce benzodiazepinowe Agoniści Antagoniści Wtórny przekaźnik lub kanał jonowy Muscimol Bikukulina Kanał chlorowy Diazepam Zolpidem Flumazenil Baklofen CAMP [-] kanał Ca(2+) [-] kanał K(+) [+]

57 Benzodiazepiny zostały wprowadzone do lecznictwa w latach 60 jako leki do leczenia lęku i jako leki nasenne szybko wyparły barbiturany jako leki zdecydowanie bezpieczniejsze poważne zatrucia wyłącznie benzodiazepinami występują rzadko ale często są zażywane z alkoholem który nasila ich działanie

58 Benzodiazepiny - mechanizm działania
powodują nasilenie działania endogennego GABA, same nie wywierają bezpośredniego wpływu na kanał chlorowy zwiększają częstość otwarcia kanału chlorowego, powodują napływ jonów Cl- do komórki wywołując hiperpolaryzację neuronów

59

60 Efekty kliniczne działania benzodiazepin
działanie nasenno-sedatywne działanie przeciwdrgawkowe działanie miorelaksujące działanie przeciwlękowe

61 Działania niepożądane BZD
senność w dniu następnym po zażyciu leku (objawy rezydualne) upośledzenie sprawności psychomotorycznej niepamięć następcza osłabienie czynność poznawczych bezsenność jako reakcja z odbicia łatwo występujące uzależnienie i tolerancja na niektóre działania Po szybkim podaniu może dojść do porażenia ośrodka oddechowego

62 Interakcje: Przeciwwskazania:
u chorych będących pod wpływem alkoholu może się nasilić ośrodkowe działanie uspokajające benzodiazepin. W przewlekłym nadużywaniu alkoholu można się spodziewać tolerancji na te leki. Przy przewlekłym leczeniu difenylohydantoina benzodiazepiny mogą podwyższać jej stężenie we krwi cimetydyna wydłuża klirens wątrobowy diazepamu i desmetylodiazepamu, ich działanie uspokajające może być wydłużone zmniejszają zapotrzebowanie na tiopental działanie uspokajające jest nasilone przez inne leki uspokajająco-nasenne, neuroleptyki oraz opioidy Przeciwwskazania: miastenia gravis ataksja ostre zatrucie alkoholem, opioidami lub lekami nasennymi

63 Wg. Kostowski i Pużyński

64 Receptory benzodiazepinowe
Kora mózgowa, móżdżek, jądra podstawy Działanie p/lękowe i p/drgawkowe a1 b2 g2 ω1 BZD-1 a2 b3 g2 ω2 Rdzeń kręgowy, podwzgórze, jądra przegrody BZD-2 Działanie sedatywne a3 b.. g.. ω3 Obwód , synteza steroidów BZD-3

65 Upośledzenie funkcji psychomotorycznych
pojawia się w początkowym okresie terapii po zwiększeniu dawki leku u osób starszych zaburzenia koncentracji zawroty głowy ataksję podwójne widzenie osłabienie mięśni zmniejszenie możliwości kierowania pojazdami OBJAWY OBEJMUJĄ

66 Wpływ na pamięć BZD powodują zaburzenia pamięci prawdopodobnie z powodu zbyt szybkiego początku snu co uniemożliwia prawidłową konsolidację

67 Upośledzenie pamięci niepamięć następcza zaburzenia pamięci świeżej
dotyczy szczególnie midazolamu dlatego wykorzystuje się go w premedykacji zaburzenia pamięci świeżej dotyczy zwłaszcza osób nadużywających alkoholu zaburzenia uwagi i pamięci wzrokowo-przestrzennej dotyczy osób przyjmujących leki przez dłuższy czas w dawkach terapeutycznych

68 Reakcje paradoksalne pobudzenie agresywność impulsywność
skłonność do przemocy szczególnie u: osób starszych, dzieci oraz osób z niedorozwojem umysłowym

69 Tolerancja a benzodiazepiny
Dotyczy wszystkich działań benzodiazepin ale rozwija się w różnym czasie działanie nasenne: tolerancja rozwija się bardzo szybko i w związku z tym stosowanie tych leków jako leków nasennych jest niepolecane działanie anksjolityczne: tolerancja rozwija się wolniej ale nie ma dowodów że stosowanie tych leków powyżej 6 m-cy było uzasadnione

70 Uzależnienie Każda z benzodiazepin jest w stanie wywołać uzależnienie, różnią się jedynie czasem i dawką potrzebną do wywołania uzależnienia Zarówno psychiczne jak i fizyczne uzależnienie rozwija się w 1 do 2 mc-y od początku terapii dlatego okres stosowania benzodiazepin nie powinien przekraczać tygodni zespół abstynencyjny obserwowano już po 6 tyg. zażywania diazepamu zwykle nadużywane są leki krótkodziałające o „wyraźnym” początku działania i o wysokiej lipofilności

