Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Leki wpływające na czynność układu przywspółczulnego.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Leki wpływające na czynność układu przywspółczulnego."— Zapis prezentacji:

1 Leki wpływające na czynność układu przywspółczulnego

2 BUDOWA ANATOMICZNA CZĘŚCI PRZYWSPÓŁCZULNEJ AUN ośrodki1. Rdzeń przedłużony ośrodki nerwów czaszkowych III, VII, IX, X, XI 2. Rdzeń kręgowy ośrodki w części krzyżowej włóknaprzedzwojowedługie pozazwojowekrótkie zwojepołożone obwodowo w pobliżu narządu receptoryzwojer. cholinergiczny N zakończenia pozazwojowe r. cholinergiczny M

3 AchN NA zwoje autonomiczne   PARASYMPATYKOMIMETYKI PARASYMPATYKOLITYKI CHOLINOMIMETYKI CHOLINOLITYKI SYMPATYKOMIMETYKI SYMPATYKOLITYKI ADRENOMIMETYKI ADRENOLITYKI CZYNNOŚĆ NEURONÓW AUTONOMICZNYCH ośrodki autonomiczne AChMNMN EACh neuron przedzwojowy neuron pozazwojowy receptory narządowe receptory neuronalne

4 RECEPTORY MUSKARYNOWE M M 1 - OUN, tk. obwodowe unerwione przez n. pozazwojowe, kom. okładzinowe M 2 – m. sercowy, zak. presynaptyczne neuronów w OUN i na obwodzie M 3 – gruczoły wydzielnicze, m. gładkie narządów wewnętrznych i naczyń. M 4 i M 5 – niektóre struktury OUN Pobudzenie receptorów M 1, M 3, M 5 zwiększa stężenie Ca 2+ wewnątrz komórki = pobudzenie czynności komórek, skurcz m. gł., nasilenie wydzielania gruczołów. Pobudzenie receptorów M 2 i M 4 hamuje aktywność kanałów Ca 2+ = działanie inotropowe (-) i chronotropowe (-). Agonista naturalny - Acetylocholina Agonista zewnętrzny – Muskaryna Antagonista – Atropina Wybiórczy antagonista dla M 1 - Pirenzepina, dla M 2 – Tripitramina, dla M 3 – Darifenacyna

5 EACh WIĘCEJ ACh MNMN POBUDZENIE RECEPTORÓW CHOLINERGICZNYCH MECHANIZM DZIAŁANIA INHIBITORÓW ACETYLOCHOLINESTERAZY INHIBITORY EACh BLOK

6 RECEPTORY NIKOTYNOWE N RECEPTORY N n NEURONALNERECEPTORY N m MIĘŚNIOWE LOKALIZACJANEURONY POZAZWOJOWE RDZEŃ NADNERCZY OUN POŁĄCZENIA NERWOWO- MIĘŚNIOWE AGONISTA NATURALNY ACETYLOCHOLINA AGONISTA ZEWNĘTRZNY NIKOTYNA TRIMETAFAN NIKOTYNA D-TUBOKURARYNA MECHANIZMOTWARCIE KANAŁU JONOWEGO WYNIK DZIAŁANIA DEPOLARYZACJA I WYŁADOWANIA W NEURONIE POZAZWOJOWYM UWALNIANIE AMIN KATECHOLOWYCH Z RDZENIA NADNERCZY DEPOLARYZACJA PŁYTKI RUCHOWEJ I SKURCZ MIĘŚNIA SZKIELETOWEGO

7 LEKI PARASYMPATYKOMIMETYCZNE CHOLINOMIMETYKI AGONISTA NATURALNY ACETYLOCHOLINA AGONISTA ZEWNĘTRZNY BEZPOŚREDNI MUSKARYNA, PILOKARPINA, AREKOLINA KARBACHOL AGONISTA ZEWNĘTRZNY POŚREDNI Inhibitory acetylocholinesterazy ODWRACALNY b. krótko działające - edrofonium krótko działające - fizostygmina,neostygmina,pirydostygmina, ambenonium, demekarium, distigmina, takryna, donepezil, riwastigmina, galantamina, metrifonat NIEODWRACALNY związki fosforoorganiczne

8 REPREZENTACJA CHOLINERGICZNYCH RECEPTORÓW POZAZWOJOWYCH M I EFEKT ICH POBUDZENIA MIĘŚNIE GŁADKIE trzewne przewodu pokarmowego dróg żółciowych dróg moczowych oskrzeli SKURCZ zwieracze p. pok.,pęcherza ROZKURCZ mięśnie gałki ocznej ZWĘŻENIE ŹRENICY OBNIŻENIE CIŚNIENIA ŚRÓDGAŁKOWEGO mięśniówka naczyń krwionośnych ROZKURCZ SERCEZWOLNIENIE CZYNNOŚCI GRUCZOŁYłzowe, ślinowe,potowe żołądkowe,jelitowe ZWIĘKSZENIE WYDZIELANIA

9 NIEODWRACALNE INHIBITORY ACETYLOCHOLINESTERAZY - ZWIĄZKI FOSFOROORGANICZNE OBJAWY DZIAŁANIA : Gwałtowne pobudzenie ukł. parasympatycznego – receptorów M i N 1.Początkowo miejscowe – w miejscu kontaktu zaczerwienienie i pocenie skóry, j.ustna – ślinienie, p.pok – wymioty, biegunka 2.Następnie uogólnione ZWĘŻENIE ŹRENIC ŁZAWIENIE, ŚLINIENIE, POCENIE SIĘ NASILENIE PERYSTALTYKI JELIT ZNACZNY SPADEK RR, HR, DRŻENIA MIĘŚNIOWE, WZROST NAPIĘCIA MIĘŚNI POBUDZENIE OUN – LĘK, NIEPOKÓJ, DRGAWKI NAJWAŻNIEJSZE : WPŁYW NA ODDYCHANIE SKURCZ OSKRZELI - DUSZNOŚĆ, WZROST WYDZIELANIA GRUCZOŁÓW NADMIERNA DEPOLARYZACJA Z PORAŻENIEM MIĘŚNI ODDECHOWYCH HAMOWANIE OŚRODKA ODDECHOWEGO ZGON Z POWODU NIEWYDOLNOŚCI ODDECHOWEJ

