Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r. Leczenie celowane w szpiczaku mnogim - perspektywy.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r. Leczenie celowane w szpiczaku mnogim - perspektywy."— Zapis prezentacji:

1 Anna Dmoszyńska Olsztyn, r. Leczenie celowane w szpiczaku mnogim - perspektywy

2 Terapia celowana wykorzystanie nowopoznanych mechanizmów patogenetycznych chorób nowotworowych oraz charakterystycznych dla nowotworu struktur antygenowych jako celu dla terapii. Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

3 Leki stosowane w terapii celowanej przeciwciała monoklonalne inhibitory przewodzenia sygnałów komórkowych inhibitory angiogenezy induktory apoptozy Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

4 Co to są przeciwciała monoklonalne? Przeciwciała monoklonalne nie różnią się budową od przeciwciał zwykłych. Ich cechą charakterystyczną jest to, że powstają w nieróżnicujących się komórkach stanowiących jeden klon, co powoduje, że są identyczne. Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

5 Mechanizmy działania PM PM nie są odpowiedzialne za bezpośrednie zabicie komórek nowotworowych. Ich czynność polega na wyznakowaniu komórek (cel) i umożliwieniu rozpoznania przez inne komórki (efektorowe) lub składowe dopełniacza Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

6 c.d. działania PM cytotoksyczność zależna od przeciwciał /ADCC-antibody-dependent cellular cytotoxicity) cytotoksyczność zależna od aktywacji składowych dopełniacza (CMC- complement-mediated cytotoxicity ) Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

7 Angiogeneza (1) Nowotwór do rozwoju potrzebuje zwiększenia unaczynienia Brak lokalnych naczyń powoduje brak rozwoju npl (maksymalnie 2-3 mm) Brak lokalnych naczyń skutkuje brakiem możliwości przerzutowania Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

8 Angiogeneza (2) zwiększona przepuszczalność nowotworzonych naczyń obecność receptorów o aktywności kinaz tyrozynowych dla czynników wzrostowych najważniejsze: FLT 1 (VEGF R 1 ) KDR/FLK 1 (VEGF R 2 ) Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

9 Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

10 Leki antyangiogenne heterogenna grupa różnych związków dla których celem jest komórka śródbłonka genom śródbłonka jest stabilny dlatego nie występuje problem oporności na te leki wykazano synergizm działania leków antyangiogennych z chemioterapią i radioterapią Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

11 VEGF kluczowy mediator angiogenezy stężenie koreluje ze wzrostem guza, neoangiogenezą i powstawaniem przerzutów Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

12 Przeciwciało anty-VEGF (bewacyzumab) hamuje powstawania nowych naczyń wywołuje regresję już wytwarzanych zmniejsza ciśnienie wewnątrz guza, co skutkuje lepszą penetracją leków cytostatycznych Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

13 Leki stosowane w terapii szpiczaka mnogiego o działaniu antyangiogennym Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

14 Uznana pozycja w wieloośrodkowych próbach klinicznych talidomid bortezomib lenalidomid Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

15 Talidomid (Thalidomide, Thalomid, Talizer, Myrin) Pochodna kwasu N-phtalimido- glutarimidowego znany jako lek p. wymiotny i uspakajający wycofany z lecznictwa z powodu działania teratogennego. Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

16 30-55% aktywność przeciwszpiczakowa w monoterapii znaczne zwiększenie aktywności w połączeniu ze steroidami i chemioterapią lek doustny ponad 10-letnie doświadczenie w terapii opornych postaci szpiczaka zalecenia do stosowania w pierwszej linii Talidomid - zalety Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

17 znaczna toksyczność zwłaszcza w większych dawkach teratogenne działanie i w związku z tym konieczność profilaktyki (środki antykoncepcyjne, przeciwzakrzepowe) Talidomid - wady Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

18 Lenalidomid (Revimid, Revlimid) Pochodna talidomidu opracowana w celu poprawienia skuteczności talidomidu o znacznie zmniejszonej toksyczności. LEN znacznie silniej hamuje TNF i silniej stymuluje limfocyty T. Nie ma działania teratogennego, nie wywołuje również polineuropatii. Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

19 Mechanizm działania lenalidomidu hamuje wytwarzanie VEGF, bFGF, TNF, Il-6, Il-1 zmniejsza ekspresję molekuł adhezyjnych zwiększa sekrecję Il-2, IFN stymuluje aktywność limfocytów CD 8 i komórek NK Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

