PRZYCZYNY NADKRZEPLIWOŚCI U DZIECI

Prezentacja na temat: "PRZYCZYNY NADKRZEPLIWOŚCI U DZIECI"— Zapis prezentacji:

1 PRZYCZYNY NADKRZEPLIWOŚCI U DZIECI
Dr n.med. Anna Panasiuk KLINIKA ONKOLOGII I HEMATOLOGII DZIECIĘCEJ UM Białystok

2 HEMOSTAZA proces warunkujący utrzymanie krwi w łożysku naczyniowym w stanie płynnym przy zachowanej ciągłości śródbłonka naczyń hemostaza pierwotna: naczynia, PLT hemostaza wtórna: osoczowe czynniki krzepnięcia

3 KRZEPNIĘCIE OSOCZOWE

4 FIBRYNOLIZA proces rozpuszczania włóknika
powstanie plazminy z plazminogenu pod wpływem aktywatorów stałe stężenie plazminy w surowicy zapewniające rozpuszczenie złogów włóknika i swobodny przepływ krwi układ fibrynolityczny inhibitory aktywatorów plazminogenu (PAI-1, PAI-2) inhibitory plazminy

5

6 TROMBOFILIA KIEDY PODEJRZEWAĆ?
pacjent z nawracającymi, zagrażającymi życiu epizodami zakrzepicy żylnej wywiad rodzinny zakrzepicy żylnej wiek <45 lat brak oczywistych czynników ryzyka zakrzepicy wywiad wielu spontanicznych poronień, martwych urodzeń lub obu

7 CZYNNIKI RYZYKA ZAKRZEPICY
duże zabiegi operacyjne urazy długotrwałe unieruchomienie przebyta ŻChZZ otyłość wrodzona i nabyta trombofilia posocznica zespół nerczycowy nowotwory złośliwe- ALL, NHL i ich terapia (steroidy i L-Aspa), zespoły mieloproliferacyjne (CML, PV, ET) sinicze wady serca obecność cewników centralnych

8 TROMBOFILIA NABYTA WRODZONA

9 THROMBOFILIA zakrzepica powstaje w wyniku:
nieprawidłowej neutralizacji trombiny zaburzenia w działaniu naturalnych antykoagulantów utrzymujących krew płynną w naczyniu niedobór AT III zaburzenia kontroli wytwarzania trombiny zmniejszona aktywność białka c lub s

10 NIEDOBÓR ATIII AT działa poprzez tworzenie kompleksu z aktywnymi czynnikami IIa, Xa, IXa, XIa stosunkowo wolne wytwarzanie kompleksu jest przyspieszone przy obecności heparyny lub powierzchniowego siarczanu heparanu częstość występowania 0,2-0,5% (jedynie heterozygoty) homozygoty są prawdopodobnie niezdolne do przeżycia leczenie: DA by zmniejszyć ilość zależnych od wit. K czynników prokoagulacyjnych, by zbalansować niedobór ATIII; stany ostre: podaż ATIII + DA heparyna wymaga obecności ATIII, nie jest więc skuteczna w jego niedoborze

11 zaburzenia kontroli wytwarzania trombiny
mutacja w genie czynnika V typu Leiden zwalnia proteolityczną inaktywację czynnika Va doprowadza do wytwarzania nadmiaru trombiny oporność na aktywowane białko c 8% w rasie białej; 0,1% homozygoty (80-razy większe ryzyko epizodu zakrzepowego) pierwszy epizod zakrzepicy zazwyczaj w okresie pokwitania, przedtem zazwyczaj bezobjawowi nosiciele, wyjątek- obecność innych zaburzeń genetycznych LUB nabytych prowadzących do zakrzepicy (CVC, uraz, zabieg, nowotwór, doustne środki antykoncepcyjne) niedokrwienie OUN lub zakrzepica żylna

12 zaburzenia kontroli wytwarzania trombiny
mutacja genu protrombiny G20210A zwiększa stężenie protrombiny zaburza inaktywację czynnika Va przez APC jest 2gą co do częstości mutacją przyczyniającą się do zakrzepicy nawet homozygoty (b. rzadko występujące) mają mniej zwiększone ryzyko zakrzepicy niż pacjenci z innymi defektami 2-3% w populacji Kaukaskiej, 4-5% w populacji z rejonu śródziemnomorskiego zakrzepica pojawia się zazwyczaj w wieku dorosłym