10 LECZENIE ZATRUĆ NIEODWRACALNYMI INHIBITORAMI ACETYLOCHOLINESTERAZY 1. USUNIĘCIE TRUCIZNY- woda 2.LECZENIE PRZECIWDRGAWKOWE – diazepam i.v. 5 –10 mg, (ew. bromek suksametonium 10 –50 mg i.v.) 3.ATROPINA podawana wielokrotnie aż do wystąpienia objawów atropinizacji – mydrasis w dawkach nawet do 50 – mg/dobę Blokując receptory M znosi skurcz i nadmierne wydzielanie w oskrzelach,spadki RR i HR oraz nadmierną perystaltykę Nie znosi porażeń mięśni i drgawek ! 4. Wspomaganie oddychania – drożność DO, sztuczne oddychanie, tlen 5. REAKTYWATORY EACh - oksymy PRALIDOKSYM, OBIDOKSYM – pierwsze kilka godzin zanim kompleks inhibitora z Ach nie zestarzeje się 6. POSTĘPOWANIE TOKSYKOLOGICZNE 7. Powikłania – 2 faza zatrucia: okresowe porażenia związane z demielinizacją

11 ODWRACALNE INHIBITORY ACETYLOCHOLINESTERAZY FIZOSTYGMINA NEOSTYGMINA PIRYDOSTYGMINA DISTYGMINA AMBENONIUM EDROFONIUM TAKRYNA DONEPEZIL GALANTAMINA RIWASTIGMINA

12 FIZOSTYGMINA działanie dość słabe, krótkie 0.5 – 2 godz. penetruje do OUN = niekorzystny blok EACh ODWRACALNE INHIBITORY ACETYLOCHOLINESTERAZY

13 NEOSTYGMINA lek syntetyczny, działanie utrzymuje się przez 2,5–4 h. nie penetruje do OUN = działa tylko obwodowo bezpośrednio działa na płytkę ruchową, ale daje też efekty muskarynowe WSKAZANIA: MIASTHENIA GRAVIS JASKRA – zwężenie źrenicy ATONIA POOPERACYJNA – dróg moczowych, przewodu pokarmowego ZATRUCIE ATROPINĄ PRZEDŁUŻAJĄCE SIĘ DZIAŁANIE ZWIĄZKÓW KURARYNOWYCH – odwrócenie działania leków zwiotczajacych mięśnie poprzecznie prążkowane (blok typu niedepolaryzacyjnego) ODWRACALNE INHIBITORY ACETYLOCHOLINESTERAZY

14 PIRYDOSTYGMINA Działa wolniej i dłużej niż neostygmina. Wykazuje mniej niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego. Może być stosowana profilaktycznie przed spodziewanym atakiem z użyciem gazów bojowych w celu zapobieżenia nieodwracalnemu związaniu EAch przez gaz. Neostygmina i pirydostygmina mają większy wpływ na przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe niż na układ wegetatywny.

15 DISTYGMINA Wykazuje działanie podobne do neostygminy, ale działa dłużej. Maksymalne działanie distygminy uzyskuje się ok. 8–9 h po podaniu. Utrzymuje się ono przez ok. 24 h. Stosuje się w pooperacyjnej atonii jelit i pęcherza moczowego oraz jako lek wspomagający w leczeniu objawowym MG oraz w chorobie Hirschprunga. AMBENONIUM Wykazuje działanie podobne jak neostygmina, ale krotnie od niej silniejsze. Jednocześnie w porównaniu z neostygminą chlorek ambenonium wykazuje mniej działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Działanie utrzymuje się przez ok. 5–6 h. Szczyt działania występuje 3–4 h po podaniu leku. Wskazania: Leczenie objawowe MG; pooperacyjna atonia jelit i pęcherza moczowego. EDROFONIUM Bardzo krótki czas działania, 5-15 minut Stosowany w celach diagnostycznych - poprawa siły skurczu w MG W leczeniu napadowego częstoskurczu nadkomorowego – ACh ODWRACALNE INHIBITORY ACETYLOCHOLINESTERAZY

16 CHOROBA ALZHEIMERA Deficyty funkcji neuronów cholinergicznych w OUN Leczenie ukierunkowane jest na zwiększenie ośrodkowej aktywności cholinergicznej Wykorzystywane są do tego inhibitory Each TAKRYNA - hepatotoksyczność DONEPEZIL RIWASTIGMINA GALANTAMINA S tosowanie iAChE należy rozpocząć jak najszybciej po postawieniu rozpoznania - we wczesnym i średniozaawansowanym stadium ChA. Leki te przedłużają bowiem okres samodzielnego i względnie samodzielnego funkcjonowania chorego

17

18

19 1. selektywność działania selektywność ośrodkowa dotyczy szczególnie kory i hipokampa 2. zdolność do hamowania obu cholinesteraz - AChE i BuChE. 3. działanie cytoprotekcyjne Uważa się, że butyrylocholinesteraz a może brać udział w przekształcaniu rozsianych cząstek ß amyloidu w patologiczne zbite złogi odpowiedzialne za degenerację tkanki nerwowej i kliniczne objawy otępienia. Szczególne powinowactwo riwastygminy do butyrylocholinesterazy może zatem wpływać na spowolnienie naturalnej progresji choroby w dłuższym okresie. 4. s zybki czas eliminacji 5. metabolizm

20 PRZECIWWSKAZANIA 1.mechaniczne zatrzymanie moczu i perystaltyki jelitowej, niedrożność dróg żółciowych, stany skurczowe w obrębie przewodu pokarmowego 2.astma oskrzelowa, POChP 3.choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy 4.choroba Parkinsona, nadczynność tarczycy, padaczka 5.zaburzenia przewodzenia sercowego, bradykardia, wagotonia, zawał m. sercowego, hipotonia, choroba Addisona 6.III trymestr ciąży ODWRACALNE INHIBITORY ACETYLOCHOLINESTERAZY

21 DZIAŁANIA UBOCZNE 1.Biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ból brzucha, niestrawność, jadłowstręt 2.Drżenie, kurcze mięśniowe, 3.Bezsenność, zmęczenie, bóle i zawroty głowy, objawy przeziębienia, senność, zmniejszenie masy ciała, dezorientacja, upadki i obrażenia, 4.Rzadko bradykardia, blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy, zasłabnięcie. 5.Przedawkowanie może prowadzić do przełomu cholinergicznego charakteryzującego się nudnościami, wymiotami, ślinotokiem, nasilonymi potami, bradykardią, spadkiem ciśnienia tętniczego, zaburzeniami oddychania, zapaścią i drgawkami. bezwiedna defekacja i oddawanie moczu, zwężenie źrenic, Antidotum: siarczan atropiny i.v.