20 Lenalidomid - zalety % aktywność przeciwszpiczakowa w monoterapii spektakularne zwiększenie aktywności w połączeniu z bortezomibem i deksametazonem lek doustny brak neurotoksyczności skuteczny w przypadku oporności na TAL Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

21 Lenalidomid - wady wysoki koszt leku toksyczność hematologiczna w połączeniu ze sterydami znaczne ryzyko powikłań zakrzepowych Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

22 Jest lekiem przeciwnowotworowym o odmiennym od cytostatyków mechanizmie działania, który w sposób selektywny i odwracalny hamuje enzymy wchodzące w skład kompleksu proteasomu. Proces hamowania proteasomu zaburza czynność licznych wewnątrzkomórkowych białek niezbędnych dla prawidłowej funkcji komórki. Bortezomib (VELCADE) Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

23 Podstawowe mechanizmy działania: indukcja apoptozy komórek szpiczakowych hamowanie NF-kB w komórkach szpiczakowych i podścieliska hamowanie rozsiewu nowotworowego i angiogenezy zmniejszanie ekspresji molekuł adhezyjnych blokowanie syntezy IL-6 Bortezomib (VELCADE) Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

24 Odpowiedź na leczenie bortezomibem oraz OS i EFS u chorych z nawrotowym/ opornym szpiczakiem plazmocytowym nie wykazują zależności od najważniejszych czynników rokowniczych i parametrów morfologii krwi określonych przy diagnozie choroby oraz przed rozpoczęciem leczenia (model regresji proporcjonalnego hazardu Coxa). Wpływ czynników rokowniczych na odpowiedź po leczeniu bortezomibem Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

25 Inhibitor proteasomu – bortezomib wykazuje dużą skuteczność w leczeniu nawrotowego/ opornego szpiczaka plazmocytowego indukując odpowiedź u 47.6 % leczonych chorych. Całkowitą remisję u wieloopornych na chemioterapię chorych uzyskano w 15.9 %. Bortezomib jest dobrze tolerowany, a częstość zdarzeń niepożadanych jest akceptowalna. Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

26 Uzasadnienie do stosowania skojarzonej terapii w szpiczaku TAL, LEN, BORDEXBORAntracyklina Kaspaza 8 MitochondriaNF K B Cytochrom C Smac Kaspaza 9 Śmierć komórki Kaspaza 3 PARP Śmierć komórki Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

27 Anna Dmoszyńska Olsztyn, r. Porównanie właściwości klinicznych talidomidu, lenalidomidu i bortezomibu Efekt klinicznyTALLENBOR supresja szpik-++ układ nerwowy (polineuropatia) +-+ zmniejszanie mobilizacji komórek macierzystych -+- powikłania zakrzepowe++-

28 Anna Dmoszyńska Olsztyn, r. Jaka kombinacja leków jest najlepsza w pierwszej linii? Czy stosować leczenie sekwencyjne i jakie? Jakie jest obecnie miejsce auto i allotransplantacji? Leczenie (pytania 1)

29 Anna Dmoszyńska Olsztyn, r. Leczenie (pytania 2) Jak poprawić wyniki wysokodawkowej chemioterapii? Czy leczenie indukcyjne z nowymi lekami poprawi wyniki HDT +PBSCT? Czy chorzy, którzy uzyskali CR po pierwszoliniowej terapii odnoszą korzyść z konsolidacji HDT i PBSCT? Jaka jest rola leczenia podtrzymującego po PBSCT? Czy HDT i PBSCT nadal złotym standardem leczenia?

30 Richardson i wsp. (Dana Farber Cancer Institute) Skuteczność i bezpieczeństwo układu bortezomib, lenalidomid i deksametazon u nowozdiagnozowanych chorych (n = 42) ORR = 98% Po 6 cyklach kolekcja komórek macierzystych mediana CD34 10,1x10 6 /kg m.c. Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

31 Stratyfikacja leczenia wg Mayo Clinic Duże ryzykoStandardowe ryzyko FiSH del 17 p t ( 4 ; 14 ) t ( 14 ; 16 ) Cytogenetyczna delecja 13 Cytogenetyczna hipodiploidia PCLI 3% Hiperdiploidia t ( 11; 14 ) t ( 6 ; 14) Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

