Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

wpływające na czynność układu przywspółczulnego

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "wpływające na czynność układu przywspółczulnego"— Zapis prezentacji:

1 wpływające na czynność układu przywspółczulnego
Leki wpływające na czynność układu przywspółczulnego

2 BUDOWA ANATOMICZNA CZĘŚCI PRZYWSPÓŁCZULNEJ AUN
ośrodki 1. Rdzeń przedłużony ośrodki nerwów czaszkowych III, VII, IX, X, XI 2. Rdzeń kręgowy ośrodki w części krzyżowej włókna przedzwojowe długie pozazwojowe krótkie zwoje położone obwodowo w pobliżu narządu receptory r. cholinergiczny N zakończenia pozazwojowe r. cholinergiczny M Autonomiczny układ nerwowy dzieli się na część przywspółczulną i przywspółczulną.

3 ADRENOMIMETYKI ADRENOLITYKI PARASYMPATYKOMIMETYKIPARASYMPATYKOLITYKI
CZYNNOŚĆ NEURONÓW AUTONOMICZNYCH SYMPATYKOMIMETYKI SYMPATYKOLITYKI ADRENOMIMETYKI ADRENOLITYKI receptory neuronalne ośrodki autonomiczne NA neuron przedzwojowy Ach N neuron pozazwojowy zwoje autonomiczne ACh M N Niektóre narządy w normalnych warunkach, pozostają w większym stopniu pod wpływem jednego układu np. w układzie krążenia główną rolę odgrywa układ współczulny, a w przewodzie pokarmowym przywspółczulny. Znaczna część leków działających na układ autonomiczny to związki działające na synapsy znajdujące się w narządach. Ponieważ w tych synapsach układ przywspółczulny ma inną substancję przekaźnikową niż układ współczulny leki działają tylko na jeden z tych układów. Dlatego dzielimy leki układu wegetatywnego na leki układu przywspółczulnego (filogenetycznie starszego) i leki układu współczulnego. EACh PARASYMPATYKOMIMETYKIPARASYMPATYKOLITYKI CHOLINOMIMETYKI CHOLINOLITYKI receptory narządowe

4 RECEPTORY MUSKARYNOWE M
M1 - OUN, tk. obwodowe unerwione przez n. pozazwojowe, kom. okładzinowe M2 – m. sercowy, zak. presynaptyczne neuronów w OUN i na obwodzie M3 – gruczoły wydzielnicze, m. gładkie narządów wewnętrznych i naczyń. M4 i M5 – niektóre struktury OUN Pobudzenie receptorów M1, M3, M5 zwiększa stężenie Ca2+ wewnątrz komórki = pobudzenie czynności komórek, skurcz m. gł., nasilenie wydzielania gruczołów. Pobudzenie receptorów M2 i M4 hamuje aktywność kanałów Ca2+ = działanie inotropowe (-) i chronotropowe (-) . Agonista naturalny - Acetylocholina Agonista zewnętrzny – Muskaryna Antagonista – Atropina Wybiórczy antagonista dla M1- Pirenzepina, dla M2 – Tripitramina, dla M3 – Darifenacyna

5 EACh MECHANIZM DZIAŁANIA INHIBITORÓW ACETYLOCHOLINESTERAZY BLOK
POBUDZENIE RECEPTORÓW CHOLINERGICZNYCH WIĘCEJ ACh Głownym punktem uchwytu działania inhibitorów w praktyce jest płytka ruchowa ale leki działaja też na inne receptory cholinergiczne co jest przyczyną działań niepożądanych łącznie z działaniem ośrodkowym Przedawkowanie inhibitorów może doprowadzić do bloku transmisji w płytce z powodu depolaryzacji miocytów=stan przełomu cholinergicznego czasem trudnego do odróznienia od przełomu miastenicznego. pośrednie pobudzenie wszystkich receptorów cholinergicznych M i N poprzez blokadę enzymu rozkładającego Ach odwracalne wiążą się z EACh i rozkładane są przez nią po ok. godzinie. Potwm powrót aktywności Each. EACh BLOK INHIBITORY EACh

6 RECEPTORY NIKOTYNOWE N
RECEPTORY Nn NEURONALNE RECEPTORY Nm MIĘŚNIOWE LOKALIZACJA NEURONY POZAZWOJOWE RDZEŃ NADNERCZY OUN POŁĄCZENIA NERWOWO-MIĘŚNIOWE AGONISTA NATURALNY ACETYLOCHOLINA AGONISTA ZEWNĘTRZNY NIKOTYNA TRIMETAFAN D-TUBOKURARYNA MECHANIZM OTWARCIE KANAŁU JONOWEGO WYNIK DZIAŁANIA DEPOLARYZACJA I WYŁADOWANIA W NEURONIE POZAZWOJOWYM UWALNIANIE AMIN KATECHOLOWYCH Z RDZENIA NADNERCZY DEPOLARYZACJA PŁYTKI RUCHOWEJ I SKURCZ MIĘŚNIA SZKIELETOWEGO