13 MECHANIZM NIEWYJAŚNIONY
zwiększone stężenie czynnika VIII zwiększone stężenie czynnika IX zwiększone stężenie czynnika XI zwiększone stężenie fibrinogenu stężenie homocysteiny

14 HOMOCYSTEINA aminokwas zawierający S powstający w metabolizmie wytwarzania Met nadmiar Met w pokarmie prowadzi do wiązania homocysteiny z Ser i wytwarzania cystationiny (reakcja zależna od wit. B6) homocysteina ulega metylacji z metylohydrofolianu (reakcja zależna od wit. B12) hyperhomocysteinemia jest czynnikiem ryzyka zakrzepicy żylnej zaburzenie przenoszenia grupy sulfurowej lub metylowej w szlakach zależnych od kwasu foliowego, wit. B12 lub B6 (występuje przy ich niedoborze) inne przyczyny: niewydolność nerek, niedoczynność tarczycy, starszy wiek i palenie papierosów homozygotyczna homocystynuria spowodowana niedoborem syntetazy beta-cystationiny jest rzadko występującą przyczyną zakrzepicy, ale u 50% pacjentów do 29 r.ż. rozwija się zakrzepica żylna lub tętnicza homozygoty C677T genu MTHFR mają łagodną hyperhomocysteinemię

15 NADMIAR HOMOCYSTEINY wywiera toksyczny efekt na śródbłonek
promuje zakrzepicę przez aktywację PLT powoduje aktywację LDL zwiększa stężenie vWF i trombomoduliny zwiększa proliferację mięśni gładkich

16 dobowe spożywanie kwasu foliowego (2,5mg), witaminy B6 (50mg) i witaminy B12 (1mg) obniża stężenie homocysteine w osoczu w krajach wzbogacających pokarmy w FA rzadko odnotowuje się hyperhomocysteinemię

17 MUTACJA W GENIE REDUKTAZY METYLENOTETRAHYDROFOLIANOWEJ (MTHFR)
UDAR w dzieciństwie, zakrzepica żylna u młodocianych i choroba wieńcowa u dorosłych u dzieci nie jest znaczącym czynnikiem ryzyka zakrzepicy brak remetylacji homocysteiny do Met —> hyperhomocysteinemia —> DVT

18 NIEDOBÓR BIAŁKA c GLIKOPROTEINA zależna od witaminy K
po aktywacji łączy się z czynnikami Va i VIIIa działa wraz z białkiem s częstość występowania niedoboru 0,2%- heterozygoty pierwszy epizod zakrzepicy żylnej w 2giej dekadzie życia lub u młodych dorosłych śmiertelne epizody zakrzepowe: piorunująca plamica noworodków, DIC, postępująca martwica skóry, zakrzepicy żył nerkowych lub zakrzepica zatok żylnych mózgu leczenie: FFP, DA, koncentrat białka c

19 NIEDOBÓR BIAŁKA s częstość występowania 1:33 000
antykoagulant zależny od witaminy K kofaktor PC dla inaktywacji czynników Va i VIIIa klinicznie nieodróżnialny od niedoboru białka c asymptomatyczny- bez leczenia, ale profilaktyka przed zabiegami operacyjnymi, długotrwałym unieruchomieniem ostry epizod zakrzepowy: heparyna, następnie DA 1wszy epizod zakrzepowy zazwyczaj przy obecności innego czynnika spustowego, nie wymaga dożywotniej podaży leków przeciwkrzepliwych nawrotowa zakrzepica: dożywotnia podaż DA

20 DYSFIBRYNOGENEMIA częstość epizodów zakrzepowych u dorosłych- 0,8%
zazwyczaj powoduje krwawienia, ale u 20% chorych sprzyja zakrzepicy nieprawidłowe interakcje z PLT i nieprawidłowe wiązanie jonów wapnia

21 ZAKRZEPICA

22 CHOROBA ZAKRZEPOWO-ZATOROWA
tworzenie się lub obecność skrzepliny w świetle naczynia krwionośnego żylnego lub tętniczego

