ZABURZENIA UKŁADU HEMOSTAZY

ELEMENTY HEMOSTAZY Ściana naczyń krwionośnych Płytki krwi Śródbłonek: m.in. uwalnianie prostacykliny, NO, t-PA, vWf, ekspresja trombomoduliny Płytki krwi Utworzenie czopu płytkowego Udział w krzepnięciu krwi Układ krzepnięcia

Szlaki aktywacji krzepnięcia Mech. wewnątrzpochodny PK WK XII XIIa Mech. zewnątrzpochodny TF XI XIa IX IXa VIIa VII Ca PL TF VIII VIIIa X X Xa Ca PL V Va XIII Ca Protrombina Trombina XIIIa Fibrynogen Fibryna

UKŁAD INHIBITORÓW KRZEPNIĘCIA Antytrombina (AT) unieczynnia większość czynników krzepnięcia, gł. trombinę, Xa, IXa, XIIa, XIa Białko C i białko S białko C unieczynnia czynniki Va i VIIIa, białko S jest jego kofaktorem Inhibitor zewnątrzpochodnego toru krzepnięcia – TFPI w obecności Xa wiąże i inaktywuje kompleks TF-VIIa Neksyny proteazowe, np. aneksyna V obecna w ścianie naczyń krwionośnych, wpółzawodniczy z czynnikami krzepnięcia o fosfolipidy

WRODZONA TROMBOFILIA Najczęstsza przyczyna wrodzonej trombofilii - oporność na aktywowane białko C (activated protein C resistance - APC-r) najczęściej związana z mutacją Leiden cz. V Inne: mutacja genu protrombiny niedobór antytrombiny III niedobór białka C

UKŁAD FIBRYNOLITYCZNY Prekalikreina t-PA u-PA Kalikreina XIIa PAI-1 Plazminogen Plazmina 2-antyplazmina Fibrynogen, Fibryna Fibryna FDP = fragmenty X, Y, D, E D-dimer

INHIBITORY FIBRYNOLIZY Inhibitor aktywatora plazminogenu (PAI) 2-antyplazmina Inhibitor fibrynolizy aktywowany przez trombinę (TAFI) – odszczepia od fibryny C-końcowe reszty lizyny i argininy

PRZYCZYNY SKAZY KRWOTOCZNEJ Najczęstszą nabytą przyczyną krwawień jest małopłytkowość Najczęstszą wrodzoną przyczyną krwawień jest choroba von Willebranda

PODEJŚCIE DO CHOREGO ZE SKAZĄ Wywiad Czas i okoliczności wystąpienia Krwawienia po zabiegach i ekstrakcjach zębów Charakter miesiączek Zwyczaje żywieniowe, alkohol Leki: antybiotyki i inne, zioła Czynniki toksyczne Współistniejące choroby

Krwawienia po operacjach Ciężkie Możliwe do opanowania uciskiem Krwawienia po operacjach Z opóźnieniem Bezpośrednio po urazie Czas wystąpienia krwawienia Siniaki, krwiaki, krwawienia do tkanek miękkich, dostawowe Śluzówkowe: z nosa, śluzowek j. ustnej, dróg moczowych, p. pok., przedłużone miesiączki, wybroczyny Charakter krwawień Skazy osoczowe Skazy płytkowo-włośniczkowe Objawy

PODSTAWOWE BADANIA UKŁADU HEMOSTAZY Liczba płytek krwi Czas krwawienia Czas protrombinowy Czas aktywowanej częściowo tromboplastyny Czas trombinowy

CZAS KRWAWIENIA Czas który upływa od momentu zranienia skóry do momentu ustania upływu krwi Metoda Duke`a – do 5 minut, metoda Ivy– do 8 minut Zależy od sprawności hemostatycznej płytek krwi i naczyń, nie zależy od osoczowych czynników krzepnięcia Przyczyny wydłużenia: małopłytkowość zaburzenia funkcji płytek (wrodzone, np. trombastenia Glanzmanna, nabyte, np. mocznica, leki p-płytkowe) choroba von Willebranda skazy naczyniowe

CZAS PROTROMBINOWY VII + TF X V Pl Ca II Trombina I Skrzep

CZAS PROTROMBINOWY Przyczyny wydłużenia: Izolowany niedobór (najczęściej wrodzony) czynników: VII, X, II, V lub fibrynogenu Złożony niedobór czynników zależnych (II, VII, IX, X) lub niezależnych od witaminy K: niedobór witaminy K: antybiotykoterapia, cholestaza, złe odżywianie leczenie doustnymi antykoagulantami choroby wątroby Antykoagulant tocznia DIC