22 CHOLINOMIMETYKI BEZPOŚREDNIE PILOKARPINA stosowana w okulistyce zwęża źrenicę i obniża ciśnienie śródgałkowe po kilku minutach po podaniu, czas działania – godzin w stanach zapalnych tęczówki w celu zapobiegania zrostom soczewkowo-tęczówkowym p.o. zwiększa wydzielanie potu, śliny i łez – w zespole Sjögrena, po radioterapii głowy i szyi Przeciwwskazania: w ChNS – spadek RR nasila niedokrwienie, w nadczynności tarczycy – przedsionkowe zaburzenia rytmu, w chorobie wrzodowej żołądka –wzrost wydzielania soku żołądkowego, w astmie – skurcz oskrzeli KARBACHOL stosowany dospojówkowo w okulistyce w leczeniu jaskry działanie bezpośrednie na r. ch.i pośrednie na EACh, działa silniej i dłużej Liczne działania niepożądane miejscowe i ogólne

23 ZATRUCIE MUSKARYNĄ ALKALOID TEN WYSTĘPUJE W GRZYBACH STRZĘPIAKACH (INOCYBE) I LEJKÓWKACH (CLITOCYBE) OBJAWY ZATRUCIA POJAWIAJĄ SIĘ PO 30 –60 MIN OD SPOŻYCIA GRZYBÓW ŚLINOTOK, ŁZAWIENIE, NUDNOŚCI, WYMIOTY, BÓLE BRZUCHA, KOLKA JELITOWA, BIEGUNKA BÓLE GŁOWY, ZABURZENIA WIDZENIA, SKURCZ OSKRZELI, BRADYKARDIA, SPADEK CIŚNIENIA TĘTNICZEGO, WSTRZĄS LECZENIE – ATROPINA 1 – 2 mg i.m. CO 30 MINUT.

24 Cholinolityki to konkurencyjni antagoniści receptora muskarynowego M zmniejszają lub blokują skutki pobudzenia tego układu

25 cholinolityki Naturalne nieselektywne Atropina hioscyjamina Pokrzyk wilcza jagoda (Atropa belladonna) Skopolamina hioscyna Bieluń dziędzierzawa (Datura stramonium), Lulek czarny (Hyoscyamus niger), Lulecznica kraińska (Scopolia carniolica) Pochodne syntetyczne nieselektywne Metylo- i Butylobromek skopolaminy Homatropina Tropikamid Oksyfenonium Oksyfencyklimina Ipratropium, Tiotropium oksybutynina Pochodne syntetyczne selektywne Pirenzepina telenzepina

26 ATROPINA Atropina jest wybiórczym antagonistą pozazwojowych receptorów M = znosi działanie Ach Jej działanie może być częściowo odwrócone przez podanie inhibitora EACh Działanie atropiny jest zależne od dawki Duże dawki w niewielkim stopniu mogą wpływać na zwoje i płytkę ruchową syntetyczne pochodne z IV- rzędowym azotem mają silniejszy wpływ na receptory N (SE- spadek RR, impotencja), słabo przechodzą przez barierę krew-mózg Związki III-rzędowe przenikają do OUN (depresja OUN, omamy, dezorientacja, delirium, śpiączka)

27 m. gł. i gruczoły gałki ocznej rozszerzenie źrenicy, porażenie m. rzęskowego – blok akomodacji utrudnienie odpływu płynu z przedniej komory oka – możliwy atak jaskry efekt olśnienia też po zastosowaniu ogólnym zmniejszenie łzawienia SERCEdziałanie znoszące wpływ nerwu błędnego zwiększenie częstotliwości rytmu serca zwiększenie pojemności minutowej wpływ na węzeł zatokowo – przedsionkowy (blok r. M 2 ) – przyspieszenie przewodzenia węzłowego i skrócenie odstępu PQ OUNw dawkach terapeutycznych możliwe uspokojenie, senność w większych – zaburzenia orientacji, omamy, majaczenia, objawy psychotyczne BRAK DZIAŁANIA NA RECEPTOR NIKOTYNOWY N CHOLINOLITYKI ATROPINA

28 gruczoły wydzielania zewnętrznego ZAHAMOWANIE WYDZIELANIA mięśnie gładkie trzewneROZKURCZ przewodu pokarmowego zmniejszenie napięcia m. gł. ścian jelit zwolnienie perystaltyki możliwy zastój treści żołądkowej, zaparcia działanie przeciwwymiotne hamowanie fazy nerwowej wydzielania HCl (słabo) i śluzu w żołądku suchość w jamie ustnej dróg żółciowych rozkurcz m. gł. dróg moczowych silny rozkurcz m. gł. dróg moczowych i pęcherza możliwy rozkurcz m. detrusor urinae z zastojem moczu oskrzeli rozszerzenie oskrzeli zagęszczanie i zmniejszanie ilości wydzieliny macicyBRAK DZIAŁANIA naczyń krwionośnychBEZ EFEKTU KLINICZNEGO Dawki toksyczne = rozszerzenie naczyń jako obrona przed hipertermią

29 Przeciwwskazania – cholinolityki 1.zwężenie odźwiernika, zaleganie treści w żołądku 2.niedrożność przewodu pokarmowego porażenna i atonia jelitowa 3.wrzodziejące zapalenie jelita grubego powikłane okrężnicą olbrzymią 4.jaskra z wąskim kątem przesączania 5.przerost gruczolu krokowego 6.przebywanie w wysokich temperaturach 7.prowadzenie samochodu