23 EPIDEMIOLOGIA u dzieci choroba rzadko spotykana
częstość występowania 0,49/10 000/rok częściej diagnozowana <1 r.ż. i >15 r.ż. w grupie >15 r.ż. przeważają dziewczynki śmiertelność 2%

24 Lokalizacja zakrzepicy u dzieci
zakrzepica żylna żyły głębokie kończyn (najczęściej) zatoki żylne mózgowia żyły trzewne żyły powierzchowne zakrzepica tętnicza udar niedokrwienny mózgu zatorowość płucna zawał mięśnia sercowego

25 OCENA KLINICZNA objawy zakrzepicy wykluczenie innego rozpoznania
obecność czynników predysponujących

26 DIAGNOSTYKA RADIOLOGICZNA ZAKRZEPICY
USG Doppler = „złoty standard” test uciskowy

27 DIAGNOSTYKA RADIOLOGICZNA ZAKRZEPICY
HR-angioCT

28 DIAGNOSTYKA RADIOLOGICZNA ZAKRZEPICY
klasyczna angiografia

29 DIAGNOSTYKA LABORATORYJNA
podstawowe badanie układu krzepnięcia- APTT, PT, fibrynogen, D-dimery morfologia lipidogram

30 Zastosowanie badania D-dimerów
wysoka zależność od prawidłowego pobrania i wykonania badania czynniki niezależne od zakrzepicy mogą wpływać na podwyższenie stężenia D-dimerów znaczna wartość predykcyjna wysokich stężeń D- dimerów w ostrej fazie trudności w interpretacji wyników w zakrzepicy przewlekłej

31 WSKAZANIA DO DIAGNOSTYKI
jednorazowy epizod zakrzepicy u dziecka z potwierdzonym czynnikiem ryzyka (uraz, unieruchomienie) nie jest wskazaniem do diagnostyki trombofilii

32 WSKAZANIA DO DIAGNOSTYKI TROMBOFILII
nawrotowa zakrzepica zakrzepica bez stwierdzonego czynnika ryzyka zakrzepica o nietypowej lokalizacji dodatni wywiad rodzinny w kierunku trombofilii udar niedokrwienny mózgu wielokrotne poronienia i/lub martwe porody

33 DIAGNOSTYKA LABORATORYJNA
badania w kierunku trombofilii wrodzonej i nabytej ATIII, białko c, białko s, APC, homocysteina czynniki krzepnięcia VIII, IX, XI mutacja genu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej p/ciała p/beta-2 mikroglobulina p/ciała przeciwkardiolipinowe, antykoagulant toczniowy

34 TROMBOFILIA WRODZONA-POSTĘPOWANIE
wysokie znaczenie profilaktyki niefarmakologicznej unikanie odwodnienia unikanie długotrwałego unieruchomienia utrzymanie prawidłowej masy ciała utrzymanie prawidłowego stężenia homocysteiny dożywotni zakaz stosowania doustnej antykoncepcji u kobiet LMWH przy zabiegach chirurgicznych, urazach, unieruchomieniu, w czasie ciąży i po porodzie (do 6 tyg)

35 LECZENIE ZAKRZEPICY U DZIECI
heparyny drobnocząsteczkowe heparyna niefrakcjonowana leki trombolityczne leczenie operacyjne

36 HEPARYNY DROBNOCZĄSTECZKOWE
HDCz Dawka lecznicza Dawka profilaktyczna Dalteparyna 100 j.m./kg co 12 h lub 200 j.m./kg co 24 h 100 j.m. co 24 h Enoksaparyna 1 mg/kg co 12 h lub 1,5 mg/kg co 24 h 1 mg/kg co 24 h Nadroparyna 85 j.m./kg co 12 h lub 170 j.m. co 24 h 85 j.m./kg co 24 h

37 HEPARYNY DROBNOCZĄSTECZKOWE
łatwość podawania/ możliwość podania w domu aktywność antyXa konieczne monitorowanie 4h po podaniu 0,6-1,0 U/ml jeżeli podaż co 12h 1,0- 1,3 U/ml jeżeli podaż co 24h 0,2- 0,5 U/ml jeżeli podaż profilaktyczna pośrednio aktywność antyIIa silny i długotrwały efekt przeciwzakrzepowy