CZAS PROTROMBINOWY Sposoby wyrażania wyniku PT Wskaźnik Quicka: PT kontrolny (sek) : PT badany (sek) x 100% Norma 80-110% INR: międzynarodowy znormalizowany współczynnik Uniezależnia wartość PT od rodzaju preparatu tromboplastyny użytego w teście Umożliwia ujednolicenie pomiarów PT i porównywanie wyników z różnych laboratoriów

CZAS CZĘŚCIOWEJ TROMBOPLASTYNY PO AKTYWACJI (APTT) XII XI IX + VIII X V Pl Ca II Trombina I Skrzep

CZAS CZĘŚCIOWEJ TROMBOPLASTYNY PO AKTYWACJI (APTT) Przyczyny wydłużenia: Niedobór któregokolwiek z czynników krzepnięcia za wyjątkiem czynnika VII np. hemofilia A – niedobór czynnika VIII lub hemofilia B – niedobór czynnika IX, ciężka postać choroby von Willebranda Obecność inhibitora: heparyny lub krążącego antykoagulantu, np. toczniowego Choroby wątroby

CZAS TROMBINOWY Protrombina Trombina Fibrynogen Monomer fibryny + FBP A + FBPB Skrzep

CZAS TROMBINOWY Przyczyny wydłużenia: Niedobór fibrynogenu: wrodzony lub nabyty choroby wątroby leczenie fibrynolityczne pierwotne skazy fibrynolityczne DIC Obecność heparyny

PRZYCZYNY WYDŁUŻENIA PT I APTT Wrodzone: niedobór cz. VIII, IX, XI, XII, prekalikreiny, kininogenu wielkocząsteczkowego, ch. von Willebranda Nabyte: heparyna, inhibitory cz. VIII, IX, XI lub XII, antykoagulant tocznia  norma Wrodzone: niedobór czynnika VII Nabyte: niedobór witaminy K, choroby wątroby, poch. dikumarolu, inhibitor cz. VII PRZYCZYNY APTT PT

PRZYCZYNY WYDŁUŻENIA PT I APTT Wrodzone: niedobór protrombiny, fibrynogenu, cz. V lub X Nabyte: choroby wątroby, DIC, przedawkowanie heparyny lub doustnych antykoagulantów, inhibitory protrombiny, fibrynogenu, cz. V lub X 

INTERPRETACJA BADAŃ UKŁADU KRZEPNIĘCIA  hemofilia n  trombopat  małopłytk n lub naczyniowa Fibr TT APTT PT Plt cz. krwaw schorzenie

INTERPRETACJA BADAŃ UKŁADU KRZEPNIĘCIA  v Willebr  DIC Fibr TT APTT PT Plt cz. krwaw schorzenie

SKAZY KRWOTOCZNE OSOCZOWE Wrodzone Choroba von Willebranda Hemofilia A Hemofilia B Nabyte Skazy na tle niedoborów czynników krzepnięcia zależnych od wit. K W chorobach wątroby W wyniku pojawienia się patologicznych antykoagulantów DIC Skazy fibrynolityczne

NIEDOBÓR CZYNNIKÓW KRZEPNIĘCIA ZALEŻNYCH OD WIT. K choroby wątroby niedobór wit. K: upośledzone wytwarzanie wit. K: brak flory bakteryjnej jelit (choroba krwotoczna noworodków) wyjałowienie jelita przez antybiotyki upośledzone wchłanianie wit. K zespół złego wchłaniania zahamowanie wydzielania żółci do światła jelita (kamica, nowotwór) wpływ leków (cholestyramina) upośledzone wykorzystanie wit. K: Leczenie doustnymi antykoagulantami

NIEDOBÓR CZYNNIKÓW KRZEPNIĘCIA ZALEŻNYCH OD WIT. K Objawy: objawy choroby podstawowej + skaza: krwawienia z nosa, dziąseł, p. pokarmowego, dróg rodnych, moczowych Badania laboratoryjne: PT, ewent. APTT Leczenie: leczenie choroby podstawowej wit. K iv FFP rVIIa

