Niedokrwistości megaloblastyczne Monika Paluszewska Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych AM

Niedokrwistości megaloblastyczne zaburzenia dojrzewania komórek układu krwiotwórczego (tor megaloblastyczny) nieefektywna hematopoeza przyczyną jest upośledzenie syntezy DNA spowodowane są zwykle niedoborem lub nieprawidłową przemianą wit. B12 i/lub kwasu foliowego

Przyczyny makrocytozy z normoblastyczną erytropoezą przewlekłe nadużywanie alkoholu jako artefakt przy wykorzystaniu analizatorów hematologicznych (obecność zimnych aglutynin, hiperleukocytoza) choroby wątroby hemoliza niedoczynność tarczycy (mechanizm nieznany) znaczna hiperglikemia ciąża

Inne przyczyny megaloblastozy leki (np. metotreksat, antymetabolity puryn, hydroksymocznik, arabinozyd cytozyny, leki przeciwdrgawkowe, trimetoprim, trójtlenek arsenu, acyklowir) zespoły mielodysplastyczne erytroleukemia wrodzone zaburzenia syntezy DNA

Witamina B12 jej funkcja jest ściśle związana z funkcją kwasu foliowego w syntezie DNA pełni rolę koenzymu dla syntezy metioniny z homocysteiny i metylotetrahydrofolianu oraz przekształcenia metylomalonylokoenzymu A w sukcynylokoenzym A

Witamina B12 Homocysteina Metionina + + S-adenozylometionina uczestniczy w procesach metylacji w OUN Syntetaza metioninowa Metylokobalamina Homocysteina Metionina + + 5-metylotetrahydrofolian Tetrahydrofolian Kwas foliowy synteza DNA

Witamina B12 Hydrolaza Metylomalonylo-CoA Sukcynylo-CoA Mutaza metylomalonylo-CoA Metylomalonylo-CoA Sukcynylo-CoA Adenozylokobalamina Hydrolaza Kwas metylomalonowy

Witamina B12 (kobalamina) główne źródło – mięso, wątroba, ryby, mleko, jaja zawartość w przeciętnej diecie – 7-10µg dzienne zapotrzebowanie – 2,5-5µg wchłanianie z diety - 1-5µg zawartość w organizmie – 2-5mg

Witamina B12 (kobalamina) uwalnianie z pokarmu i łączenie z białkami śliny wiązanie wit. B12 z czynnikiem wewnętrznym (IF) wiązanie kompleksu IF-B12 z receptorami komórek nabłonka jelita krętego (pH 6,5-9,0, jony Ca2+,Mg2+) wiązanie z transkobalaminami (20% - TcII, 80% - TcI) i transport do szpiku, wątroby i innych komórek

Objawy kliniczne niedoboru witaminy B12 objawy ze strony układu krwiotwórczego objawy niedokrwistości (osłabienie, nietolerancja wysiłku, duszność) bladożółtawe zabarwienie skóry objawy ze strony przewodu pokarmowego zmiany zapalne błony śluzowej jamy ustnej i języka nudności, zaparcia lub biegunki zaburzenia poczucia smaku

Objawy kliniczne niedoboru witaminy B12 objawy neurologiczne (są spowodowane demielinizacją neuronów rdzenia kręgowego i kory mózgowej) parestezje w zakresie rąk i stóp drętwienia kończyn zaburzenia chodu utrata czucia wibracji i pozycji kończyn (uszkodzenie sznurów tylnych i bocznych rdzenia) zmiany psychiczne (zaburzenia pamięci, depresja, objawy paranoidalne) mogą pojawić się bez typowych zmian hematologicznych

Objawy kliniczne niedoboru witaminy B12 zaburzenia odporności (zmniejszenie liczby limfocytów CD8+, upośledzona funkcja limfocytów NK) zwiększone ryzyko rozwoju osteoporozy i ryzyka złamania kości udowej (stymulacja aktywności osteoklastów przez TNFα)

Badania diagnostyczne w niedokrwistości z niedoboru w. B12 badanie podmiotowe (dieta, przebyte operacje żołądka, objawy ze strony przewodu pokarmowego) badanie przedmiotowe (jama ustna, ocena śledziony, badanie neurologiczne) badania diagnostyczne zależnie od objawów klinicznych i ew. wykluczające inne choroby przebiegające z makrocytozą

Badania diagnostyczne w niedokrwistości z niedoboru w. B12 badanie morfologiczne krwi obwodowej makrocytoza erytrocytów (zwykle MCV >110µm3) hipersegmentacja jąder granulocytów (>5% granulocytów z jądrem z 5 płatami) małopłytkowość, leukopenia badanie cytologiczne szpiku kostnego (?) odnowa megaloblastyczna obecność metamielocytów i pałek olbrzymich hipersegmentacja jąder granulocytów