38 HEPARYNA NIEFRAKCJONOWANA
bolus 75 j.m./kg (10 minut) wlew 28 j.m./kg/h <1r.ż. i 20 j.m./kg/h >1r.ż. pierwsze oznaczenie APTT po 6h i kontynuacja oznaczeń APTT co 6h APTT 1,5-2,5x- wlew bez zmiany dawki APTT <1,2 +4 j.m. + bolus 75j.m./kg APTT 2,5-3x -2j.m. + bolus 40j.m./kg APTT >3x -3j.m. + zatrzymanie wlewu na 1h

39 P/WSK DO LECZENIA HEPARYNAMI
krwawienie śródczaszkowe inne nieopanowane krwawienie niewyrównane poważne zaburzenia krzepnięcia uszkodzenie rdzenia kręgowego z podejrzeniem krwiaka okołordzeniowego

40 ANTAGONIŚCI WITAMINY K
częściej stosowane u dzieci starszych jedynie doustna postać bardzo liczne interakcje Allopurynol, amiodaron, amoksycylina, argatroban, azapropazon, azytromycyna, bezafibrat, celekoksyb, cefamandol, cefaleksyna, fefamenoksym, cefmetazol, cefmenoksym, cefoperazon, cefuroksym, cymetydyna, cyprofloksacyna, kapecytabina, karboksyurydyna, klarytromycyna, klofibrat, kodeina, kwas acetylosalicylowy, kwas walproinowy, cyklofosfamid, dekstropropoksyfen, dekstrotyroksyna, digoksyna, disulfiram, doksycyklina, erytromycyna, etopozyd, fenofibrat, feprazon, flukonazol, fluorouracyl, flutamid, fluwastatyna, gemfibrozyl, grepafloksacyna, gatyfloksacyna, indometacyna, szczepionka przeciw grypie, interferon alfa i beta, ifosfamid, izoniazyd, itrakonazol, ketokonazol, latamoksef, leflunomid, lepirudyna, lewofloksacyna, lowastatyna, metolazon, metotreksat, metronidazol, mikonazol (również w postaci żelu do stosowania w jamie ustnej), moksyfloksacyna, kwas nalidyksowy, norfloksacyna, ofloksacyna, NLPZ (np. ibuprofen, katoprofen, naproksen, diklofenak), omeprazol, oksyfenbutazon, paracetamol (po 1–2 tyg. stosowania), fenylobutazon, piroksykam, proguanil, propafenon, propranolol, chinina (np. w napojach typu tonik), chinidyna, rofekoksyb, roksytromycyna, simwastatyna, sulfafurazol, sulfametyzol, sulfametoksazol z trimetoprimem, sulfafenazol, sulfinpirazon, sulfofenur, sulindak, steroidowe hormony anaboliczne i androgenne, tamoksyfen, tegafur, tetracyklina, tolmetyna, tramadol, trastuzumab, troglitazon, wit. A, wit. E, wodzian chloralu, zafirlukast oraz niektóre preparaty pochodzenia naturalnego (zawierające wyciągi z miłorzębu, czosnku, arcydzięgla, papai, szałwii), jak również sok z żurawiny i inne wyroby z żurawiny nasilają działanie warfaryny. Alkohol u chorych z niewydolnością wątroby nasila działanie warfaryny. Azatiopryna, barbiturany, chlordiazepoksyd, chlortalidon, cyklosporyna, dikloksacylina, dizopiramid, fenobarbital, gryzeofulwina, karbamazepina, kloksacylina, merkaptopuryna, mesalazyna, mitotan, nafcylina, newirapina, prymidon, ryfampicyna, spironolakton, trazodon, wit. C oraz niektóre preparaty pochodzenia naturalnego (zawierające wyciągi z żeńszenia, dziurawca zwyczajnego) osłabiają działanie warfaryny. Duża ilość wit. K w diecie osłabia działanie warfaryny, zaś zahamowanie wchłaniania tej witaminy, np. na skutek stosowania antybiotyków przy niedostatecznej podaży witaminy z pokarmem lub biegunki, może nasilić działanie warfaryny; spożywanie pokarmów zawierających wit. K powinno być możliwie równomierne. Cholestyramina może wpływać na wchłanianie i krążenie jelitowo-wątrobowe warfaryny. Leki wpływające na czynność płytek (klopidogrel, kwas acetylosalicylowy, tiklopidyna, dipirydamol, większość NLPZ) oraz penicyliny stosowane w dużych dawkach mogą zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkich powikłań krwotocznych. Jeżeli podczas stosowania warfaryny konieczne jest leczenie przeciwbólowe, zaleca się stosowanie paracetamolu lub opioidów. Warfaryna może nasilać działanie hipoglikemizujące pochodnych sulfonylomocznika.

