Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Choroby metaboliczne. Wrodzone choroby metaboliczne Są chorobami monogenowymi Mutacje odpowiadają za wystąpienie zmian patologicznych w produkcji białka.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Choroby metaboliczne. Wrodzone choroby metaboliczne Są chorobami monogenowymi Mutacje odpowiadają za wystąpienie zmian patologicznych w produkcji białka."— Zapis prezentacji:

1 Choroby metaboliczne

2 Wrodzone choroby metaboliczne Są chorobami monogenowymi Mutacje odpowiadają za wystąpienie zmian patologicznych w produkcji białka (np. enzymu) Brak lub zmiana aktywności tego białka prowadzi do upośledzenia procesu metabolicznego Dziedziczone najczęściej w sposób autosomalny recesywny

3 Choroby metaboliczne.

4 Choroby metaboliczne z kwasicą metaboliczną Kwasice organiczne (acydurie organiczne) Pierwotne kwasice mleczanowe Niektóre glikogenozy wątrobowe Choroba syropu klonowego (zaburzenia dekarboksylacji ketokwasów)

5 Choroby metaboliczne. Kwasice organiczne (acydurie organiczne): - Bloki enzymatyczne metabolizmu aminokwasów i tłuszczów - W surowicy i w moczu obecne: ketokwasy, hydroksykwasy, kwasy dwukarboksylowe - Rozpoznanie opiera się na badaniu profilów kwasów organicznych w moczu metodą GC-MS (chromatografia gazowa sprzężona ze spektrometrią masową)

6 Choroby metaboliczne. Pierwotne kwasice mleczanowe: - Deficyty enzymów: cyklu Krebsa, przemiany pirogronianu - Deficyty kompleksów łańcucha oddechowego

7 Choroby metaboliczne. Glikogenozy wątrobowe: - deficyty enzymatyczne syntezy i rozkładu glikogenu - glikogenoza I (niedobór glukozo-6- fosfatazy) przebiega ze znaczną kwasicą mleczanową

8 Choroby metaboliczne Choroby metaboliczne bez kwasicy Zaburzenia przemiany węglowodanów - Galaktozemia (deficyt transferazy galaktozo-1-fosforanu) - Niektóre glikogenozy wątrobowe

9 Choroby metaboliczne. Zaburzenia przemiany aminokwasów - Fenyloketonuria (deficyt hydroksylazy fenyloalaniny) - Tyrozynemia - Homocystynuria - Hiperamonemia typu II (deficyt transkarbamylazy ornitynowej)

10 Choroby metaboliczne. Zaburzenia oksydacji kwasów tłuszczowych Choroby lizosomalne - Gangliozydozy - Choroba Gaucher - Choroba Niemann – Picka - Mukopolisacharydozy

11 Choroby metaboliczne Kiedy podejrzewać? Zawsze w przypadku noworodka w ciężkim stanie ogólnym Pogarszanie się stanu początkowo zdrowego noworodka Hiperwentylacja, bez zmian osłuchowych nad płucami i bez odchyleń w rtg Wtedy, gdy podejrzewamy posocznicę

12 Choroby metaboliczne Objawy u noworodka Wymioty, biegunka, brak apetytu Zaburzenia świadomości Trudności w ssaniu Zaburzenia napięcia mięśniowego Tachypnoe, niewydolność oddechowa Drgawki Powiększenie wątroby i śledziony

13 Choroby metaboliczne Objawy u niemowląt i dzieci starszych Opóźnienie rozwoju umysłowego Drgawki Zapach mysi, zapach syropu klonowego (karmelu) Epizody wymiotów, kwasicy, zaburzeń świadomości Hepatomegalia, uszkodzenie czynności wątroby Kamica nerkowa

14 Choroby metaboliczne. Zaćma, zwichnięcie soczewki Zwyrodnienie barwnikowe siatkówki Kardiomegalia Krzywica witamino-D-oporna Niedokrwistość, neutropenia Dysmorfia twarzy Zespoły wad wrodzonych Wyprysk skórny, rybia łuska

15 Choroby metaboliczne Jak rozpoznawać?

16 Choroby metaboliczne. Gazometria Amoniak w surowicy Glukoza w surowicy Jonogram Kwas mlekowy

17 Choroby metaboliczne Określenie wrodzonej choroby metabolicznej Wykazanie w surowicy i/lub w moczu nadmiaru substratu zablokowanej reakcji Stwierdzenie obecności patologicznych metabolitów (produktów reakcji alternatywnych) Wykazanie braku produktu zablokowanej reakcji Wykazanie mutacji