30 WSKAZANIA DO STOSOWANIA CHOLINOLITYKÓW 1.RESUSCYTACJA KRĄŻENIOWA – zwłaszcza w przypadku bradykardii związanej z niskim ciśnieniem i niedotlenieniem, asystolia, bloki serca - tylko atropina 2.BRADYKARDIA ZATOKOWA - periodyka Wenckebacha (duże napięcie n. X), zatrucie glikozydami naparstnicy, zawał serca, nadwrażliwość zatok szyjnych - tylko atropina 3.W ANESTEZJOLOGII - atropina premedykacja przed znieczuleniem ogólnym - hamowanie nadmiernej sekrecji w oskrzelach spowodowanej przez niektóre anestetyki zapobieganie bradykardii podczas stosowania halotanu, sukcynylocholiny i in. zapobieganie objawom muskarynowym podczas odwracania blokady nerwowo-mięśniowej z użyciem neostygminy

31 WSKAZANIA DO STOSOWANIA ATROPINY 4.STANY SPASTYCZNE oskrzeli - ipratropium, tiotropium przewodu pokarmowego i dróg żółciowych – syntetyczne pochodne – butylobromek skopolaminy, oksyfenonium dróg moczowych - oksybutynina 5. W OKULISTYCE – atropina, homatropina, tropikamid diagnostyczne badanie refrakcji u dzieci, badanie dna oka długotrwałe rozszerzenie źrenicy w zapaleniu tęczówki i ciała rzęskowego w celu zapobiegania zrostom tęczówkowo – soczewkowym 6. ZATRUCIA Cholinomimetykami, inhibitorami EACh glikozydami naparsticy grzybami muskarynowymi

32 WSKAZANIA DO STOSOWANIA ATROPINY 7.W NEUROLOGII – cholinolityki o działaniu ośrodkowym choroba Parkinsona - cholinolityki zmniejszają objawy akinezji, sztywności i słabiej drżenia mięśniowego parkinsonizm polekowy 8.CHOROBA WRZODOWA - pirenzepina 9.ZAPOBIEGANIE KINETOZOM – skopolamina – blok receptorów M w przyśrodkowym jądrze przedsionkowym i tworze siatkowatym

33 Dawkowanie: Atropinę podaje się i.m., i.v., s.c. lub dotchawiczo. Stany spastyczne oskrzeli – wziewnie Reanimacja krążeniowo-oddechowa i.v. lub dotchawiczo: w zatrzymaniu krążenia w mechanizmie asystolii lub czynności elektrycznej bez tętna z częstotliwością rytmu poniżej 60/min u dorosłych 1 mg i.v.,powtarzając co 3–5 min. W bradykardii zatokowej, bradyarytmii, bloku przedsionkowo–komorowym i.v.: u dorosłych 0,5–1 mg, W obu przypadkach w razie potrzeby istnieje możliwość powtarzania dawki co 5 min, maksymalnie do 2 mg u dorosłych, do 1 mg u dzieci. Zatrucie związkami fosforoorganicznymi i substancjami o działaniu cholinomimetycznym i.v. lub i.m.: dorośli 1–2 mg i.v., powtarzając w razie potrzeby co 10–20 min do opanowania nadmiernego wydzielania oskrzelowego i zwiększenia częstotliwości rytmu serca powyżej 80/min, Zatrucie grzybami zawieraj ą cymi muskarynę: 1–2 mg powtarzane co 1 godz. Pomocniczo w stanach spastycznych mięśniówki gładkiej w jamie brzusznej (kolka wątrobowa, nerkowa) – dorośli i.m. lub i.v. 0,5–1 mg. W diagnostyce radiologicznej, gdy pożądane jest wywołanie rozkurczu mięśniówki gładkiej i zwolnienie pasażu jelitowego – dorośli i.m. 1 mg.

34 Ipratropium (bromek ipratropium) Działanie: antagonista receptorów muskarynowych. Podany miejscowo w aerozolu zapobiega skurczom i rozszerza oskrzela. Nie przenika do OUN. M oże być stosowany u osób starszych, z chorobami serca i układu krążenia.. Wskazania: Zapobieganie i przerywanie stanów skurczowych oskrzeli: w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (w przewlekłym zapaleniu oskrzeli z rozedmą lub bez rozedmy płuc), w zapaleniach oskrzeli z odczynem spastycznym oraz w czasie zabiegów chirurgicznych i po nich, w lekkiej i średnio ciężkiej postaci astmy oskrzelowej. Tiotropium (bromek tiotropium) Działanie: wybiórczy, kompetycyjny, odwracalny długo działający antagonista receptorów muskarynowych. Działanie rozszerzaj ą ce oskrzela ut rzymuje się ponad 24 h, Wskazania: Lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Leku nie należy stosować do przerywania ostrych napadów skurczu oskrzeli.

35 Oksybutynina – spazmolityk i cholinolityk Działanie: Zmniejsza napięcie i ilość skurczów mięśni gładkich pęcherza moczowego, zwiększając jego pojemność i jednocześnie zmniejszając częstość niekontrolowanego oddawania moczu. Działa ośrodkowo powodując senność lub pobudzenie, niepokój, zachowania psychotyczne Wskazania: Leczenie nadreaktywności pęcherza moczowego z objawami parć naglących i(lub) nietrzymania moczu spowodowanego parciem, w innych neurogennych chorobach pęcherza moczowego powodujących nietrzymanie moczu, moczenie nocne i dzienne, nagłą potrzebę oddania moczu.

36 Tolterodyna Działanie: Silny, kompetycyjny antagonista muskarynowych receptorów cholinergicznych, wykazujący in vivo 10-krotnie większą wybiórczość działania na pęcherz moczowy niż na ślinianki.. Tolterodyna hamuje czynność skurczową mięśnia wypieracza moczu. Wskazania: Leczenie niestabilnego wypieracza pęcherza moczowego z objawami parć naglących, częstomoczu lub nietrzymania moczu z parcia.