41 ANTAGONIŚCI WITAMINY K
wyłącznie jednocześnie z heparyną zakończenie leczenia heparyną gdy INR 2-3 przez kolejne 2 dni ACENOKUMAROL początkowa dawka 0,2mg/kg/24h WARFARYNA

42 ANTAGONIŚCI WITAMINY K
monitorowanie INR pierwszy pomiar po 2-3 dawkach kontrola co 1-2 tygodnie częstsze pomiary przy wahaniach INR korekta dawki o 5-20% w oparciu o łączną dawkę tygodniową

43 PROFILAKTYKA WTÓRNA Sytuacja kliniczna Zalecane leczenie
pierwszy epizod ŻChZZ przy obecności przejściowych czynników ryzyka LMWH lub DA przez 3 m-ce pierwszy epizod samoistnej ŻChZZ LMWH lub DA przez 6-12 m-cy pierwszy epizod ŻChZZ przy obecności wrodzonej trombofilii lub przetrwałej skrzepliny w USG pierwszy epizod ŻChZZ przy obecności APA lub podwójnej mutacji LMWH lub DA przez 12 m-cy, do rozważenia leczenie przewlekłe 2 lub > epizodów ŻChZZ LMWH lub DA przewlekle

44 LECZENIE TROMBOLITYCZNE
rTPA (alteplaza) wlew 0,1-0,5 mg/kg zalecane przetoczenie FFP zalecany krótki czas leczenia- do 2h szybkie zastąpienie wlewem HNF wysokie ryzyko powikłań krwotocznych (do 10%)

45 LECZENIE TROMBOLITYCZNE
wskazania: masywny zator tętnicy płucnej z niestabilnością hemodynamiczną rozległa zakrzepica proksymalnych żył głębokich zagrożenie utratą kończyny miejscowe leczenie zakrzepniętego cewnika naczyniowego

46 ZAKRZEPICA ŻYŁ NERKOWYCH
16-20% zakrzepicy u noworodków- wtórna do cewnikowania naczyń pępkowych dzieci starsze  zespół nerczycowy SLE po przeszczepieniu nerki oparzenia

47 ZAKRZEPICA ŻYŁ NERKOWYCH- OBJAWY
krwiomocz białkomocz bezmocz wymioty hypowolemia małopłytkowość zatorowość płucna jako pierwszy objaw

48 ZAKRZEPICA U NOWORODKÓW I NIEMOWLĄT
wyższa częstość niż w populacji ogólnej pediatrycznej- 1/ /rok wyższa śmiertelność niższe stężenie naturalnych inhibitorów krzepnięcia czynniki ryzyka: cewnik centralny, wcześniactwo, niedotlenienie okołoporodowe, posocznica

49 ZAKRZEPICA U NOWORODKÓW I NIEMOWLĄT
lokalizacja udar niedokrwienny mózgu zakrzepica VCI zakrzepica żył nerkowych często przebieg bezobjawowy często z towarzyszącą małopłytkowością leczenie- głównie LMWH

50 ZAKRZEPICA ZATOK ŻYLNYCH MÓZGOWIA
najczęściej w przebiegu zakażeń ZOM-R zapalenie ucha środkowego zapalenie zatok przynosowych ciężkie, nagłe objawy nagły ból głowy zaburzenia widzenia drgawki utrata przytomności w ok. 50% przypadków korelacja z wrodzoną trombofilią

51 DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