18 Choroby metaboliczne Testy diagnostyczne Substancje redukujące w moczu (galaktozemia) Chromatografia aminokwasów (aminoacydopatie) Mukopolisacharydy w moczu (mukopolisacharydozy) GC-MS (kwasice organiczne, zaburzenia beta- oksydacji kwasów tłuszczowych) Tandem MS Aktywność enzymów w erytrocytach (galaktozemia) Metody genetyki molekularnej inne

19 Choroby metaboliczne Leczenie Warunkiem powodzenia jest wczesne ustalenie rozpoznania Eliminacja substratu z pokarmów Substytucja enzymu Substytucja produktu (np. hormonu) Dostarczanie kofaktora reakcji np. witaminy lub pierwiastka śladowego Pokrycie zapotrzebowania kalorycznego i płynowego Dializoterapia

20 Choroby metaboliczne. Metody genetyki molekularnej (wprowadzenie do ustroju DNA kodującego enzym) Transplantacja narządu, w którym zlokalizowana jest dana reakcja

21 Choroby metaboliczne Wnioski dla klinicysty Jeśli leczenia nie rozpocznie się natychmiast, duża część wrodzonych chorób metabolicznych kończy się zgonem Zbyt późne rozpoznanie zagraża nieodwracalnym uszkodzeniem mózgu Jedynym sposobem wykrycia tych zaburzeń jest stałe podejrzewanie ich obecności Powodzenie większości strategii leczenia zależy od jak najwcześniejszego rozpoczęcia terapii

22 Choroby metaboliczne Zaburzenia metabolizmu węglowodanów Zaburzenia metabolizmu aminokwasów Kwasice organiczne Defekty cyklu mocznikowego Zaburzenia beta-oksydacji kwasów tłuszczowych Hiperlipidemie Choroby lizosomalne Choroby peroksysomalne Porfirie Zaburzenia metabolizmu miedzi Zaburzenia metabolizmu żelaza Choroby mitochondrialne

23 Choroby metaboliczne Zaburzenia metabolizmu węglowodanów Galaktoza Galaktozemia klasyczna (deficyt urydylilotransferazy galaktozo-1-fosforanu) Deficyt galaktokinazy Deficyt epimerazy urydylilodifosfogalaktozy Glikogenoza typu XI Fruktoza Dziedziczna nietolerancja fruktozy Deficyt fruktozo-1,6-difosfatazy Glikogen Glikogenozy

24 Choroby metaboliczne Galaktozemia Częstość występowania 1:60000 Drugi etap przemiany galaktozy (deficyt urydylilotransferazy galaktozo-1-fosforanu) Warianty alleliczne Duarte i Negro W 70% mutacja Q188R Wymioty, biegunka, powiększenie wątroby i śledziony, żółtaczka zaburzenia krzepnięcia, kwasica, hipoglikemia, posocznica bakteryjna

25 Choroby metaboliczne Galatozemia diagnostyka Wzrost poziomu galaktozy w moczu i surowicy Brak aktywności enzymatycznej urydylilotransferazy galaktozo-1-fosforanu w erytrocytach, fibroblastach i innych tkankach

26 Choroby metaboliczne Galatozemia - leczenie Preparaty mlekozastępcze sojowe lub hydrolizaty kazeiny bezlaktozowe Powikłania późne mimo stosowania diety: Niedobór wzrostu Zaburzenia rozwoju intelektualnego Niewydolność hormonalna jajników

27 Choroby metaboliczne Fruktozemia Niedobór aldolazy B fruktozo-1-fosforanu Najczęstsze mutacje to A149P (67%) i A174D (16%) Objawy podobne do galaktozemii ale później Rozpoznanie: oznaczenie aktywności w wątrobie Leczenie: eliminacja z diety fruktozy

28 Choroby metaboliczne Glikogenozy Choroby spichrzania glikogenu Częstość ok. 1:40000 Dziedziczenie AR Wyjątek GDS VI a recesywne sprzężone z chromosomem X Glikogenozy Wątrobowe Hipoglikemia (pomiędzy posiłkami) z wyjątkiem GDS II, powiększenie wątroby, kwasica, hiperlipemia Mięśniowe Bez hipoglikemii objawy dotyczą tylko mięśni

29 Choroby metaboliczne

30 Glikogenozy

31 Choroby metaboliczne Glikogenozy - diagnostyka Podanie glukagonu Krzywa glukozowa płaska Dożylne obciążenie glukozą Zmniejszenie stężenie mleczanu Podstawą rozpoznania jest badanie aktywności enzymu w bioptacie wątroby