37 Preparaty złożone zawierające cholinolityki Tolargin Alax Belergot Reasec Scopolan compositum Vegantalgin H Inne leki o istotnych działaniach cholinolitycznych Amantadyna Trójpierścieniowe leki antydepresyjne Neuroleptyki Leki antyarytmiczne (disopiramid, prokainamid, chinidyna) Leki przeciwhistaminowe I generacji

38 LEKI ROZSZERZAJĄCE ŹRENICĘ – MYDRIATYKI CHOLINOLITYKI blok r. M w m. zwieraczu źrenicy ADRENOMIMETYKI pobudzenie r. α 1 w m. rozwieraczu źrenicy LEKI WPŁYWAJĄCE NA AKOMODACJĘ OKA – CYKLOPLEGIKI CHOLINOLITYKI porażenie m. rzęskowego = zaburzenia akomodacji

39 MYDRIATYKI Czas działania lekuLEKmydriasiscycloplegia Początek Działania Koniec działania Początek Działania Koniec działania DŁUGODZIAŁAJĄCE Leczenie stanów zapalnych przedniego odcinka oka ATROPINAPo min Po 7 –10 dniach Po 1-3 godz Po 6-12 dniach SKOPOLAMINA ŚREDNIODŁUGO- DZIAŁAJĄCE HOMATROPINA KRÓTKODZIAŁAJĄCE diagnostyka TROPIKAMIDPo min Po 6 godz Po 30 min Po 6 godz CYKLOPENTOLAT FENYLEFRYNAPo 30 minPo 2 godz --

40 WSKAZANIA DO STOSOWANIA MYDRIATYKÓW I CYKLOPLEGIKÓW 1.DIAGNOSTYKA OKULISTYCZNA - DO BADANIA DNA OKA I OCENY SOCZEWKI 2.W CELU PORAŻENIA AKOMODACJI PRZED BADANIEM WAD REFRAKCJI 3.LECZENIE ZEZA U DZIECI – METODA PENALIZACJI 4.LECZENIE ZAPALENIA PRZEDNIEGO ODCINKA BŁONY NACZYNIOWEJ – ABY ZAPOBIEC ZROSTOM TYLNYM SOCZEWKOWO –TĘCZÓWKOWYM I BÓLOWI WYWOŁANEMU PRZEZ SKURCZ M. RZĘSKOWEGO PRZECIWWSKAZANIA 1.JASKRA Z WĄSKIM KĄTEM PRZESĄCZANIA 2.NADWRAŻLIWOŚĆ NA SKŁADNIKI PREPARATU

41 DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE LEKÓW ROZSZERZAJĄCYCH ŻRENICĘ 1.OSTRY NAPAD JASKRY 2.ŚWIATŁOWSTRĘT, UPOŚLEDZENIE ZDOLNOŚCI WIDZENIA, ZABURZENIA AKOMODACJI 3.PODRAŻNIENIA GAŁKI OCZNEJ - PRZEKRWIENIE, OBRZĘK, ZAPALENIE SPOJÓWEK PRZY DŁUŻSZYM STOSOWANIU 4.DZIAŁANIE OGÓLNE U DZIECI I STARSZYCH OSÓB – PO PODANIU CHOLINOLITYKÓW ZABURZENIA ZE STRONY OUN, PO PODANIU FENYLEFRYNY ZE STRONY UKŁADU SERCOWO-NACZYNIOWEGO (WZROST CIŚNIENIA TĘTNICZEGO, ZBURZENIA PRACY SERCA) 5.ZAKAZ PROWADZENIA POJAZDÓW I OBSŁUGIWANIA URZĄDZEŃ MECHANICZNYCH W RUCHU 6.NIE STOSOWAĆ CYKLOPLEGIKÓW U DZIECI PONIŻEJ 3 M-CA = NIEDOWIDZENIE

42 Leki wpływające na czynność układu współczulnego

43 BUDOWA ANATOMICZNA CZĘŚCI WSPÓŁCZULNEJ AUN ośrodkiRdzeń kręgowy od C 7 do L 3 włóknaprzedzwojowekrótkie pozazwojowedługie zwojeZwój szyjny górny i dolny Zwój gwiaździsty Zwój trzewny Zwój krezkowy górny i dolny receptoryzwojer. cholinergiczny N zakończenia pozazwojowe r. adrenergiczne α i β

44 LEKI WPŁYWAJĄCE NA CZYNNOŚĆ UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO NA - + 11231123  2 Receptory narządowe 22 SYNAPSA POZAZWOJOWA MAO COMT

45 SYMPATYKOMIMETYKI (sympatykomimetyki pośrednie) Pobudzają czynność układu współczulnego w różnych mechanizmach – przez uwalnianie endogennych amin katecholowych, hamowanie ich wychwytu neuronalnego czy rozkładu enzymatycznego. SYMPATYKOLITYKI (sympatykolityki pośrednie) Hamują czynność układu współczulnego poprzez działanie pozareceptorowe na neurony noradrenergiczne; wpływają na część presynaptyczną – zaburzają syntezę,magazynowanie lub uwalnianie neurotransmittera ( REZERPINA) ADRENOMIMETYKI (sympatykomimetyki bezpośrednie) Pobudzają bezpośrednio receptory adrenergiczne  i  ADRENOLITYKI (sympatykolityki bezpośrednie) Blokują receptory adrenergiczne  i 

46 WPŁYW UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO NA NARZĄDY SERCE węzeł zatokowo - przedsionkowy β1β1 przyspieszenie rytmu przedsionkiwzrost kurczliwości węzeł przedsionkowo - komorowy wzrost automatyzmu i przewodnictwa włókna przewodzące komorywzrost kurczliwości, przewodnictwa, pobudliwości M. GŁ. OSKRZELI β2α1β2α1 ROZKURCZ SKURCZ M. Gł. MACICY M. ŹRENICY α1α1 ROZKURCZ - MYDRIASIS

47 TĘTNICE wieńcoweα2α2 zwężenie β2β2 rozszerzenie skórneα1α1 zwężenie mięśnioweα 1,2 zwężenie β2β2 rozszerzenie mózgoweα1α1 zwężenie trzewne, nerkoweα1α1 zwężenie β2β2 rozszerzenie w narządach miednicy mniejszej α1α1 zwężenie WPŁYW UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO NA NARZĄDY

48 RECEPTORY  1 - w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych; pobudzenie tych receptorów powoduje skurcz naczyń i wzrost RR, - w śliniankach; pobudzenie ich powoduje zmniejszenie ilości śliny, która jest gęsta i zbita; - w mięśniach gładkich macicy (skurcz macicy), - w mięśniach gładkich ściany oskrzelików (skurcz oskrzelików  spadek objętości oddechowej i przepływu minutowego), - w mięśniach zwieraczach przewodu pokarmowego i pęcherza moczowego (skurcz), - w mięśniówce gładkiej ściany tętniczki doprowadzającej nerki (skurcz  zmniejszenie ilości moczu), - w mięśniu rozwieraczu źrenicy (rozszerzenie - mydrasis);