SKAZY W WYNIKU POJAWIENIA SIĘ PATOLOGICZNYCH ANTYKOAGULANTÓW Alloprzeciwciała: p-czynnikowi VIII: hemofilia A u kobiet po porodzie w przebiegu chorób autoimmunologicz. objawy jak w ciężkiej hemofilii leczenie: immunosupresyjne, immunoglobuliny Autoprzeciwciała: zsp. antyfosfolipidowy: p-ciała antyfosfolipidowe + objawy kliniczne

DIC Zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego jest to nabyty zespół zaburzeń hemostazy wtórny do różnych schorzeń i charakteryzujący się jednoczesnym występowaniem zakrzepicy i skazy krwotocznej

DIC - PATOGENEZA Fizjologicznie – produkcja trombiny i odkładanie się fibryny ograniczone do miejsca uszkodzenia. Proces ten jest regulowany przez różne mechanizmy, jak np. AT III lub PAI Gdy  produkcja trombiny i mechanizmy obronne wyczerpane  trombina pojawia się w krążeniu  DIC: masywna zakrzepica gł. w mikrokrążeniu  niewydolność narządowa  zużywanie płytek i czynników krzepnięcia  wtórna aktywacja fibrynolizy  krwawienie

DIC - PATOGENEZA DIC – proces dynamiczny. Przebieg zależy od: Przyczyny Szybkości szerzenia się Gdy powoli  pojawia się nadmiar prokoagulantów  tendencja do zakrzepicy. Dopóki wątroba kompensuje utratę czynników krzepnięcia a szpik kostny utratę płytek krwawienie nie występuje  obraz przewlekłego skompensowanego DIC. Klinicznie bez objawów albo powikłania zakrzepowe żylne lub tętnicze

DIC - PATOGENEZA Gdy przebieg gwałtowny  masywna zakrzepica, niewydolność narządowa, skaza krwotoczna  obraz ostrego zdekompensowanego DIC

Aktywatory plazminogenu Plazminogen IL-1b, IL-6, IL-8 TNF TF PAI-1 TNF TFPI Białko C AT III VIII Va TF-VIIa IX IXa X Xa Protrombina Trombina VII Fibrynogen Zwiększone powstawanie włóknika Włóknik a Aktywatory plazminogenu Plazminogen Plazmina D D-dimer D Niedostateczne usuwanie włóknika FDP

DIC - ETIOLOGIA Posocznica Uraz lub rozległe zabiegi operacyjne Gł. G(-): jawny DIC u 30-50%, ale też G(+) Uraz lub rozległe zabiegi operacyjne Urazy głowy: DIC u 41% gdy w CT uszkodzenie mózgu, u 25% gdy nie ma uszkodzenia mózgu. DIC w 1-4 h po urazie, duża śmiertelność Nowotwory DIC jest najczęstszą koagulopatią w przebiegu nowotworów Występuje u 15% pacjentów z rozsianą ch.n. i u większości z ostrą białaczką promielocyt. - M3 Ostra postać – najczęściej M3, w guzach litych najczęściej przewlekła

DIC - ETIOLOGIA Powikłania położnicze Choroby układu krążenia Zator płynem owodniowym-u 50% DIC Łożysko przodujące – u 50% Zespół HELLP – u 20% Ciąża obumarła Septyczne poronienie Choroby układu krążenia olbrzymie naczyniaki, tętniak rozwarstwiający aorty, protezy naczyniowe Hemoliza wewnątrznaczyniowa

DIC - ETIOLOGIA Nocna napadowa hemoglobinuria Ukąszenie węża Marskość wątroby Udar cieplny

OSTRY DIC – OBRAZ KLINICZNY Krwawienie Wybroczyny, krwiaki, krwawienie z ran, wkłuć dożylnych, z p. pokarmowego, do OUN, po operacjach – krwawienie wokół drenów, cewników, tracheostomii, do jam ciała Ostra niewydolność nerek u 25-40% Uszkodzenie wątroby – u 19% Często żółtaczka z powodu uszkodzenia wątroby i hemolizy

OSTRY DIC – OBRAZ KLINICZNY Powikłania pulmonologiczne – u 16% Krwotok płucny, krwioplucie, duszność, ARDS Zajęcie OUN – u 2% Drgawki, śpiączka objawy ogniskowe Krwawienie do OUN szczególnie częste w M3 (u 40%)