32 Choroby metaboliczne

33 Zaburzenia metabolizmu aminokwasów Fenyloalanina Tyrozyna Metionina Leucyna, izoleucyna, walina Glicyna

34 Choroby metaboliczne Fenyloketonuria (OMIM ) (PKU) Częstość występowania ok. 1:10000 Opisana po raz pierwszy w 1934 przez Asbörna Föllinga Objawy kliniczne: Bezpośrednio po urodzeniu brak jakichkolwiek objawów Postępujące i nieodwracalne opóźnienie rozwoju wyraźne już w 1 roku życia (pierwsze objawy ok. 3 mies.) Wymioty, wysypki skórne, jaśniejsza karnacja, „mysi” zapach moczu Małogłowie Ostateczny iloraz inteligencji (IQ) 30 – 50 Często padaczka

35 Choroby metaboliczne

36 Genetyka Dziedziczenie AR Gen kodujący hydroksylazę fenyloalaniny (PAH) chromosom 12 w regionie q22–q kb 13 eksonów koduje 2.4 kb mRNA Dotychczas opisano ok. 460 różnych mutacji R408W najczęstsza w europie ok. 30%

37 Choroby metaboliczne Reakcja hydroksylacji l- fenyloalaniny do tyrozyny Nadmiar fenyloalaniny jest hydroksylowany do tyrozyny Hydroksylaza fenyloalaniny jest tetramerem Aktywność enzymu jest regulowana przez jego fosforylację i defosforylację +fenyloalanina - BH 4

38 Choroby metaboliczne Rozpoznanie Test Guthriego Podwyższenie stężenia fenyloalaniny w surowicy > 20 mg% Badania molekularne Rozpoznanie powinno być postawione do 2 mż.

39 Choroby metaboliczne Leczenie Dieta eliminacyjna Max. stężenie 3-7mg% U kobiet w ciąży <10mg% Kontrola poziomu fenyloalaniny

40 Choroby metaboliczne Złośliwa hiperfenyloalaninemia Zaburzenia metabolizmu tetrahydrobiopteryny BH 4 Deficyty enzymów Reduktazy dihydropteryny Cyklohydrolazy guanidynotrifosforanu – GTP Syntazy pirogronylo tetrahydropteryny Reduktaza septiapteryny

41 Choroby metaboliczne Późne powikłania Niedobór vit. B 12 Niedobór: Selenu Żelaza Wapnia Kwasów tłuszczowych Zmiany w MRI mózgu (istota biała)

42 Choroby metaboliczne Tyrozyna Ponad połowa powstaje z fenyloalaniny Jest niezbędna do Syntezy białek Hormonów tarczycy Produkcji melaniny Produkcji dopaminy i katecholamin

43 Choroby metaboliczne Przejściowa tyrozynemia noworodkowa Przejściowe zwiększenie poziomu tyrozyny i kwasu p-fenylohydroksypirogronowego w surowicy i moczu Niedojrzałość oksydazy PHPP Wcześniaki i niemowlęta żywione sztucznie >3g białka / kg / dobę Niedobór vit. C Mija po kilku tygodniach Niekiedy powoduje niewielkie upośledzenie rozwoju umysłowego

44 Choroby metaboliczne Tyrozynemia typu I (wątrobowo – nerkowa) Deficyt hydroksylazy fumaryloacetooctanu Gromadzenie bursztynyloacetonu Diagostyka: Wykrycie bursztynyloacetonu w surowicy i moczu Wzrost poziomu kwasu delta aminolewulinowego w moczu W ostrej fazie choroby wzrost poziomu alfa fetoproteiny

45 Choroby metaboliczne Tyrozynemia typu I (wątrobowo – nerkowa) objawy kliniczne Postać ostra W pierwszych miesiącach życia Niewydolność wątroby, żółtaczka, hepatomegalia, zaburzenia krzepnięcia, wodobrzusze Uszkodzenie kanalika nerkowego Nieprawidłowy obraz wątroby Postać przewlekła Przewlekła tubulopatia z krzywicą vit D 3 oporną Neuropatia obwodowa U 30% rozrost nowotworowy w wątrobie (carcinoma hepatocellulare)

46 Choroby metaboliczne Tyrozynemia typu I (wątrobowo – nerkowa) leczenie Dieta Redukcja do 500mg/dobę spożycia fenyloalaniny i tyrozyny (łącznie) U starszych dzieci mg/dobę Przeszczep wątroby Zablokowanie przemian tyrozyny do bursztynyloacetonu NTBC (inhibitor oksydazy PHPP) Może powodować powikłania w postaci tyrozynemii typu II