49 RECEPTORY  2 Znajdują się w części presynaptycznej neuronu Pobudzenie ich powoduje zahamowanie uwolnienia NA do szczeliny synaptycznej – efekt przeciwny do stosowania agonistów r.  1

50 RECEPTORY  1 Zlokalizowane głównie w sercu; Pobudzenie powoduje intensyfikację pracy serca – częstość skurczów, siła skurczów, przewodnictwo i pobudliwość serca ulegają zwiększeniu, jednakże równocześnie wzrasta zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Te receptory znajdują się także w : aparacie przykłębuszkowym nerki (wzrost wydzielania reniny = pobudzenie układu RAA), tkance tłuszczowej, tylnym płacie przysadki (stymulacja uwalniania wazopresyny)

51 RECEPTORY  2 w mięśniach gładkich tętniczek znajdujących się w mięśniach szkieletowych, wieńcowych, płucnych, trzewnych, nerkowych i naczyniach żylnych, w mięśniach gładkich przewodu pokarmowego w mięśniach gładkich oskrzeli i macicy. Pobudzenie tych receptorów powoduje: - rozkurcz naczyń krwionośnych i spadek ciśnienia rozkurczowego, - rozkurcz oskrzeli (zwłaszcza jeśli są skurczone), - hamowanie skurczów macicy, - rozkurcz mięśni gładkich w przewodzie pokarmowym - drżenie włókienkowe mięśni szkieletowych - wzrost stężenia glukozy i kwasów tłuszczowych

52 RECEPTORY  3  3 między innym w tkance tłuszczowej, przewodzie pokarmowym i sercu. Pobudzenie tych receptorów powoduje wzrost termogenezy (sibutramina i nowe leki - agoniści receptora  3 w leczeniu otyłości)

53 ADRENOMIMETYKI I. Nieselektywne adrenomimetyki do stosowania ogólnego 1.Naturalne katecholaminy –A, NA, DA 2.Dobutamina 3.Fenylefryna 4.Midodryna 5.Etylefryna

54 Agoniści receptora α i β - profil wpływu na receptory α1α1 β1β1 β2β2 D Adrenalina +++ Duże dawki Wzrost obj. min. Spadek oporu naczyniowego- małe dawki Wzrost oporu – duże dawki (A – silniejszy skurcz n. trzewnych i nerkowych niż NA i DA) Noradrenalina Duży wzrost oporu naczyniowego Wzrost objętości minutowej Może wystąpić odruchowa bradykardia Dopamina0.5 – 2 mcg/kg/min 0+0++spadek oporu naczyniowego 5.0 – 10.0 mcg/kg/min +++0 wzrost obj. min – 20.0 mcg/kg/min ++ 0 wzrost oporu naczyniowego DA słabiej kurczy naczynia niż NA Dobutamina 0/ Wzrost objętości minutowej Spadek oporu naczyniowego

55 Różnica w działaniu NA i A polega na odmiennym oddziaływaniu na poszczególne typy receptorów adrenergicznych. NA   1 =  2 ;  1 >>  2  NA powoduje przede wszystkim skurcz mięśni gładkich i wzrost ciśnienia rozkurczowego; w wyniku zwiększonego napływu krwi do serca i pobudzenia  1 dochodzi również do wzrostu ciśnienia skurczowego. HR odruchowo maleje. A   1 =  2 >  1=  2  naczynia krwionośne skóry i błon śluzowych obkurczają się po A (zblednięcie, bo te naczynia zawierają tylko receptory  1 ), natomiast naczynia krwionośne mięśni szkieletowych ze względu na receptor  2 ulegają rozkurczowi; ponieważ łączny przekrój tych naczyń jest bardzo duży to opór się zmniejsza i ciśnienie rozkurczowe spada. Jednocześnie za pośrednictwem receptorów  1 ulega pobudzeniu czynność serca i ciśnienie skurczowe nie obniża się, a nawet rośnie, stąd powiększa się amplituda ciśnienia. HR rośnie.

56 Agoniści receptora α - zastosowanie ogólne Fenylefryna α 1 >> β 1 Etylefryna - Effortil α 1 β 1 β 2 Midodryna - Gutron α

57 WSKAZANIA DO ADRENOMIMETYKÓW STOSOWANYCH OGÓLNIE 1.WSTRZĄS, ZATRZYMANIE KRĄŻENIA, CIĘŻKIE REAKCJE ANAFILAKTYCZNE NA – wstrząs septyczny A – wstrząs anafilaktyczny, wstrząs septyczny Dobutamina – oporna Przewlekła Niewydolność Serca, SBP>100mmHg Dopamina – wstrząs kardiogenny, można stosować w hipotonii 2.NIEDOCIŚNIENIE ORTOSTATYCZNE i SAMOISTNE - Etylefryna i Midodryna 3.NIETRZYMANIE MOCZU – Midodryna 4.ZWIĘKSZENIE DIUREZY W OLIGURYCZNEJ ONN – Dobutamina (kontrowersje) 5.DIAGNOSTYKA KARDIOLOGICZNA – próba dobutaminowa

58 5.Ostrożnie u osób z: ZABURZENIAMI RYTMU SERCA, TACHYKARDIĄ, ANGINĄ PRINZMETALA, CHNS, NADCIŚNIENIEM TĘTNICZYM, CHOROBAMI ZAROSTOWYMI TĘTNIC, CUKRZYCĄ, NADCZYNNOŚCIĄ TARCZYCY, W PODESZŁYM WIEKU Gdy zastosowanie leku nie ma w pełni potwierdzonej skuteczności w/w należy uznać za jednoznaczne przeciwwskazanie do ich stosowania.