32 Stratyfikacja leczenia szpiczaka wg Mayo Clinic (1) Chorzy nie kwalifikujący się do PBSCT Duże ryzyko MP + bortezomib Obserwacja Standardowe ryzyko MP + talidomid Obserwacja Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

33 Stratyfikacja leczenia szpiczaka wg Mayo Clinic (2) Chorzy kwalifikujący się do PBSCT 3 – 4 cykle lenalidomid + deksametazon lub układy kombinowane z bortezomibem Duże ryzyko Dodać lub kontynuować bortezomib do maksymalnej odpowiedzi Rozważyć lenalidomid + dex do progresji Standardowe ryzyko PBSCT Ewentualnie drugi PBSCT jeśli nie ma co najmniej VGPR Obserwacja Afereza KKM Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

34 Leczenie pierwszoliniowe dla chorych niekwalifikujących się do HDT + PBSCT powyżej 70 roku życia Postać chorobyPolecany schemat leczniczy Niekorzystna genetycznieMPV 1 Brak niekorzystnych czynników genetycznych MPT 2 Z niewydolnością nerekVel + DEX 3 Z polineuropatiąLEN + DEX 4 1 – melfalan + prednizon + bortezomib (Velcade) 2 – melfalan + prednizon + talidomid 3 – bortezomib + deksametazon 4 – lenalidomid + deksametazon Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

35 Propozycje leczenia podtrzymującego talidomid* małe dawki LEN (10 mg) interferon klarytromycyna steroidy resveratrol talidomid + pamidronat statyny bortezomib 1 x w tygodniu przez 4 tygodnie * U chorych z delecją 17 p stosowanie talidomidu jest niewskazane (krótsze PFS, OS) Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

36 Leczenie ratunkowe w terapii opornej/ nawrotowej postaci szpiczaka mnogiego Schemat Odsetek całkowitych odpowiedzi (ORR ) Autor LEN + BOR58Richardson i wsp. LEN + BOR + DEX73Anderson i wsp. LEN + DEX + ADM75Baz i wsp. LEN+MEL+TAL+PDN91Palumbo i wsp. BOR + VOR Badros i wsp. Weber BOR + PER56Richardson i wsp. Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

37 Schematy leczenia z bendamustyną u ciężko przeleczonych chorych wg Gisslingera i wsp. (1) LekDawka i droga podawania Dni leczenia Uwagi Bendamustyna40 mg/m 2 i.v.1,2 Cykle 28 dniowe Lenalidomid10 mg p.o Deksametazon16 mg p.o.1 x ~ tyg. Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

38 Schematy leczenia z bendamustyną u ciężko przeleczonych chorych wg Gisslingera i wsp. (2) LekDawka i droga podawania Dni leczenia Uwagi Bendamustyna70 mg/m 2 i.v.1,2 Cykle powtarzane co 28 dni Lenalidomid10 mg p.o Deksametazon16 mg p.o.1 x ~ tyg. Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

39 Schematy leczenia z bendamustyną u ciężko przeleczonych chorych wg Pönisha i wsp. Lek Dawka i droga podawania Dni leczenia Uwagi Bendamustyna60 mg/m 2 i.v.1,8,15 Cykle powtarzane co 28 dni Prednizon100 mg p.o.1,8,15,22 Talidomid50 mg p.o Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

40 Leczenie antyosteolityczne wg doświadczenia Mayo Clinic Sytuacje kliniczneZalecenie Jeśli w szpiczaku są widoczne zmiany lityczne Podawać dwufosfoniany 1x w miesiącu iv Brak zmian litycznych w rtg ale stwierdza się osteopenię lub osteoporozę j.w. Szpiczak tlącyNie poleca się dwufosfonianów Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

41 Uwaga Czas leczenia dwa lata po tym okresie przerwa, ale jeśli chory wymaga dalszego leczenia to w odstępach 3 miesięcy. Przed podaniem dwufosfonianów należy skierować chorego do stomatologa celem oceny stanu uzębienia. Ważne przestrzeganie higieny j. ustnej. Przed interwencją chirurgiczno - stomatologiczną zrobić miesięczną przerwę w terapii dwufosfonianem. Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

42 Propozycje leczenia paliatywnego talidomid* mg małe dawki LEN (10 mg) interferon klarytromycyna steroidy resweratrol statyny * U chorych z delecją 17 p stosowanie talidomidu jest niewskazane (krótsze PFS, OS) Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

