Schematy badań klinicznych

Rodzaje schematów badania Istnieje kilka typów schematów badań: Badanie nierandomizowane z grupą kontrolną Badanie randomizowane z grupą kontrolną Grupy równoległe Grupy naprzemienne Pojedynczo zaślepione lub podwójnie zaślepione Wykazujące, że badana interwencja przewyższa inną lub nie jest od niej gorsza Istnieje kilka rodzajów schematów badań klinicznych, jednak w tym temacie skupimy się jedynie na kilku: Nierandomizowane badanie kliniczne to badanie, w którym do przydzielania uczestników do różnych grup leczenia stosuje się nielosową metodę. Badacz określa możliwości i decyduje o nich. Randomizowane badanie kliniczne to badanie, w którym uczestnicy są losowo przydzielani do jednej lub drugiej grupy leczenia w ramach badania. Mogą to być: Grupy równoległe Grupy naprzemienne Pojedyncze zaślepienie — badanie, w którym jedna strona, badacz lub uczestnik, jest nieświadoma, jaki lek przyjmuje uczestnik; określane także jako badanie pojedynczo maskowane. Podwójnie zaślepione — schemat badania klinicznego, w którym ani uczestnicy, ani personel badania nie wiedzą, którzy uczestnicy otrzymują lek eksperymentalny, a którzy otrzymują placebo lub lek porównawczy. Podwójnie zaślepione badania mają za zadanie dostarczanie obiektywnych wyników, ponieważ oczekiwania lekarza i uczestnika dotyczące badanego leku nie wpływają na efekt leczenia; inna nazwa to badanie podwójnie maskowane. 2

Porównania W schemacie badania klinicznego można uwzględnić wiele różnych rodzajów porównań: Badania porównawcze przewyższania dowodzą, że badany lek jest lepszy niż kontrola. Badania porównawcze równoważności dowodzą, że wskaźnik punktu końcowego jest podobny (nie lepszy, nie gorszy) niż kontrola. Badania porównawcze wykazujące, że badana interwencja nie jest gorsza od innej dowodzą, że badany lek jest nie gorszy niż kontrola. Badania relacji między dawką a odpowiedzią uwidaczniają różne parametry dawki, w tym dawki początkową i maksymalną. W schemacie badania klinicznego można uwzględnić wiele różnych rodzajów porównań: Jeśli celem badania randomizowanego z grupą kontrolną jest wykazanie, że jedna metoda leczenia przewyższa inną, wykorzystuje się test statystyczny, a badanie określa się jako wykazujące wyższość badanej interwencji. Często test wyższości nieistotny statystycznie jest błędnie interpretowany jaki dowód braku różnicy między dwiema metodami leczenia. Za pomocą narzędzi statystycznych można najwyżej wykazać, że są równoważne. Ten typ schematu badania stosuje się często do testowania skuteczności leczenia w porównaniu z placebo. W badaniu równoważności celem testu statystycznego jest wykazanie, że cechy dwóch metod leczenia nie różnią się poważnie. Takie badania mają dostarczać dowodu, że jedna metoda leczenia jest tak skuteczna jak inna. Wreszcie badanie wykazujące, że jedna metoda jest nie gorsza od innej ma na celu udowodnienie, że leczenie badane jest co najmniej nie gorsze (znacznie) niż leczenie standardowe. Badania kliniczne tego typu często służą do badania skuteczności, a kontrolę stanowi lek już obecny na rynku. Badania relacji między dawką a odpowiedzią to klasa badań wyznaczających optymalną dawkę danego leku. Relacja między dawką a odpowiedzią jest ważna w farmakologii, farmakokinetyce, toksykologii i badaniach klinicznych. Badania relacji dawki do odpowiedzi mogą stanowić część większego badania mającego na celu rozwój nowych metod leczenia lub uzupełnienie wiedzy o leku, którego korzystne działanie zostało już określone. W badaniach porównawczych relacji dawki do odpowiedzi ocenia się: Kształt i położenie krzywej dawka-odpowiedź Odpowiednią dawkę początkową Optymalne strategie modyfikacji indywidualnej dawki Dawkę maksymalną, powyżej której nie można uzyskać dodatkowych korzyści 3