59 PRZECIWWSKAZANIA DO STOSOWANIA ADRENOMIMETYKÓW (w przypadku zagrożenia życia są jedynie stanami zwiększonej ostrożności) 1.GUZ CHROMOCHŁONNY 2.STANY USPOSABIAJĄCE DO ZATRZYMANIA MOCZU 3.dopamina – tachyarytmie, migotanie komór w wywiadzie dobutamina – Zwężenie drogi odpływu z lewej komory np. przerostowe zastawkowe zwężenie aorty, kardiomiopatia przerostowa z podzastawkowym zwężeniem aorty. Ostrożnie w migotaniu przedsionków, może powodować przyspieszenie czynności komór, gdyż przyspiesza przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Ostra faza zawału serca oraz wstrząs septyczny i kardiogenny z istotnie niskim ciśnieniem tętniczym (<80 mm Hg) i upośledzeniem czynności m. sercowego. Noradrenalina - Wstrząs hipowolemiczny, choroby zakrzepowe, stosowanie anestetyków wziewnych, ciężkie niedotlenienie lub hiperkapnia (może wywołać ciężkie zaburzenia rytmu serca). Nie stosować w czasie porodu. Adrenalina - przełom nadciśnieniowy. Wstrząs hipowolemiczny, Względne przeciwwskazanie stanowią komorowe zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze i choroba niedokrwienna serca. Nie stosuje się w znieczuleniu przewodowym anatomicznie końcowych części ciała: uszy, nos, prącie, palce.

60 Agoniści receptora α Tymazolina α Tetryzolina α Xylometazolina α Naphazolina α 1 α 2 Wskazania dla α 1 mimetyków stosowanych miejscowo Doraźne likwidowanie objawów nieżytu nosa infekcyjnego i alergicznego w celu zmniejszenia obrzęku błony śluzowej nosa i poprawy widoczności pola operacyjnego podczas zabiegów chirurgicznych oraz diagnostycznych w jamie nosowo-gardłowej. Działania niepożądane rhinitis medicamentosa Ostrożnie u osób z chorobami układu sercowo-naczyniowego, nadczynnością tarczycy, cukrzycą i przerostem gruczołu krokowego.

61 Agoniści receptora β Izoprenalina β 1 = β 2 β 1 < β 2 agoniści nieselektywni Orcyprenalina Efedryna β 1 β 2 sympatykomimetyk Dobutamina β1β1 Agoniści selektywni Salbutamol β 2 >> β 1 Fenoterol β 2 >> β 1 Formoterol β2β2 Salmeterol β 2 >> β 1

62 Agoniści nieselektywni receptora beta - orcyprenalina Wskazania Przejściowe epizody bloku przewodnictwa w sercu, niewymagające terapii kardiowersją ani wszczepiania rozrusznika, w nagłym zatrzymaniu krążenia, zanim zostanie zastosowane leczenie z wyboru (defibrylacja itp.). B ardzo rzadko w stanach skurczowych oskrzeli, astmie oskrzelowej (w tym w stanie astmatycznym), w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc oraz w napadach skurczu oskrzeli w czasie znieczulenia ogólnego. Przeciwwskazania C zęstoskurcz, choroba niedokrwienna serca, bloki serca spowodowane zatruciem glikozydami naparstnicy, jaskra z zamykającym się kątem przesączania, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, nadczynność tarczycy. działania niepożądane: - kołatanie serca, zaburzenia rytmu - bóle głowy - bóle zamostkowe - nudności - drżenia kończyn.

63 LEKI ADRENOMIMETYCZNE  2 SELEKTYWNE Salbutamolkrótkodziałąjące Fenoterol Formoteroldługodziałające Salmeterol

64 LEKI ADRENOMIMETYCZNE  2 SELEKTYWNE WSKAZANIA 1. w stanach skurczowych oskrzeli: - przerywanie napadów astmy oskrzelowej (leki krótkodziałajace) - L eczenie innych stanów przebiegających ze skurczem oskrzeli, takich jak POChP - Zapobiegawczo przed wysiłkiem lub narażeniem na alergen - W diagnostyce odwracalności skurczu oskrzeli. - W leczeniu skojarzonym zastosowanie fenoterolu w postaci wziewnej przed podaniem innych leków (glikokortykosteroidów, kromoglikanu disodowego, leków mukolitycznych) do stosowania wziewnego zwiększa ich skuteczność działania 2.jako leki tokolityczne, w hamowaniu skurczów przedwczesnych 3.jest stosowany w niektórych bólach miesiączkowych

65 Działania niepożądane - pobudzenie serca (kołatanie, bóle zamostkowe) po przedawkowaniu lub u chorych z uszkodzonym mięśniem sercowym (związane jest to w znacznym stopniu z pobudzeniem presynaptycznego  2  uwolnienie NA z zakończenia nerwowego (przeciwstawny efekt powoduje pobudzenie  2 ) - - częstoskurcz, r zadko zaburzenia rytmu serca. - wydłużenie QT przy przedawkowaniu (formoterol, salmeterol) drżenia mięśniowe co także związane jest z pobudzeniem  2. Bóle i zawroty głowy, niepokój, pobudzenie, bezsenność, skurcze mięśni szkieletowych, podawany w ciąży może przyspieszać czynność serca płodu zwiększenie poziomu glikemii i wolnych kwasów tłuszczowych zwłaszcza po terapii doustnej i wstrzyknięciach. Z aburzenia metaboliczne (hipokaliemia, w cukrzycy lek może nasilać hiperglikemię i kwasicę ketonową). Lek może wpływać na czas trwania ciąży i hamować czynność skurczową macicy, powodując wydłużenie porodu. (fenoterol) LEKI ADRENOMIMETYCZNE  2 SELEKTYWNE

66 Przeciwwskazania: 1.Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu 2.K ardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu komory lewej 3.Tachyarytmia, zaburze nia rytmu serca szczególnie blok przedsionkowo- komorowego III°, 4.Ostrożnie w przypadku zawału serca, niestabilnej dławicy piersiowej, niewydolności serca, wydłużenia QT, tętniaka mięśnia serca, nadczynności tarczycy, niewyrównanej cukrzycy, ciężkich, guza chromochłonnego nadnerczy 5.Jaskra 6.Z akażenia śródmaciczne; ostrożnie w pierwszych 3 tyg. c iąży 7.Hipokaliemia 8.Rozwój tolerancji LEKI ADRENOMIMETYCZNE  2 SELEKTYWNE