PRZEWLEKŁY DIC – OBRAZ KLINICZNY Pacjenci często bezobjawowi Powikłania zakrzepowe: Żylne: zakrzepica żył kończyn dolnych Wędrujące zapalenie żył powierzchownych (zsp. Trousseau) Tętnicze: w obrębie kończyn, naczyń nerkowych, OUN Rzadko krwawienia, gł. śluzówkowe

OSTRY DIC - ROZPOZNANIE Obraz kliniczny Małopłytkowość Anemia hemolityczna mikroangiopatyczna (rozmazy krwi obwodowej) Badania układu krzepnięcia wykazujące zarówno  powstawanie trombiny jak i pobudzenie fibrynolizy

Fibryna stabilizowana (zakrzepica) Choroba podstawowa TF-VIIa XXIa XIIXIIa Trombina+ F 1+2 Fibrynogen Plazmina FPA, FPB Monomery fibryny Fragmenty X, Y, D, E (=FDP) Rozpuszczalne monomery fibryny Fibryna stabilizowana (zakrzepica) Trombocytopatia Aktywacja dopełniacza D D-dimer Plazmina Biodegradacja V, VIII, IX, XI D Generacja kinin Krwawienia Trombocytopenia

OSTRY DIC - ROZPOZNANIE  D-dimer (ELISA)– najczęstszy nieprawidłowy parametr u pacjentów z DIC  FDP  PT i APTT  fibrynogen (w niektórych sytuacjach  bo białko ostrej fazy)  TT

OSTRY DIC - ROZPOZNANIE  poziom fizjologicznych inhibitorów krzepnięcia: AT III ( aktywność na początku wstrząsu septycznego  zły czynnik prognostyczny),  białko C i S Testy parakoagulacji – pomiar rozpuszczalnych monomerów fibryny

INNE STANY PRZEBIEGAJĄCE ZE WZROSTEM FDP LUB D-DIMERÓW Zatorowość płucna Zawał serca Niektóre choroby nerek Zakrzepica żył kończyn dolnych Uszkodzenie wątroby Doustne leki antykoncepcyjne

DIC - ROZPOZNANIE  D-dimer FDP N lub   Fibrynogen N TT APTT PT Liczba płytek Przewlekły DIC Ostry DIC Parametr

DIC - LECZENIE Część pacjentów nie wymaga szczególnego leczenia koagulopatii ze względu na krótki czas jej trwania lub małe ryzyko krwawienia lub zakrzepicy Zasadnicze znaczenie ma leczenie przyczynowe

DIC - LECZENIE Koncentraty krwinek płytkowych i czynników krzepnięcia Nie jest celowe ich podawanie u pacjentów, którzy nie krwawią Wskazane u chorych krwawiących lub poddawanych procedurom inwazyjnym Świeżo mrożone osocze lub krioprecypitat gdy znaczne  PT lub fibrynogen < 50 mg/dl Wskazane utrzymywanie stężenia fibrynogenu na poziomie > 100 mg/dl

DIC - LECZENIE Heparyna Teoretycznie podawanie w celu przerwania wykrzepiania logiczne Ograniczenia: nasilenie krwawienia, niedostateczny efekt p-zakrzepowy ze względu na brak AT III Praktycznie brak kontrolowanych badań wykazujących jej skuteczność w hamowaniu wykrzepiania i mało dowodów, że poprawia funkcję narządów wewnętrznych

DIC - LECZENIE Heparyna – dawkowanie: iv Aktywność AT III powinna być blisko normy (tj. 80-100%) Bez bolusu Dawka początkowa 500j / h  APTT ok. 45s. Gdy widoczny efekt  uzupełnienie czynników krzepnięcia Heparyny niskocząsteczkowe: skuteczność podobna, mniejsze ryzyko krwawień

DIC - LECZENIE Koncentrat aktywowanego białka C Aktywność przeciwzapalna i przeciwzakrzepowa Przeciwzapalna: poprzez bezpośredni wpływ na komórki śródbłonka i hamowanie ekspresji cząstek adhezyjnych Wskazane gł. we wstrząsie septycznym Drotrekogin alfa (Xigris), dawka 24 g/kg mc./h

DIC - LECZENIE Antytrombina III Oprócz działania p-zakrzepowego może mieć też działanie p-zapalne poprzez  poziomu interleukiny 6 i TNF Przeprowadzone wieloośrodkowe randomizowane badania wykazały, że AT III nie zmniejsza śmiertelności u pacjentów z sepsą, rośnie natomiast ryzyko powikłań krwotocznych przy jednoczesnych stosowaniu heparyny* *Warren BL i wsp. Caring for the critically ill patient. High-dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 286, 1869