Obraz krwi obwodowej w niedokrwistości megaloblastycznej

Obraz szpiku w niedokrwistości megaloblastycznej

Obraz szpiku w niedokrwistości megaloblastycznej

Badania diagnostyczne w niedokrwistości z niedoboru w. B12 badania biochemiczne nieznacznie podwyższone stężenie bilirubiny wolnej (bilirubina całk. 2–3 mg%) zwiększona aktywność LDH stężenie witaminy B12 i kwasu foliowego badanie gospodarki żelazowej stężenie kwasu metylomalonowego i homocysteiny (zwiekszone stężenie homocysteiny jest czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych) badanie stężenia transkobalaminy

Badanie stężenia wit. B12 fałszywie niskie fałszywie prawidłowe/wysokie niedobór kwasu foliowego ciąża leki antykoncepcyjne szpiczak mnogi zakażenie HIV ch. mieloproliferacyjne niewydolność nerek choroby wątroby niedobór transkobalaminy wrodzone zaburzenia metabolizmu wit. B12 błąd metody badania

Badania diagnostyczne w niedokrwistości z niedoboru w. B12 badania stężenia kwasu metylomalonowego i homocysteiny (dla potwierdzenia niedoboru wit. B12 w przypadkach „ granicznych”) zwiększenie stężenia w niewydolności nerek (MMA, tHYS) zwiększenie stężenia w niewydolności nerek, nadużywaniu alkoholu, niedoczynności tarczycy, zaburzeniach wrodzonych, w czasie stosowania leków np. isoniazid (tHYS) badanie stężenia transkobalaminy zwiększenie stężenia w procesach zapalnych

Badania diagnostyczne w niedokrwistości z niedoboru w. B12 badanie czynności wydzielniczej żołądka i stanu jego błony śluzowej badanie histologiczne wycinka błony śluzowej test Schillinga badanie w kierunku przeciwciał przeciw czynnikowi wewnętrznemu (50-70%) i przeciw komórkom okładzinowym (50-90%) badanie stężenia pepsinogenu (<30μ/l = n. A-B) i gastryny (>200ng/ = n. A-B)

Test Schilinga etap 1 - podanie doustne witaminy B12 znakowanej radioaktywnym 57Co i pomiar jej wydalania z moczem (dodatkowo podanie nieradioaktywnej witaminy B12 domięśniowo) etap 2 – podanie doustne witaminy B12 znakowanej radioaktywnym 57Co połączonej z czynnikiem wewnętrznym IF ( po 3- 7 dniach)

Test Schilinga - interpretacja etap 1 prawidłowy niedobór w diecie częściowa gastrektomia etap 1 nieprawidłowy + etap 2 prawidłowy niedokrwistość A-B gastrektomia nieprawidłowa zbiórka moczu etap 1 i 2 nieprawidłowy choroby jelit, resekcje jelit niewydolność nerek nieprawidłowa flora jelitowa zakażenie Bruzdogłowcem szerokim niewydolność trzustki nieprawidłowa zbiórka moczu w obu etapach

Przyczyny niedoboru wit. B12 niedobór w diecie weganizm niedostateczne wydzielanie czynnika wewnętrznego choroba Addisona-Biermera (50%) rozległe resekcje żołądka rak i polipy żołądka zaburzenia czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki

Przyczyny niedoboru wit. B12 zaburzenia wchłaniania jelitowego ślepe pętle, uchyłki, rozległe resekcje choroba Crohna zespoły upośledzonego wchłaniania napromienianie Inne bruzdogłowiec szeroki zaburzenia wrodzone

Niedokrwistość Addisona-Biermera opisana w 1849r przez Thomasa Addisona powstaje w przebiegu zapalenia błony śluzowej żołądka typu A (autoimunologicznego) zajmującego dno i trzon żołądka, charakteryzującego się obecnością przeciwciał przeciw komórkom błony śluzowej i czynnikowi wewnętrznemu, achlorhydrią niskim stężeniem pepsynogenu I w surowicy i wysoki stężeniem w surowicy gastryny histologicznie – nacieki z komórek jednojądrowych (plazmocyty, limfocyty T i B) zawierającymi przeciwciała w błonie podśluzowej do blaszki właściwej między gruczołami, zmiany degeneracyjne komórek i jelitowa metaplazja

Niedokrwistość Addisona-Biermera autoprzeciwciała przeciwko komórkom błony śluzowej żołądka łączą się z podjednostką α i β H+/K+ ATPazy żołądkowej → zniszczenia komórek i niedostatecznego wytwarzania czynnika wewnętrznego (u 85%) autoprzeciwciała przeciw IF (u 50%) niedokrwistość A-B często współwystępuje z innymi schorzeniami autoimmunologicznymi (np. choroby immunologiczne tarczycy, choroba Addisona, cukrzyca, miastenia gravis) (N Engl J Med. 1998; 338;995)