Randomizacja w badaniach klinicznych Randomizacja jest procesem losowego (przypadkowego) przydzielania uczestników badania do grup otrzymujących leczenie i kontrolnych. Do celów randomizacji służą różne narzędzia (zamknięte koperty, sekwencje komputerowe, losowe numery). Randomizacja składa się z: generowania losowej sekwencji Implementacji losowej sekwencji, najlepiej w taki sposób, aby uczestnicy nie byli tego świadomi. Co to jest randomizacja? Randomizacja to proces nadawania losowego, przypadkowego charakteru. Można ją zastosować w następujących sytuacjach: Wybór losowej próby populacji. Umieszczanie jednostek w różnych warunkach bez określonego porządku Randomizacja w badaniach klinicznych dotyczy procesu przydzielania za pomocą metod losowych uczestników badania do grup (ramion) otrzymujących leczenie i kontrolnych. Celem tej procedury jest zmniejszenie błędu systematycznego. Do przypisywania można używać różnych narzędzi, takich jak koperty, losowe numery, zdrapki, komputerowo generowane sekwencje i kontakty za pomocą interaktywnych systemów rozpoznawania głosu. 4

Badania nierandomizowane z grupą kontrolną Badacz przydziela uczestników do grupy leczenia i kontrolnej. Grupy kontrolne stosowane w badaniach nierandomizowanych: Równoległe grupy kontrolne: uczestnicy są dopasowywani zgodnie z cechami demograficznymi. Historyczne grupy kontrolne: wszyscy uczestnicy otrzymują lek badany; wyniki są porównywane albo z historią choroby pacjenta (w przypadku pacjenta chorego przewlekle), albo z grupą kontrolną z poprzedniego badania. W badaniu nierandomizowanym uczestnicy są przydzielani do ramion leczenia lub kontrolnych za pomocą nielosowych metod. Badacz określa możliwości i decyduje o nich. Zastosowanie schematu nierandomizowanego badania z grupą kontrolną jest właściwe, jeśli randomizacja mogłaby być nieetyczna, nieodpowiednia z powodu problemów prawnych lub politycznych, lub niepraktyczna pod względem kosztów i wygody. Istnieje wiele możliwych rodzajów nierandomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną, w których nie są stosowane właściwe strategie randomizacji (czasem są określane jako badania pseudorandomizowane). W przypadku nierandomizowanych badań z grupą kontrolną istnieje możliwość badania dwóch grup, które nie są w pełni porównywalne. Jednak istnieją różne typy kontroli, które można zastosować w badaniach nierandomizowanych: Równoległe grupy kontrolne: grupa otrzymująca leczenie i kontrolna są dopasowywane na postawie cech demograficznych i innych. Otrzymują jednocześnie różne rodzaje leczenia. Historyczne grupy kontrolne: badacze porównują wyniki w grupie uczestników otrzymujących nowe leczenie (grupa eksperymentalna) z wynikami uczestników otrzymujących standardowe leczenie w poprzednim okresie (grupa kontrolna). 5