47 Choroby metaboliczne Tyrozynemia typu II Defekt aminotransferazy tyrozyny Objawy: Oczne Owrzodzenia rogówki Skórne Rogowacenie dłoni i stóp Zwiększone wydalanie kwasu p- fenylohydroksypirogronowego Ograniczenie podaży tyrozyny w diecie <600 mikromoli/l jest skutecznym leczeniem

48 Choroby metaboliczne Hiperglicynemia nieketotyczna Glicyna jest rozkładana do amoniaku i CO 2 Objawy: Hipotonia, drgawki, mioklonie Podstawowe badania oraz GCMS są w normie

49 Choroby metaboliczne Choroba syropu klonowego MSUD Zaburzenia dekarboksylacji leucyny, izoleucyny i waliny Noworodek po urodzeniu nie wykazuje objawów W pierwszym tygodniu Wiotkość, drżenia, senność, śpiączka Hipoglikemia, ketony w moczu Zgon Leczenie : dieta eliminacyjna

50 Choroby metaboliczne Deficyt trankarbamylazy ornitynowej (OTC) Hiperamonemia typu II Dziedziczony recesywnie sprzężony z chromosomem X Objawy: Wymioty, obniżenie napięcia mięśniowego, drgawki śpiączka zaburzenia oddychania W postaci klasycznej rokowanie niepomyślne

51 Choroby metaboliczne. Cykl mocznikowy: Amoniak Mocznik

52 Choroby metaboliczne cykl mocznikowy cytrulina kwas argininobursztynowy mocznik ornityna arginina amoniak

53 Choroby metaboliczne Choroby lizosomalne Spichrzanie w lizosomach Dziedziczenie AR z wyjątkiem choroby Fabry’ego i mukopolisacharydozy II

54 Choroby metaboliczne Choroby lizosomalne Mukopolisacharydozy Mukolipidozy Lipidozy Sulfatydozy Gangliozydozy Glikoproteinozy

55 Choroby metaboliczne Choroby lizosomalne - diagnostyka Obraz kliniczny Badania mikroskopowe Badanie aktywności enzymatycznej w leukocytach i fibroblastach skóry Diagnostyka molekularna Możliwa diagnostyka prenatalna: biochemiczna i molekularna

56 Choroby metaboliczne Choroby lizosomalne - leczenie Haematopoetic stem cell therapy (HSCT) Substrate reduction therapy (SRT) Enzyme replacement therapy (ERT)

57 Choroby metaboliczne Enzyme replacement therapy (ERT) Choroba Gaucher (lipidoza) deficyt beta-glukozydazy glukozyloceramidu Postać I dorosłych Hepatosplenomegalia, niedokrwistość, żółtaczka Bez objawów neurologicznych Ceredase i Cerezyme Postać II niemowlęca Hepatosplenomegalia i uszkodzenie OUN

58 Choroby metaboliczne Enzyme replacement therapy (ERT) Choroba Fabry’ego Deficyt alfa – galaktozydazy Dziedziczenie resywne sprzężone z chromosomem X Objawy: Spichrzanie trihesozyloceramidu w układzie krążenia i nerkach Na skórze teleangiektazje, obrzęki Prawidłowy rozwój umysłowy Leczenie: Replagal i Fabrazyme

59 Choroby metaboliczne Enzyme replacement therapy (ERT) Mukopolisachrydoza typu 1 (zespół Hurler) Deficyt alfa-iduronidazy Objawy: Postępujące opóźnienie rozwoju Pogrubienie rysów twarzy Skrzywienie kręgosłupa Hepatosplenomegalia Niedosłuch Leczenie: Aldurazyme (bez objawów z OUN)

60 Choroby metaboliczne Substrate reduction therapy (SRT) Choroba Gaucher typ I Inhibitor syntazy glukozyloceramidu Zavesca (Miglustat, N butyldeoxynojirimycin, OGT 918) Tay-Sach i Sandoff model mysi

61 Choroby metaboliczne Choroby peroksysomalne Nieprawidłowa synteza peroksysomów Zespół Zelwegera Dysmorfia twarzy (wysokie czoło, zmarszczka nakątna) hipotonia mięśniowa, opóźnony rozwój, zaćma, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki Wysoki poziom kwasówtłuszczowych o bardzo długim łańcuchu (VLCFA)

62 Choroby metaboliczne Choroby peroksysomalne Adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X Adrenoleukodystrofia noworodkowa Niemowlęcy zespół Refsuma Chondrodysplazja punkcikowata

63 Choroby metaboliczne


Pobierz ppt "Choroby metaboliczne. Wrodzone choroby metaboliczne Są chorobami monogenowymi Mutacje odpowiadają za wystąpienie zmian patologicznych w produkcji białka."

Podobne prezentacje


Reklamy Google