43 KARFILZOMIB – nowy selektywny inhibitor proteasomu, duże powinowactwo do N - końcowych aktywnych miejsc treoniny. Podobny do bortezomibu, który hamuje aktywność chymotrypsynopodobną Nowe inhibitory proteasomu (2) Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

44 indukcja aktywności kaspaz 3,9 PARP hamowanie aktywności trypsynopodobnej hamowanie aktywności chymotrypsynopodobnej hamowanie aktywności proteolitycznej blokowanie NF k B Mechanizm działania NPI – 0052 (salinosporamid) Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

45 skuteczny w przypadku oporności na bortezomib nie wywołuje neuropatii wywołuje małopłytkowość zależną od dawki Właściwości karfilzomibu Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

46 Porównanie aktywności bortezomibu i karfilzomibu /IC 50 s(nM) Lek Aktywność chymotrypsy- nopodobna Aktywność kaspazopo- dobna Aktywność trypsynopo- dobna karfilzomib bortezomib Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

47 Mechanizm działania inhibitorów proteasomu Bortezomib NPI 0052 Mitochondria Smac Cytochrom C Kaspaza 8 i 3 Kaspaza 8 Kaspaza 9 i 3 APOPTOZA Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

48 synergizm działania w leczeniu pierwszej linii 100% odpowiedzi w tym 71% CR/VGPR u chorych opornych na bortezomib lub lenalidomid kombinacja obu leków daje 58% odpowiedzi Zalety połączenia bortezomibu i lenalidomidu Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

49 Apoptoza – jest głównym mechanizmem kontrolnym prowadzącym do śmierci jeśli uszkodzenie DNA nie zostanie naprawione Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

50 Nowe leki w MM LekMechanizm działania Tanespimycyna Geldanamycyna inhibitory białka szoku cieplnego (HSP 90) hamują proliferację komórek MM i indukują apoptozę Jako pojedyncze leki niewielka aktywność, ale w połączeniu z bortezomibem odpowiedź teraupetyczna 71%. W przypadku oporności na bortezomib 33%. Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

51 Nowe leki w MM LekMechanizm działania Peryfozyna (syntetyczny alkilofosfolipid) moduluje wewnątrzkomórkowe szlaki przewodzenia sygnału hamuje aktywność Akt kinazy białkowej, która ma właściwości antyapoptotyczne ¼ chorych z oporną postacią choroby odpowiada na leczenie. W połączeniu z DEX odpowiedź na leczenie u 55% chorych Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

52 Nowe leki w MM LekMechanizm działania Tocilizumab (przeciwciało monoklonalne anty Il-6)) Przeciwciało wiąże się z receptorem Il -6 i hamuje przekazywanie sygnałów przez Il-6, która jest głównym czynnikiem wzrostowym dla MM. Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

53 AB1010 – lek doustny, który jest inhibitorem kinazy tyrozynowej FGFR3 stosowany w dawce 9 mg/kg/d wywołuje odpowiedź u 40% chorych z nawrotowym/opornym MM. Leczenie MM z t(4;14) Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

54 Wykazano, że w nawrocie choroby najskuteczniejszy jest bortezomib w odróżnieniu od talidomidu, który jest mniej skuteczny. MM z t(4;14) Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

55 Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

56 Algorytm leczenia szpiczaka wg. Polskiej Grupy Szpiczakowej cz. I Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

57 Algorytm leczenia szpiczaka wg. Polskiej Grupy Szpiczakowej cz. II Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

58 Wnioski (1) Nowe leki ukierunkowane na komórki nowotworowe i komórki podścieliska szpiku przyczyniły się do zwiększenia ORR i CR oraz wydłużenia EFS i OS Identyfikacja nowych onkogenów i białek umożliwia opracowanie nowych leków Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.

59 Wnioski (2) Przyszła terapia to terapia ukierunkowana molekularnie obejmująca zarówno inhibitory proteasomów, inhibitory białka szoku cieplnego HSP 90 i przeciwciała monoklonalne pozwoli uzyskać u większości chorych trwałą remisję całkowitą Anna Dmoszyńska Olsztyn, r.


Pobierz ppt "Anna Dmoszyńska Olsztyn, 26.03.2010 r. Leczenie celowane w szpiczaku mnogim - perspektywy."

Podobne prezentacje


Reklamy Google