71 Objawy zespołu abstynencyjnego
stany lękowe wzrost ciśnienia, przyspieszenie tętna drżenie nadmierna potliwość bezsenność agresywność wzrost napięcia mięśni drgawki

72 Benzodiazepiny a ciąża
Leki te należą do kategorii D istnieją dowody o niekorzystnego działania na płód ale w pewnych sytuacjach klinicznych gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dopuszcza się zastosowanie przechodzą do mleka kobiet karmiących

73 Sen a benzodiazepiny zmniejszają liczbę wybudzeń
skracają latencję snu (ale jedynie ~15min) zmniejszają liczbę wybudzeń wydłużają sen całkowity (około 30 min) nie normalizują snu REM wydłużają stadium 2 snu, skracają 1 nie wydłużają snu wolnofalowego (stadium 3 i 4) natomiast zaburzają jego strukturę (zmniejszają ilość fal theta i delta)

74 Benzodiazepiny - czas działania
O długim okresie półtrwania: kumulacja przy przewlekłym stosowaniu nadmierna senność w dniu następnym upośledzenie funkcji psychomotorycznej ALE !! ŁATWIEJ JE ODSTAWIĆ RZADZIEJ WYSTĘPUJE UZALEŻNIENIE O krótkim okresie półtrwania: rzadko kumulują się częściej powodują bezsenność z odbicia

75 Benzodiazepiny - czas działania
Krótko - - lormetazepam - triazolam - midazolam - temazepam Średnio - - flunitrazepam - estazolam Długo - - nitrazepam - flurazepam

76 Uspokajająco-nasenne
przeciwlękowe Uspokajająco-nasenne diazepam (Valium) nitrazepam (Mogadon) chlordiazepoxide (Librium) flurazepam (Dalmane) lorazepam (Ativan) triazolam (Halcion) alprazolam (Xanax) temazepam (Restoril) oxazepam (Serax) chlorazepat (Tranxene)

77 Benzodiazepiny Działanie: anksjolityczne
uspokajające (aż do nasennego) powodują niepamięć zwiotczające mięsnie przeciwdrgawkowe Przy wyborze leku należy się kierować początkiem i czasem działania poszczególnych substancji.

78 Zalety: Wady: mała toksyczność nie mają działania przeciwbólowego
szeroki zakres działania terapeutycznego w dawkach terapeutycznych nie powodują objawów niepożądanych ze strony układu oddechowego i krążenia, a także nudności i wymiotów bezpieczne w hipertermii złośliwej Wady: nie mają działania przeciwbólowego działają dość długo działanie jest wydłużone w przypadku schorzeń wątroby u starszych osób mogą prowadzić do reakcji paradoksalnej (pobudzenie, niepokój, majaczenie)

79 Diazepam działanie powodujące niepamięć jest słabsze niż midazolamu
czas półtrwania wynosi 20-40h, wydłuża się z wiekiem osoby starsze są bardziej wrażliwe na działanie diazepamu, przy tym samym stężeniu w surowicy metabolit - desmetylodiazepam jest czynny farmakologicznie rozpuszczalny w wodzie, może być podawany doustnie, doodbytniczo, domięśniowo i dożylnie, podanie parenteralne jest bolesne i może prowadzić do zakrzepowego zapalenia żył W premedykacji diazepam jest stosowany doustnie dostępność biologiczna po podaniu doustnym jest większa niż 70%. Resorpcja po podaniu domięśniowym lub doodbytniczym jest nieprzewidywalna. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w surowicy osiąga po ok.. 60 min, działanie uwidacznia się najwcześniej w tym czasie Dawkowanie: 0.15 mg/kg (ok. 10mg)co najmniej godzinę przed rozpoczęciem znieczulenia, redukcja do 2-5 mg u starszych osób jako lek nasenny w przededniu operacji: 5-15 mg p.o.

80 Midazolam powoduje niepamięć wsteczną
działa 2-3 razy silniej od diazepamu szybszy początek działania łatwiejsza do przewidzenia resorpcja krótszy czas działania metabolity są nieaktywne początkowy czas półtrwania wynosi 7.2 min, średni czas połowiczej eliminacji 2.5 h (u starszych osób 5.6h, u osób otyłych - 8.4h) w premedykacji można stosować doustnie i domięśniowo, u dzieci także donosowo lub doodbytniczo po podaniu doustnym 50% dawki ulega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie dostępność biologiczna po podaniu domięśniowym wynosi 90%