67 znaczenie przedłużaczy objętościowych (spacer) inn e technik i wziewnego podawania leku (nebulizacj a, insuflacja) szkodliwość nośników (węglowodory flourowane - uwrażliwienie receptorów  - adrenergicznych w sercu). Długotrwałe stosowanie zwłaszcza dużych dawek sprzyja zmniejszaniu się skuteczności tych leków (tolerancja). Długotrwała terapia tymi lekami wiąże się ze zwiększoną nadwrażliwością oskrzeli oraz pogorszeniem kontroli choroby. Leki te działają jedynie objawowo, nie przedłużając życia chorych, a nawet w przypadku stosowania niektórych dłużej działających preparatów (fenoterol) odnotowywano wzrost śmiertelności, zwłaszcza w grupie pacjentów przekraczających zalecane dawki. Preparaty bardzo długodziałające (salmeterol, formoterol) zaleca się stosować przede wszystkim w profilaktyce napadów nocnych. Mogą powodować hipokalemię zwłaszcza po dużych dawkach podawanych parenteralnie. LEKI ADRENOMIMETYCZNE  2 SELEKTYWNE

68 SALBUTAMOL  nie jest w pełni selektywny (często objawy stymulacji  1 -adrenergicznej) FENOTEROL  ma znacznie większą selektywność w stosunku do  2 od salbutamolu  mimo wysokiej selektywności może powodować tachykardię; dzieje się tak dlatego, że pobudzenie presynaptycznego  2 pobudza uwalnianie NA, która wpływa na obydwa receptory  ;  działa znacznie dłużej niż salbutamol około 6-8 h (T 0.5 = 8 h;)

69 Formoterol Działanie: Lek długodziałający o słabym działaniu przeciwzapalnym. Wskazania: Zapobieganie obturacji dróg oddechowych głównie nocnej u chorych na astmę oraz zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek fizyczny bądź alergen wziewny, jeżeli leczenie glikokortykosteroidami jest niewystarczające. Salmeterol Działanie: Amina syntetyczna pobudzająca wybiórczo i długotrwale receptory adrenergiczne  .

70 Moxonidinα 2 I 1 Metylofenidat

71 REZERPINA -sympatykolityk Jeden z alkaloidów Rauwolfia serpentia Mechanizm działania polega na bloku transportu NA do ziarnistości zakończeń nerwowych Efekt to obniżenie RR (poprzez obniżenie pojemności minutowej serca i oporu obwodowego), bradykardia, depresja OUN. Nasilenie efekty parasympatycznego w p. pok. Spadek RR rozwija się powoli (kilka tyg.) i trwa długo (6tyg. po zakończeniu leczenia)-aż wypełnią się magazyny neurotransmitterów. Penetracja do OUN –wpływ hamujący i zaburzenia czynności przysadki. Przeciwwskazania – depresja, choroba wrzodowa, colitis ulcerosa, choroba Parkinsona, guz chromochłonny. Stosowanie elektrowstrząsów. Ostrożnie u osób starszych, z zaburzeniami rytmu serca, ze świeżym zawałem m sercowego, w niewydolności nerek, kamicy p. żółciowego, padaczce- obniża próg drgawkowy i astmie. Działąnia niepożądane – katar, bóle głowy, objawy ze strony OUN- depresja, senność, zawroty głowy i koszmary nocne oraz przewodu pokarmowego – biegunka, bolesne skurcze jelit. Bolesne powiększenie sutków i mlekotok, ginekomastia, wzrost stężenia PRL, obniżenie libido, impotencja, retencja sodu i obrzęki, zmiany apetytu, wzrost mc, miosis, ślinotok, bóle i trudności w oddawaniu moczu, wysypka, świąd, plamica małopłytkowa. Duże dawki mogą spowodować bradykardię, zaburzenia pozapiramidowe, ciężką depresję z próbami S. Zapaść ortostatyczna.

72 Symatykolityki GUANETYDYNA Zajmuje miejsce NA – sama nie ma jej działania oraz stabilizuje aksolemmę. Bez działania ośrodkowego, mniej zaburzeń z p. pok. Spadek RR w mechanizmie obwodowym Stos w leczeniu nadzcynności tarczycy – zmniejsza HR Powoduje niadwrażliwość na r, adrenergiczne – przy wyrzucie A niebezpieczny skok RR Retencja sodu – obrzęki,kojarzyć z diuretykami Zaburzenia ejakulacji Pwsk – inhibitory MAO, 3p,i sympatykolityki np..efedryna GUANEDREL ALFA-METYLODOPA

73  - adrenolityki nieselektywne NA - 11  2 Receptory narządowe Blokada nieselektywna Alkaloidy sporyszu - ergotamina Dihydroergotamina ergometryna tolazolina Fentolamina Azapytyna +  1 ISA+ SKURCZ NACZYŃ

74  1 – adrenolityki 1.Prazosyna 2.Alfuzosyna 3.Doksazosyna 4.Terazosyna 5.Trimazosyna 6.Tamsulosyna 7.Urapidil 8.Indoramina NA - 11  2 Receptory narządowe Blokada selektywna ROZKURCZ M.GŁ. NACZYŃ I PĘCHERZA MOCZOWEGO

75 β - ADRENOLITYKI 1.KARDIOSELEKTYWNOŚĆ 2.AKTYWNOŚĆ WEWNĘTRZNA (ISA) 3.STABILIZACJA BŁON 4.CZAS DZIAŁANIA 5.AGONIZM WOBEC RECEPTORA α 1

76 ISA -ISA + β 1 β 2 KARWEDILOL (+α 1 ) LABETALOL (+α 1 ) METIPRANOLOL NADOLOL PROPRANOLOL SOTALOL PINDOLOL (ISA max) KARTEOLOL β1β1 ATENOLOL BETAKSOLOL BISOPROLOL (β 1 max) METOPROLOL NEBIWOLOL (β 1 !) ACEBUTOLOL (ISA mała) β - ADRENOLITYKI

77 STABILIZACJA BŁON +_ ACEBUTOLOL METIPRANOL PROPRANOLOL ATENOLOL BETAKSOLOL BISOPROLOL KARTEOLOL NADOLOL NEBIWOLOL PINDOLOL SOTALOL


Pobierz ppt "Leki wpływające na czynność układu przywspółczulnego."

Podobne prezentacje


Reklamy Google