Badania randomizowane z grupą kontrolną Uczestnicy są losowo przydzielania do grupy leczenia i kontrolnej. Randomizacja usuwa możliwość powstania błędu systematycznego. Istnieją różne typy schematów badań randomizowanych: Badania o schemacie czynnikowym Badania wycofania Badania z grupami równoległymi Badania z grupami naprzemiennymi Randomizacja to proces nadawania losowego, przypadkowego charakteru. Można ją zastosować w następujących sytuacjach: Wybieranie losowej próby populacji lub umieszczanie jednostek w różnych warunkach bez określonego porządku. Randomizacja w badaniach klinicznych dotyczy procesu przydzielania za pomocą metod losowych uczestników badania do grup (ramion) otrzymujących leczenie i kontrolnych. Celem tej procedury jest zmniejszenie błędu systematycznego. Do przypisywania można używać różnych narzędzi, takich jak koperty, losowe numery, zdrapki, komputerowo generowane sekwencje i kontakty za pomocą interaktywnych systemów rozpoznawania głosu. Począwszy od kryteriów włączenia przydział jest równy pod względem płci, wieku i stanu zdrowia. Likwiduje to potencjalny błąd systematyczny w przydziale uczestników i pozwala tworzyć porównywalne grupy, choć nie może wyeliminować przypadkowego błędu systematycznego. Istnieją różne typy schematów badań randomizowanych: Schemat czynnikowy stanowi próbę oceny dwóch interwencji w porównaniu z grupą kontrolną w jednym badaniu. Każdy uczestnik otrzymuje dwa różne leki: x i y; x i kontrolę; y i kontrolę; kontrolę i kontrolę. W badaniach wycofania uczestnicy otrzymują leczenie badane przez określony czas, a następnie są randomizowani, aby w dalszym ciągu otrzymywać leczenie lub placebo (wycofanie aktywnej terapii). W badaniu z grupami równoległymi każdy z uczestników jest losowo przypisywany do grupy, a wszyscy uczestnicy w grupie otrzymują (lub nie) interwencję. W badaniach z grupami naprzemiennymi w przebiegu czasu każdy uczestnik otrzymuje (lub nie) interwencję w kolejności losowej. Schematy badań z grupami równoległymi i naprzemiennymi zostaną omówione na następnych slajdach. 6

Schemat badania z grupami równoległymi W schemacie równoległym mamy dwie grupy leczenia, A i B — w ciągu całego badania jedna grupa otrzymuje tylko lek A, a druga tylko lek B. Uczestnicy są randomizowani do różnych ramion badania, jednak grupy są niemal równoliczne. Następnie jest porównywana średnia statystyczna każdej grupy, a niewyjaśniona zmienność jest wiązana z różnicami między pacjentami (wiek, waga, ciężkość choroby) Schemat z grupami równoległymi występuje najczęściej w badaniach klinicznych. Jednak w przypadku randomizacji uczestników należy wziąć pod uwagę kwestie praktyczne. Na przykład brakujące dane mogą wraz z upływem czasu doprowadzić do tego, że wielu uczestników nie zostanie uwzględnionych w końcowych analizach. 7

Ocena schematu badania z grupami równoległymi Zalety Problemy Można zastosować do niemal każdej choroby Ujednolicenie grup (szczególnie w przypadku prowadzenia badań w wielu miejscach geograficznych) Jednocześnie można prowadzić badania w dowolnej liczbie grup Grupy mogą pozostawać w oddzielnych lokalizacjach

Schemat z grupami naprzemiennymi (2x2) W schemacie badania z grupami naprzemiennymi uczestnicy otrzymują kolejno różne rodzaje leczenia. Na przykład: Pacjenci X i Y zostali zrandomizowani do dwóch różnych grup leczenia. Pacjent X otrzymał Leczenie A w pierwszym okresie badania; pacjent Y otrzymał Leczenie B. Po zakończeniu pierwszego okresu następuje okres wypłukiwania. Następnie pacjent X otrzymuje Leczenie B w drugim okresie badania, natomiast pacjent Y otrzymuje Leczenie A. Każde leczenie rozpoczyna się w równoważnym punkcie, a każda osoba (w stanie stabilnym choroby przewlekłej) stanowi dla siebie samej grupę kontrolną. Porównuje się odpowiedź na leczenie pojedynczych pacjentów, zwykle zmienność odpowiedzi jest mniejsza niż w przypadku schematu z grupami równoległymi. Do badania potrzeba także mniej pacjentów, ale musi ono trwać przez dłuższy okres. 9

Ocena schematu badania z grupami naprzemiennymi Zalety Problemy Niewielka zmienność, ponieważ te same osoby są grupą leczenia i grupą kontrolną Można stosować jedynie w przypadku chorób przewlekłych, ponieważ leczenia są stosowane jedno po drugim Można uwzględnić wiele metod leczenia

