Patofizjologia choroby wenookluzyjnej wątroby

Prezentacja na temat: "Patofizjologia choroby wenookluzyjnej wątroby"— Zapis prezentacji:

1 Patofizjologia choroby wenookluzyjnej wątroby
Moduł 2 Patofizjologia choroby wenookluzyjnej wątroby

2 Cele szkolenia Zrozumienie przyczyny VOD
Zrozumienie kolejnego etapu w patofizjologii VOD Poznanie punktu końcowego patofizjologii VOD VOD, veno-occlusive disease

3 Wczesne powikłania HSCT: zaburzenia śródbłonka naczyniowego
Uważa się, że w trakcie HSCT komórki śródbłonka wyściełające naczynia krwionośne są aktywowane przez: kondycjonowanie cytokiny powstające w uszkodzonych tkankach produkty drobnoustrojów przenoszone przez barierę śluzówkową proces wszczepiania Intensywna i stała aktywacja komórek śródbłonka prowadzi do uszkodzenia komórek Uważa się, że pewną rolę w uszkodzeniu i aktywacji odgrywa aloreaktywność Wyjaśnia to częstsze występowanie tych powikłań po przeszczepieniu alogenicznym Carreras E. i Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011:46, str. 1495–1502.

4 Wczesne powikłania HSCT: zaburzenia śródbłonka naczyniowego
Zespół wielonarządowych zaburzeń czynności DAH ES IPS CLS ES TAM VOD TAM TAM Zaburzenia czynności narządów Zaburzenia czynności śródbłonka (patologiczne Fenotyp śródbłonka wiąże się z różnymi zagrożeniami dla gospodarza (zablokowany przepływ włośniczkowy, kompleksy włóknikowe, przyleganie płytek i leukocytów, apoptoza śródbłonka) Aktywacja śródbłonka (fizjologiczna) Stan prozakrzepowy Odpowiedź zapalna Zwiększona przepuszczalność Zwężenie naczyń Kondycjonowanie G-CSF CNI LPS/zakażenia Wszczepienie Aloreaktywność Przeszczepienie macierzystych komórek hematopoetycznych CNI - inhibitory kalcyneuryny; CLS - zespół przeciekania włośniczkowego; DAH - rozlane krwawienie pęcherzykowe; ES, zespół okołowszczepienny; GCSF - czynnik stymulujący kolonie granulocytów; HSCT- przeszczepienie macierzystych komórek hematopoetycznych; IPS - zespół idiopatycznego zapalenia płuc; LPS - lipopolisacharyd; TAM - mikroangiopatia związana z przeszczepem; VOD - choroba wenookluzyjna wątroby Carreras E. i Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011:46, str. 1495–1502.

5 Choroba wenookluzyjna wątroby
VOD, znana także jako zespół niedrożności zatok wątrobowych, jest potencjalnie zagrażającym życiu powikłaniem HSCT Kondycjonowanie przed HSCT powoduje wytwarzanie w wątrobie toksycznych metabolitów przez hepatocyty Metabolity te wywołują aktywację, uszkodzenie i zapalenie komórek śródbłonka wyściełającego zatoki Zatoki są małymi naczyniami krwionośnymi, podobnymi do włośniczek, występującymi w wątrobie To prowadzi ostatecznie do VOD, charakteryzującej się nasilonym wykrzepianiem i zmniejszoną fibrynolizą uszkodzeniem i zwężeniem zatok zapaleniem Wycinek histologiczny wątroby widoczny pod mikroskopem. Naczynia krwionośne mają kolor czerwony, jądra komórkowe niebieski, a cytoplazma różowy. Richardson PG i wsp. Expert Opin Drug Saf 2013;p.12, str.123–136

