Pobierz prezentację
1
Kliniczne aspekty przeszczepiania narządów
Rafał Pawliczak
3
Historia transplantologii
1902 Alexis Carrel opracowuje metodę szycia naczyń 1902 Albert – autoprzeszczep nerki u psa 1905 przeszczep rogówki 1918 wprowadzenie transfuzji krwi 1954 Murray i Hume w Bostonie, przeszczepiają nerkę od bliźniaka 1962 Hamberger i Terasaki typowanie tkankowe 1963 Pierwszy przeszczep wątroby w Denver, USA 1966 Kussmeyer i Nielson, crossmatch 1967 Christiaan Barnard przeszczepia serce 1969 Pierwszy przesczep serce wykonany w Polsce – Jan Moll 1970 powszechne wprowadzenie typowania antygenów HLA 1978 Cyklosporyna I faza badań klinicznych, typowanie HLA-DR 1993 Mykofenolat mofetilu
4
Rodzaje przeszczepów Autologiczny – w obrębie tej samej osoby
Allogeniczny – pomiędzy dwiema osobami różnymi genetycznie, ale w obrębie tego samego gatunku Izogeniczny – pomiędzy osobami o takim samym genomie Ksenogeniczny – pomiędzy gatunkami
5
Rodzaje przeszczepów – c.d.
Ortotopowy – w to samo miejsce Heterotopowy w inne miejsce
6
Przeszczepy od zmarłych
Serce/Płuca Zastawki serca Nerki Wątroba Rogówka Trzustka Jelito cienkie Kości Skóra
7
Przeszczepy od żywych Nerka Płat wątroby Jelito cienkie Skóra Szpik
Tzw. Dawca domino [ang. Domino donor]– otrzymuje serce i płuca a jest dawcą serca, płuc lub zastawek serca
8
Antygeny transplantacyjne
Większe HLA klasy I HLA klasy II Mniejsze Typu „Klasy I” HLA E, F, G Typu „Klasy II” DMA/DMB, niezbędne do wprowadzenia peptydu do HLA klasy II Typu „ Klasy III” Białka dopełniacza C2, C4 i Bf 21-OH hydroksylaza TNF alpha i beta
9
Antygeny transplantacyjne c.d.
Inne Białka TAP 1 and 2 transportujące peptydy do HLA-I Białko Hsp70 odpowiedzialne za proces zwijania i degradacji zdenaturowanych białek LMP 2, LMP 7 – składniki proteasomu biorące udział w degradacji enzymatycznej białek CD1 – prezentuje TCR lipidy i glikolipidy
10
Geny HLA
12
HLA klasy II www.cc.ukans.edu/ ~micro/mhc.html
cai.md.chula.ac.th/.../ contents/m3.html
15
Dowody na to, że odrzucanie przeszczepu jest mediowane immunologicznie
16
Dlaczego przeszczep może być odrzucony?
Limfocyt T biorcy rozpoznaje antygeny HLA klasy I i II dawcy na powierzchni komórek prezentujących antygen dawcy – nadostre/ostre odrzucanie przeszczepu HLA dawcy mogą być także prezentowane na powierzchni antygenów HLA biorcy przez komórki APC biorcy – przewlekłe odrzucanie przeszczepu
17
Mechanizmy odrzucania przeszczepu
18
Mechanizm działania leków immunosupresyjnych
19
Leki indukujące immunosupresję
20
Leki podtrzymujące immunosupresję
21
Odpowiedź immunologiczna na przeszczep
Donor MHC Donor APCs Recipient MHC MO Endo Dc IL-1 CD4/Th IL-2 IFNy (recruits Dc and Endo) IL-4 CD8/Tc MO Bc Donor Ag Presented on “Self” MHC Specific Cytotoxicity Specific Ab Response
22
Mechanizmy odrzucania przeszczepu
Odpowiedź humoralna: Cytokiny: IL-1, IL-2, IL-4/5, IFN-g, TNF-a ADCC Cytotoksyczność komórkowa zależna od dopełniacza Komórkowa: Limfocyty CD4 pomocnicze i CD8 cytotoksyczne Komórki NK Aktywowane makrofagi Odpowiedź typu późnego
23
Aktywacja limfocytów T na skutek prezentacji antygenu
IL-2 gene NF-ATn JUN AP-1 FOS PO4-NF-ATc Calcineurin CD28RC IL-2 mRNA Tyrosine* Kinases Calmodulin MAPKs MAP Kinase Ca2+ TyK P IP3 L CD3 CD28 PKC C CTLA-4 ZAP70 PIP2 DAG CD4 IL-2 CoStimulation T cell IL-1 B7 APC MHC II cAMP
24
Jaką rolę w transplantologii spełniają leki immunosupresyjne
IL-2 gene NF-ATn JUN AP-1 FOS PO4-NF-ATc Calcineurin CD28RC IL-2 mRNA CyA FK Tyrosine* Kinases Calmodulin MAPKs MAP Kinase Ca2+ TyK P IP3 L CD3 CD28 PKC C CTLA-4 ZAP70 PIP2 DAG CTLA4Ab CD4 IL-2 CoStimulation T cell OKT3 RAPA IL-1 Matching B7 APC MHC II cAMP
25
Odrzucanie przeszczepu
Nadostre Przyspieszone Ostre Przewlekłe
27
Nadostre odrzucanie przeszczepu Patogeneza
Minuty do godzin Przeciwciała anty MHC I i antygenom układu ABO obecne u biorcy Aktywacja dopełniacza Zagrożeni pacjenci: Poprzednie przetoczenia Poprzednie przeszczepy Ciąże
28
Nadostre odrzucanie przeszczepu Mechanizm