DIC - ROKOWANIE Ostry DIC – śmiertelność 40 – 80% w zależności od choroby podstawowej Czynniki ryzyka zgonu: wiek, stopień niewydolności narządowej

CHOROBA VON WILLEBRANDA Najczęstsza wrodzona skaza krwotoczna Autosomalny sposób dziedziczenia Przyczyna: niedobór lub nieprawidłowa struktura czynnika von Willebranda (vWf) Przebieg w większości łagodny, tylko u części krwawienia, głównie śluzówkowe

CHOROBA VON WILLEBRANDA Vwf jest syntezowany w komórkach śródbłonka i megakariocytach. Występuje w krążeniu w postaci multimerów różnej wielkości 2 funkcje Vwf: Wiąże się z GP Ib-IX-V i ułatwia adhezję płytek do podśródbłonkowej tkanki łącznej nośnik dla czynnika VIII w krążeniu - chroni cz. VIII przed proteolizą Przy niedoborze: zaburzenia hemostazy pierwotnej i  czas krwawienia oraz zaburzenia krzepnięcia krwi i  APTT

CHOROBA VON WILLEBRANDA Klasyfikacja: 3 typy choroby w typie 1 i 3 rzeczywisty niedobór vWf (w typie 1 niewielki, w typie 3 ciężki) w typie 2: anomalie struktury i funkcji vWf typ 2A, typ 2B, typ 2M, typ 2N

CHOROBA VON WILLEBRANDA - DIAGNOSTYKA Badania laboratoryjne: Czas krwawienia APTT Antygen cz. vWf (vWf:Ag) Aktywność kofaktora rystocetyny (R:Cof ) Aktywność cz. VIII Jeśli te badania nieprawidłowe: Badanie multimerów cz. vWf Aglutynacja płytek pod wpływem rystocetyny (RIPA)

CHOROBA VON WILLEBRANDA Typ 1 Dziedziczenie autosomalne dominujące 75% wszystkich przypadków ch. vWf łagodny ilościowy niedobór vWf Skaza łagodna lub umiarkowana vWf:Ag, R:Cof, VIII:C  proporcjonalnie prawidłowy rozkład multimerów Leczenie: DDAVP, koncentraty VIII-vWf,

CHOROBA VON WILLEBRANDA Typ 3 Znaczny ilościowy niedobór vWf Ciężki przebieg kliniczny vWf:Ag, VIII:C, R:Cof   (<5%), brak lub śladowa ilość wszystkich multimerów Leczenie: VIII-vWf,

CHOROBA VON WILLEBRANDA - LECZENIE Desmopresyna (DDAVP) syntetyczna pochodna wazopresyny, która  uwalnianie vWf i cz. VIII z śródbłonków, pobudza też fibrynolizę poprzez uwalnianie t-PA Podawana iv, sc, donosowo. Dawka iv i sc: 0,3 g/kg, 2-5 x  vWf i cz. VIII w 30-60 min. po podaniu, utrzymuje się 6-12h. Stosuje się 2x dz przez kilka dni. po zastosowaniu DDAVP zaleca się podanie EACA 5-7,5 g i.v. lub 10 g p.o.

CHOROBA VON WILLEBRANDA - LECZENIE Leczenie substytucyjne vWf: Koncentraty cz. VIII średnio oczyszczone, np. Humate P Cel: utrzymanie aktywności vWf na poziomie 50-100% przez 3-10 dni w razie ciężkiego krwawienia lub operacji Dawki: najczęściej 20-30 IU/kg 2x dz Krioprecypitat: zawiera kompleks cz. VIII z vWf, fibrynogen i cz. XIII

CHOROBA VON WILLEBRANDA - LECZENIE Leki hamujące fibrynolizę: EACA, kwas traneksamowy: głównie w krwawieniach śluzówkowych, w celu zmniejszenia krwawienia po ekstrakcji zęba. Gdy łagodne krwawienie – monoterapia Doustnie: 4 x dz 50 mg/kg EACA lub 25 mg/kg kwasu traneksamowego Leczenie miejscowe: Gł. krwawienie z nosa: spongostan z trombiną, środki z kolagenem

CHOROBA VON WILLEBRANDA – LECZENIE Estrogeny:  syntezę czynnika vWf Rekombinowany czynnik VIIa – w typie 3 z obecnością przeciwciał p-vWf. rVIIa inicjuje zewnątrzpochodny tor krzepnięcia z pominięciem cz. VIII