6 Komórki śródbłonka zatok
Toksyczne działanie chemioterapii na komórki uszkadza też wyściółkę zatok wątrobowych Cytostatyki stosowane w trakcie kondycjonowania przed przeszczepieniem macierzystych komórek hematopoetycznych (HSCT) są metabolizowane w wątrobie. Hepatocyty uwalniają toksyczne metabolity, powodujące uszkodzenie i aktywację komórek śródbłonka zatok (SEC), wyściełającego zatoki wątrobowe. Do zdarzeń tych może dojść zaraz po rozpoczęciu kondycjonowania. Piśmiennictwo Richardson PG red. Expert Opin Drug Saf 2013:12, str. 123–136. Toksyczne metabolity Komórki śródbłonka zatok Krwinki czerwone Płytki krwi Toksyczne metabolity, powstające w trakcje kondycjonowania przed HSCT uszkadzają i aktywują komórki śródbłonka zatok Richardson PG red. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

7 Komórki śródbłonka zatok
Aktywacja komórek śródbłonka zatok uruchamia liczne szlaki, prowadzące do zapalenia i zwężenia zatok wątrobowych Aktywowane komórki śródbłonka zatok uwalniają cytokiny zapalne, cząsteczki adhezyjne i heparanazę. Heparanaza rozkłada macierz zewnątrzkomórkową, podtrzymującą strukturę zatok wątrobowych. Działanie tych czynników powoduje zaokrąglenie komórek śródbłonka i tworzenie przerw pomiędzy komórkami. Krwinki czerwone, krwinki białe i fragmenty innych komórek przechodzą przez te szczeliny do przestrzeni Dissego, przestrzeni okołozatokowej, zlokalizowanej pomiędzy śródbłonkiem a hepatocytami. Nagromadzenie komórek i fragmentów komórkowych w tej przestrzeni powoduje zwężenie zatok. Może dojść do oddzielania komórek śródbłonka i tworzenia zatorów, utrudniających przepływ krwi. Piśmiennictwo Carreras E red. Biol Blood Marrow Transplant 2011:17, str. 1713–1720. Richardson PG red. Expert Opin Drug Saf 2013:12, str. 123–136. Krwinki czerwone Cytokines Cytokiny Komórki śródbłonka zatok Heparanaza Cząsteczki adhezyjne Płytki krwi Nagromadzenie komórek i fragmentów komórkowych w przestrzeni Dissego, przestrzeni okołozatokowej, zlokalizowanej pomiędzy śródbłonkiem a hepatocytami, prowadzi do zwężenia zatok wątrobowych Richardson PG red. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

8 VOD charakteryzuje się nasileniem tworzenia zakrzepów i osłabionym rozkładem zakrzepów
Zwiększona ekspresja czynnika tkankowego (TF) i inhibitora aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1) nasila tworzenie zakrzepów i upośledza ich rozkład. Przyczynia się to do tworzenia złogów włónika, zakrzepów i zwężenia zatok wątrobowych. Może to doprowadzić do upośledzenia drożności zatok. Rycina przedstawia patofizjologię VOD. Komórki śródbłonka zaokrągliły się, prowadząc do powstania przerw między komórkami, a niektóre oddzieliły się do krwi. Zatoka wątrobowa uległa zwężeniu z powodu nagromadzenia komórek w przestrzeni Dissego. Tworzenie zakrzepów w miejscu uszkodzenia komórek śródbłonka doprowadziło do upośledzenia drożności zatoki wątrobowej. Piśmiennictwo Richardson PG red. Expert Opin Drug Saf 2013:12, str. 123–136. Krwinki czerwone Cytokiny Włóknik Heparanaza Cząsteczki adhezyjne Czynnik tkankowy PAI-1 Płytki krwi Zwężenie zatok wątrobowych, zatory z komórek śródbłonka i nasilone tworzenie zakrzepów prowadzą do punktu końcowego VOD, a mianowicie upośledzenia drożności zatok PAI-1, inhibitor aktywatora plazminogenu-1; TF, czynnik tkankowy Richardson PG red. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