81 Po podaniu doustnym lub domięśniowym:
początek działania po 5-10 minutach,szczyt działania po min czas trwania niepamięci min, działanie przeciwlękowe i uspokajające min normalizacja funkcji umysłowych w ciągu 4 h Dawkowanie: 3.5-7 mg lub mg/kg p.o lub i.m min przed rozpoczęciem znieczulenia redukcja dawki u osób starszych o ok. 15% na każdą dekadę życia

82 Flunitrazepam działa przeciwlękowo; działanie uspokajające, nasenne, przeciwdrgawkowe i powodujące niepamięć wsteczną jest silniejsze niż diazepamu średni czas działania, czas półtrwania po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynosi h po podaniu dożylnym silniejsza depresja oddechowa niż po podaniu diazepamu, podaje się tylko w przypadkach nagłych stosowany jako lek nasenny w przededniu operacji i jako uspokajający w dniu operacji szczyt działania po 1-2 h u osób starszych mogą wystąpić zaburzenia koordynacji ruchu i zwiotczenie mięśni możliwość wystąpienia reakcji paradoksalnej, zwłaszcza u osób starszych Dawkowanie: mg p.o 1-2 h przed rozpoczęciem znieczulenia 1-2 mg i.m min przed rozpoczęciem znieczulenia u osób starszych redukcja dawki, aby uniknąć nadmiernej sedacji

83 Lorazepam 5-10 razy silniejszy od diazepamu
działanie uspokajające po podaniu p.o. Występuje po 30 min, szczyt działania po ok. 2h, działanie trwa ok. 4-6h działanie uspokajające i powodujące niepamięć jest silniejsze od diazepamu niepamięć wsteczna zależy od dawki (2mg p.o. U 30% szczyt działania występuje po 2h, 4mg p.o. U 70% po 2-3h silniej niż diazepam hamuje działania niepożądane ketaminy podanie dożylne może spowodować ból i zakrzepowe zapalenie żył podany domięśniowo resorbuje się dobrze metabolizowany w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które są wydalane przez nerki z powodu długiego działania uspokajającego i powodującego niepamięć nie nadaje się do premedykacji chorych, którzy powinni być szybko wybudzeni.

84 Barbiturany działają uspokajająco, nasennie i przeciwdrgawkowo
po podaniu doustnym lub domięśniowym wpływ na układ krążenia i oddychania jest niewielki nie powodują nudności ani wymiotów węższy zakres terapeutyczny niż benzodiazepiny u chorych odczuwających ból powodują pobudzenie i splatanie Przeciwwskazania: miastenia choroba Parkinsona obrzęk śluzakowaty porfirie zatrucie lekami wpływającymi depresyjnie na OUN i alkoholem

85 Fenobarbital do premedykacji stosuje się dawki mg lub 2mg/kg p.o. lub i.m. działanie uspokajające trwa 8-16 h podany wieczorem działa jeszcze w dniu operacji silnie indukuje enzymy wątrobowe wpływając na metabolizm innych leków Pentobarbital w premedykacji stosuje się dawki mg lub 2 mg/kg p.o. lub i.m. czas półtrwania wynosi 50h nie nadaje się do premedykacji przed krócej trwającymi zabiegami

86 Lormetazepam Noctofer (Polfa Tarchomin) Tmax: 2 - 3 h T1/2: 10 - 13 h
metabolizm wątrobowy wydalany przez nerki w postaci nieczynnych glukuronianów

87 Triazolam Tmax: 1,5 - 5h szczególnie łatwo powoduje objawy zespołu abstynencyjnego niedostępny w Polsce (prep: Halcion, Somniton)

88 Midazolam Dormicum (Roche); Sopodorm (Solco Basel) T1/2: 2h
szybka eliminacja charakterystyczna poranna bezsenność stosowany głównie w premedykacji

89 Temazepam Signopam (Polfa Tarchomin) Tmax 20 - 40 min T1/2: 8 - 10 h
wydalany przez nerki w postaci nieczynnych metabolitów

90 Flunitrazepam Rohypnol (Roche) Tmax: 1 - 1,5 h T1/2: 16 - 35 h
metabolizowany w wątrobie do glukuronianów wydalany przez nerki

91 Estazolam Estazolam (Polfa Tarchomin) T1/2: 10 - 24 h
metabolizowany w wątrobie do glukuronianów wydalany przez nerki z moczem

92 Nitrazepam Nitrazepam (Glaxo) Tmax: 30 - 80 min T1/2: 25 - 30 h
metabolizuje się do glukuronianów wydalanie przez nerki 80% z kałem 20%

93 Flurazepam Macierzysty lek jest krótkodziałający ale ma aktywny metabolit (N-dealkiloflurazepam) o czasie T1/2 około 75 godzin niedostępny w Polsce Dalmane, Dalmadorm