HEMOFILIE Hemofilia A - wrodzony brak lub niedobór VIII czynnika krzepnięcia Hemofilia B - wrodzony brak lub niedobór IX czynnika krzepnięcia Hemofilia A 4-8 x częściej niż B Dziedziczenie recesywne sprzężone z płcią, w około 30% przypadków hemofilia A występuje sporadycznie, czyli po raz pierwszy w danej rodzinie

HEMOFILIE > 5% Łagodna 1 – 5% Umiarkowana < 1% Ciężka Objawy Krwawienia pourazowe > 5% Łagodna Wylewy dostawowe rzadziej 1 – 5% Umiarkowana Wylewy śródstawowe, do mięśni, wylewy podskórne, krwiomocz, wylewy śródczaszkowe < 1% Ciężka Objawy Aktywność czynnika Postać

HEMOFILIE Ciężka hemofilia: pierwsze objawy koniec pierwszego, drugi rok życia, u 5 % krwawienie śródczaszkowe w okresie okołoporodowym, często powikłane drgawkami Łagodna i umiarkowana hemofilia: objawy później, mogą być nie wykryte nawet do starości

HEMOFILIE Miejsca krwawień: Do stawów, gł. kolanowych, skokowych, łokciowych Do mięśni, gł. mięsień czworogłowy, biodrowo-lędźwiowy, przedramion OUN W obrębie głowy i szyi, np. krwiak tylnej ściany gardła Z przewodu pokarmowego, do ściany brzucha, do przestrzeni zaotrzewnowej, krwiaki w obrębie ściany jelita Z dróg moczowych Po urazach, zabiegach

HEMOFILIE  APTT Hemofilia A: Hemofilia B: liczba płytek krwi, czas krwawienia, czas protrombinowy - prawidłowe Hemofilia A:  VIII:C vWF:Ag, R:Cof - prawidłowe Hemofilia B:  IX

HEMOFILIE Hemofilia A Hemofilia B koncentraty czynnika VIII DDAVP krioprecypitat 1j. cz. VIII na 1 kg m.c.  aktywność w osoczu o 2% dawka wstępna: 0,5 x masa ciała x pożądany wzrost cz. VIII Hemofilia B koncentraty czynnika IX koncentraty zespołu protrombiny 1j. cz.IX na 1 kg m.c.  aktywność w osoczu o 1% dawka wstępna: masa ciała x pożądany wzrost cz. IX

HEMOFILIE Powikłania późne hemofilii: Artropatia hemofilowa Profilaktyczne wstrzyknięcia koncentratów od najmłodszych lat życia istotnie  ryzyko artropatii Zakażenia wirusowe Częstość  poprzez restrykcyjny dobór dawców, lepsze metody eliminacji wirusów i rozwój produktów rekombinowanych Powstanie inhibitorów przeciwko czynnikom krzepnięcia

HEMOFILIA A I KRĄŻĄCY ANTYKOAGULANT U 15-30% chorych na ciężką hemofilię A i u < 5% chorych na hemofilię B pojawiają się p-ciała przeciw cz. VIII lub IX związek z leczeniem substytucyjnym, niektóre mutacje genu cz. VIII predysponują do ich wystąpienia inhibitor nie częstości krwawień, ale krwawienia w jego obecności są trudne do opanowania

Rekombinowany czynnik VIIa Wiąże się z płytkami krwi i bezpośrednio aktywuje cz. X Zastosowanie: krwawienia, zabiegi operacyjne u chorych na hemofilię A i B powikłaną inhibitorem (w zagrażających życiu krwawieniach + FEIBA) nabyty inhibitor cz. VIII niedobór cz. XI, VII choroby wątroby zaburzenia czynności płytek, małopłytkowości oporne na leczenie Koszt!, ryzyko powikłań zakrzepowych, zwł. gdy czynniki ryzyka

HEMOFILIA A I KRĄŻĄCY ANTYKOAGULANT Indukowanie tolerancji immunologicznej wobec niedoborowego czynnika krzepnięcia częste wstrzykiwanie koncentratu niedoborowego cz. krzepnięcia w odpowiednio dużych dawkach, czasem z cyklofosfamidem czynniki sprzyjające uzyskaniu tolerancji: niskie miano inhibitora, młody wiek u 90% można uzyskać eliminację inhibitora