9 Patofizjologia VOD Aktywacja wielu szlaków Zapalenie
Struktura cytoszkieletu Zwężenie zatok wątrobowych Uszkodzenie komórek śródbłonka i hepatocytów VOD Aktywacja i uszkodzenie wywołane toksycznymi następstwami kondycjonowania. Do uszkodzeń dochodzi bezpośrednio i pośrednio, przy udziale cytokin, takich jak: TNF-α, IL-1b, IL-6 Zwiększona ekspresja cząsteczek adhezyjnych ICAM-1 iVCAM-1 na powierzchni komórek śródbłonka Aktywacja leukocytów, które uwalniają dodatkowe cytokiny zapalne Rozkład macierzy pozakomórkowej Początkowym mechanizmem wywołującym VOD jest aktywacja i uszkodzenie komórek śródbłonka zatok przez toksyczne metabolity powstające w trakcie kondycjonowania przed HSCT1 Mediatory zapalne, takie jak cytokiny i chemokiny, uwalniane są wraz z enzymem heparanazą, rozkładającym macierz zewnątrzkomórkową1 Zaokrąglenie komórek śródbłonka umożliwia gromadzenie w przestrzeni Dissego krwinek czerwonych, krwinek białych i fragmentów komórkowych, co prowadzi do zwężenia zatok wątrobowych Komórki śródbłonka oddzielają się i prowadzą do zatorów, nasilając zwężenie zatok1 VOD charakteryzuje się także stanem prozakrzepowym i hipofibrynolitycznym1 Może to prowadzić do całkowitej niedrożności zatok wątrobowych. W ciężkich przypadkach prowadzi to do niewydolności wielonarządowej i zgonu1-3 Piśmiennictwo Richardson PG red. Expert Opin Drug Saf 2013: 2, str. 123–136. Bearman SI. Blood 1995:85, str. 3005–3020. Coppell JA red. Blood Rev , str. 63–70. Zmniejszenie ciśnienia w żyle wrotnej Upośledzenie drożności żył odprowadzających krew z wątroby ICAM - wewnątrzkomórkowa cząsteczka adhezyjna; IL - interleukina; TNF - czynnik martwicy nowotworu; VCAM, białko adhezyjne komórki naczyniowej Richardson PG i in. Expert Opin Drug Saf 2013:12, str. 123–136; Coppell JA red. Blood Rev 2003:17, str. 63–70.

10 Podsumowanie informacji na temat patofizjologii VOD
Kondycjonowanie przed HSCT aktywuje komórki śródbłonka, powodując uszkodzenie SEC i hepatocytów Nagromadzenie komórek w przestrzeni Dissego (przestrzeń okołozatokowa), nasilenie zapalenia i tworzenie zakrzepów prowadzi do zwężenia zatok wątrobowych Doprowadza to do VOD, charakteryzującej się zablokowaniem zatok wątrobowych, zmniejszeniem ciśnienia w żyle wrotnej i zmniejszonym odpływem krwi żylnej z wątroby

11 Sprawdź swoją wiedzę W jakim ważnym narządzie rozwija się VOD?
VOD rozwija się w wątrobie

12 Sprawdź swoją wiedzę Jakie produkty powstające w trakcie kondycjonowania przed HSCT uszkadzają komórki śródbłonka zatok i hepatocyty? Toksyczne metabolity powstające w trakcie kondycjonowania przed HSCT uszkadzają komórki śródbłonka zatok i hepatocyty.

13 Sprawdź swoją wiedzę Który z poniższych mechanizmów nie jest typowy dla patofizjologii VOD? Nasilenie tworzenia zakrzepów Osłabienie rozkładu zakrzepów Poszerzenie zatok wątrobowych Zapalenie Poszerzenie zatok wątrobowych nie jest typowe dla VOD; zatoki wątrobowe ulegają zwężeniu w przebiegu VOD.

14 Sprawdź swoją wiedzę Co powoduje upośledzenie drożności zatok wątrobowych? Do upośledzenia drożności zatok wątrobowych prowadzi ich zwężenie wraz z zakrzepami i zatorami z komórek śródbłonka