Schemat z dopasowanymi parami Randomizacja nie zawsze jest praktyczną lub etyczną metodą przypisywania pacjenta do grupy porównawczej. Na przykład z oczywistych przyczyn nie można przypisać osób do grupy nieużywającej pasów bezpieczeństwa, aby oceniać ich skuteczność podczas wypadków. W takich sytuacjach najczęściej stosowaną metodą jest schemat badania klinicznego z dopasowanymi parami. Ten schemat można stosować, jeśli eksperyment ma wyłącznie dwa warunki leczenia, a uczestników można połączyć w pary – tak dopasowane, aby były jak najbardziej podobne w celu ograniczenia zmienności wyników. Dopasowanie jest zwykle stosowane w obserwacyjnych badaniach porównawczych, w których jednostki samodzielnie wybierają odpowiednie dla siebie grupy (na przykład osoby używające i nieużywające pasów bezpieczeństwa) lub wykazują wstępne, stałe cechy, które decydują o przydziale do grupy (na przykład mężczyźni i kobiety). Główną zaletą dopasowania jest minimalizacja błędów systematycznych ze względu na różnice grup wyjściowych, co powoduje zmniejszenie zmienności i większą dokładność porównywania grup. Zalety: Mniejsza zmienność wyników, możliwość stosowania w przypadku większości chorób. Problemy: Ponieważ wybrane grupy są podobne, badacz musi mieć świadomość czynników, które mogą wpływać na wyniki 11

Randomizacja za pomocą stratyfikacji Stratyfikacja zapewnia zrównoważony przydział w obrębie każdej kombinacji. Badania można stratyfikować pod kątem kilku czynników, na przykład wieku i płci. Typowe czynniki stratyfikacji to podział wg ośrodka, grup wiekowych, poprzedniego narażenia, płci i cech stylu życia.  Palacze Niepalący Nr uczestnika Losowe ramię/grupa 001 A 003 B 002 005 004 006 Zwykle pacjentów przypisuje się do grupy leczenia losowo, co zapewnia dobrą równowagę ogólną, ale może prowadzić do nierównowagi w podgrupach. Na przykład, jeśli większością pacjentów, którzy otrzymywali lek badany, okażą się mężczyźni lub palacze, statystyczna przydatność badania będzie mniejsza. Tradycyjnie stosowaną metodą pozwalającą uniknąć tego problemu jest stratyfikacja uczestników zgodnie z liczbą czynników (np. wiek lub palący i niepalący) i zastosowanie oddzielnej listy randomizacji dla każdej grupy. Każda lista randomizacji powinna być tworzona w taki sposób, aby po każdym bloku zawierającym określoną liczbę pacjentów taka sama ich liczba znalazła się w każdej grupie leczenia. 12

Przeprowadzić randomizację metodą próby losowo-zespołowej Należy wyszukać odpowiednie obszary geograficzne (np. rejon, miasto, kraj itd.). Wybrać losowo pewną liczbę tych obszarów W przypadku każdego z wybranych obszarów geograficznych wybrać proporcjonalną podpróbę z członków badanej populacji na tym obszarze. Połączyć te podpróby, aby uzyskać grupę próby. Próba losowo-zespołowa to technika doboru próby używana, jeśli „naturalne”, ale względnie jednorodne grupy są wyraźnie wyodrębnione w populacji. Przy zastosowaniu tej techniki cała populacja jest dzielona na takie grupy (zespoły), z których jest losowo dobierana próba. Następnie zbiera się informacje w obrębie każdej wybranej grupy. Można to robić w odniesieniu do każdego elementu w tych grupach. Populacja w grupie powinna być możliwie jak najbardziej jednorodna. Każda grupa powinna być reprezentacją całej populacji w małej skali. Taka forma uzyskiwania próby jest zwykle użyteczna w przypadku wywiadów; może być jednak użyteczna w przypadku badań klinicznych, jeśli w badaniu może wziąć udział wiele klinik lub szpitali. 13