Leczenie witaminą B12 ew. leczenie choroby podstawowej 1000 µg i.m. przez 10-14 dni, następnie 100 – 200 µg raz w tygodniu do czasu normalizacji stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych (4-8 tygodni), a następnie 100 – 200 µg raz w miesiącu do końca życia chorego kontrola retikulocytozy po 5-8 dniach

Leczenie witaminą B12 ustąpienie megaloblastozy w szpiku po 24-48 godzinach zwiększenie retikulocytozy po 2-3 dniach (max. po 5-8 dniach) normalizacja stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych po 6-8 tygodniach normalizacja liczby krwinek białych i płytek po 7 dniach (hipersegmentacja jąder granulocytów utrzymuje się do 10-14 dni) normalizacja stężenia homocysteiny i kwasu metylomalonowego zmniejszenie stężenia bilirubiny, żelaza, potasu, LDH, zwiększenie stężenia kwasu moczowego ustępowanie objawów neurologicznych w ciągu ok. 6 miesięcy

Leczenie witaminą B12 obecność objawów klinicznych (szczególnie neurologicznych) jest wskazaniem do leczenia witaminą B12 niskie stężenie B12 w ciąży, w czasie stosowania antykoncepcji doustnej wymaga wyjaśnienia u chorych w wieku podeszłym, z niewydolnością nerek, cukrzycą leczenie może być konieczne z powodu zaburzeń wykorzystania B12

Leczenie witaminą B12 leczenie doustnymi preparatami wit. B12 5-20% osób starszych ma graniczny lub niewielki niedobór wit. B12 → 500 μ/d pozwala na uzyskanie ustąpienia biochemicznych objawów niedoboru wit. B12 (Park S. i wsp. Nutr Rev 2006; 64: 378) podanie wit. B12 doustnie ( 2000 μ/d) pozwala na uzyskanie wyższego stężenia wit. B12 w surowicy niż po podaniu domięśniowym (1000 μ/d, następnie 1x w tygodniu, a następnie 1x w miesiącu) po 2 i 4 miesiącach leczenia i poprawę w zakresie objawów neurologicznych (Butler CC. i wsp. Fam Pract 2006; 23: 279)

Kwas foliowy-pteroiloglutaminowy zawartość w organizmie – 5 -10mg (gł. w wątrobie), zapasy ustrojowe są wystarczające na 2-4 miesiące główne źródło w diecie – świeże, zielone, liściaste warzywa, owoce, podroby, gotowanie zmniejsza ilość kwasu foliowego w diecie (50%) zawartość w przeciętnej diecie – 300-800µg dzienne zapotrzebowanie – 50 -100µg, w ciąży i u kobiet karmiących – 300-400µg wchłanianie z diety – 200-600µg

Metabolizm kwasu foliowego hydroliza poliglutaminianów kwasu foliowego do monoglutaminianu (enzym dekoniugaza może być hamowana przez inne składniki diety i leki np. sulfalazynę) wchłanianie w jelicie cienkim i dwunastnicy metylacja i redukcja do kwasu metylotetrahydrofoliowego w komórkach błony śluzowej jelit wiązanie z albuminami i transport do szpiku, wątroby i innych komórek

Przyczyny niedoboru k. foliowego niedoborowa dieta nadmierne zużycie ciąża nowotwory ukł. krwiotwórczego, niedokrwistość hemolityczna nadczynność tarczycy zaburzenia wchłaniania choroba trzewna, sprue tropikalna nadmierne straty długotrwałe dializowanie inne leki przeciwdrgawkowe, antykoncepcyjne, metotreksat choroby wątroby alkohol (wpływa na uwalnianie k. foliowego z wątroby do żółci)

Objawy kliniczne niedokrwistości z niedoboru kwasu foliowego objawy niedokrwistości objawy schorzeń, które doprowadziły do niedoboru kwasu foliowego nie występują objawy neurologiczne

Badania diagnostyczne w niedokrwistości z niedoboru kwasu foliowego stężenie kwasu foliowego w surowicy (posiłek wpływa na stężenie kw. foliowego i prawidłowe stężenie może maskować rzeczywisty niedobór) oznaczenie kwasu foliowego krwinek czerwonych ? stężenie homocysteiny w surowicy – podwyższone stężenie kwasu metylomalonowego – w normie

Leczenie kwasem foliowym leczenie podstawowej przyczyny niedoboru kwasu foliowego dawka terapeutyczna – 1- 5 mg/dobę okres leczenia – do czasu pełnej poprawy hematologicznej leczenie podtrzymujące, gdy przyczyna niedoboru utrzymuje się (np. hemoliza) leczenie profilaktyczne – u kobiet planujących ciążę, w ciąży (zapobieganie uszkodzeniu układu nerwowego u płodu), karmiących może nasilić objawy neurologiczne, należy wykluczyć niedobór wit. B12 lub w przypadkach wątpliwych podać oba leki