IgM i IgG - depozycja Aktywacja C1q Aktywacja alloreaktynych limfocytów T Uwalnianie mediatorów zapalenia Aktywacja układu krzepnięcia i fibrynolizy – zakrzepica Brak nacieków z komórek jednojądrowych
29
Przyspieszone odrzucanie przeszczepu
Dni Aktywacja swoistych limfocytów T
30
Ostre odrzucanie przeszczepu
Dni - tygodnie Pierwotna aktywacja limfocytów T przez komórki dendrytyczne przeszczepu DTH – indukacja nacieku makrofagów Naciek z komórek jednojądrowych PMN NK Limfocyty T i B
31
Przewlekłe odrzucanie przeszczepu
Miesiące lata Występuje u wszystkich pacjentów po przeszczepach narządowych bez immunosupresji Mechanizm nie jest jasny: Przeciwciała Kompleksy immunologiczne Powolna aktywacja odpowiedzi komórkowej DTH? Mechanizmy nieimmunologiczne
32
Przewlekłe odrzucanie przeszczepu
NEJM 2002;346:580
33
Tolerancja transplantacyjna - mechanizmy
Delecja klonalna Anergia klonalna Supresja
34
Tolerancja transplantacyjna
Noworodkowa Usunięcie komórek dendrytycznych z przeszczepu Podanie biorcy przeciwciał antyidiotypowych Przetocznie biorcy krwi pochodzącej od dawcy
35
Graft versus Host Disease (GVHD) Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi
Reakcja układu immunologicznego dawcy znajdującego się w przeszczepie przeciwko komórkom biorcy Może wystąpić we wszystkich przeszczepach Występuje u około 70% biorców allogenicznego przeszczepu szpiku Występuje u około 50% biorców allogenicznego przeszczepu szpiku od HLA-zgodnych dawców spokrewnionych
36
GVHD – ocena ryzyka Missmatch HLA Niespokrewniony dawca Starszy wiek
Ciąża lub transfuzje u dawcy [allosensytyzacja] Stosowanie przeszczebu bez limfocytów T Objawy toksyczności procedury przeszczepu Nieskuteczne zapobieganie GVHD
37
GVHD Ostra Przewlekła – unikalna dla przeszczepu allogenicznego komórek macieżystych Klinicznie przypomina chorobę z autoagresji
38
GVHD - klinika Skóra Zespół suchości Przewód pokarmowy
Lichenoid rash mucolisis / Epidermal necrosis [TEN] Zespół suchości Przewód pokarmowy Uszkodzenie wątroby Zaburzenia motoryki przełyku IBD Bronchiolitis obliterans Polymyositis Nawracające infekcje Utrata masy ciała
39
Ryzyko związane z przeszczepem allogenicznym szpiku
40
GVHD – manifestacje skórne i śluzówkowe
41
GVHD – manifestacje skórne i śluzówkowe - TEN
42
Tolerancja immunologiczna
43
Dobór dawca-biorca przy przeszczepach narządów posiadających naczynia
Nerka Locus A, B, DR [DR>B>A] low resolution PRA Grupa krwi, badania wirusologiczne Cross-match Priorytet: 6 takich samych HLA DR-7, B-4, A-1 punktów PRA 70-79% 1 punkt Biorca regionalny 3 punkty >60 lat i >3 lata dializoterapii -1 punkt A. Lange 2000
44
Dobór dawca-biorca przy przeszczepach narządów posiadających naczynia
Serce Grupa krwi, badania wirusologiczne Czas zimnego niedokrwienia 4 h DR>B>A Cross-match A. Lange 2000
45
Cross-match Wykrywa przeciwciała biorcy skierowane przeciwko antygenom HLA dawcy Komórki dawcy in vitro ulegają lizie po dodaniu surowicy biorcy w obecności dopełniacza Nie pozwala na zróżnicowanie przeciwciał anty-HLA I i II ani IgG od IgM
46
Metody typowania HLA Serologiczne test mikrocytotoksyczny Molekularne
PCR SSP PCR SSO sekwencjonowanie
47
Dobór dawca-biorca przy przeszczepach narządów posiadających naczynia
Wątroba Grupa krwi Zgodność w HLA nie ma większego znaczenia Trzustka DR A. Lange 2000
48
Działania uboczne przewlekłej immunosupresji
Infekcje zagrażające życiu Nowotwory Immunosupresja w większym stopniu dotyczy odporności pierwotnej niż wtórnej
49
Immunosupresja Proksymalna (zahamować swoistą odpowiedź immunologiczną): Usunięcie T/CD3-cells (ATG, OKT3) Zapobiec rozpoznaniu antygenów przeszczepu przez TCR (Dobór) Zapobieganie kostymulacji – wywoływanie tolerancji (CTLA4Ab) Dystalna (zahamować nieswoistą odpowiedź immunologiczną): zahamować wytwarzanie IL-2 (CyA, FK506) zahamować działanie IL-2 (Rapamycin) zahamować proliferację limfocytów T (Imuran, Mycophenolate) zahamować zapalenie (Corticosteriods)
50
Klasy leków immunosupresyjnych
Glikokortykosteroidy Antymetabolity Inhibitory calcyneuryny Przeciwciała antylimfocytarne Inhibitory receptorów dla cytokin
Podobne prezentacje
© 2024 SlidePlayer.pl Inc.
All rights reserved.