7 LEKI PARASYMPATYKOMIMETYCZNE CHOLINOMIMETYKI
AGONISTA NATURALNY ACETYLOCHOLINA AGONISTA ZEWNĘTRZNY BEZPOŚREDNI MUSKARYNA, PILOKARPINA, AREKOLINA KARBACHOL AGONISTA ZEWNĘTRZNY POŚREDNI Inhibitory acetylocholinesterazy ODWRACALNY b. krótko działające - edrofonium krótko działające - fizostygmina,neostygmina,pirydostygmina, ambenonium, demekarium, distigmina, takryna, donepezil, riwastigmina, galantamina, metrifonat NIEODWRACALNY związki fosforoorganiczne Leki pobudzające r. M to parasympatykomimetyki – wywołują pobudzenie ukł. przywspółczulnego

8 ZWIĘKSZENIE WYDZIELANIA
REPREZENTACJA CHOLINERGICZNYCH RECEPTORÓW POZAZWOJOWYCH M I EFEKT ICH POBUDZENIA MIĘŚNIE GŁADKIE trzewne przewodu pokarmowego dróg żółciowych dróg moczowych oskrzeli SKURCZ zwieracze p. pok.,pęcherza ROZKURCZ mięśnie gałki ocznej ZWĘŻENIE ŹRENICY OBNIŻENIE CIŚNIENIA ŚRÓDGAŁKOWEGO mięśniówka naczyń krwionośnych SERCE ZWOLNIENIE CZYNNOŚCI GRUCZOŁY łzowe, ślinowe,potowe żołądkowe,jelitowe ZWIĘKSZENIE WYDZIELANIA

9 NIEODWRACALNE INHIBITORY ACETYLOCHOLINESTERAZY
- ZWIĄZKI FOSFOROORGANICZNE OBJAWY DZIAŁANIA : Gwałtowne pobudzenie ukł. parasympatycznego – receptorów M i N Początkowo miejscowe – w miejscu kontaktu zaczerwienienie i pocenie skóry, j.ustna – ślinienie, p.pok – wymioty, biegunka Następnie uogólnione ZWĘŻENIE ŹRENIC ŁZAWIENIE, ŚLINIENIE, POCENIE SIĘ NASILENIE PERYSTALTYKI JELIT ZNACZNY SPADEK RR, HR, DRŻENIA MIĘŚNIOWE, WZROST NAPIĘCIA MIĘŚNI POBUDZENIE OUN – LĘK, NIEPOKÓJ, DRGAWKI NAJWAŻNIEJSZE : WPŁYW NA ODDYCHANIE SKURCZ OSKRZELI - DUSZNOŚĆ, WZROST WYDZIELANIA GRUCZOŁÓW NADMIERNA DEPOLARYZACJA Z PORAŻENIEM MIĘŚNI ODDECHOWYCH HAMOWANIE OŚRODKA ODDECHOWEGO ZGON Z POWODU NIEWYDOLNOŚCI ODDECHOWEJ Są to silne inhibitory EACh - ich działania nie znoszą parasympatykolityki. Mają silne działanie toksyczne Należą do nich estry kwasu ortofosforowego tworzące trwałe kompleksy z hydrolazą Ach - EACh w organizmie pestycydy – SYSTOX, METYSYSTOX, WOFATOX, EKATIN-25, INTERATION, AZOFOS, SADOFOS, DIPTEREX, FOSCHLOR, BIADAFUM. Insektycydy – karbaryl, propoksus, profam, chlorprofam Gazy bojowe – SARIN, SOMAN, TABUN. WSZYSTKIE ZW. FOSFOROORGANICZNE MOGĄ PRZENIKAĆ DO ORGANIZMU PRZEZ SKÓRĘ!a także przez przewód pokarmowy i drogami oddechowymi W dgn oznacza się aktywność EACh w surowicy Pod względem taktycznym bojowe środki trujące (BST) dzieli się na: trwałe (utrzymują swoje właściwości toksyczne przez wiele dni a nawet miesięcy) oraz nietrwałe (zachowują właściwości toksyczne przez kilka do kilkudziesięciu minut). Pod względem budowy są one organicznymi pochodnymi kwasów fosfonowych i tiofosfonowych. Są to bezbarwne ciecze, rzadko ciała stałe, dobrze rozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych, natomiast słabo w wodzie. Lotność ich jest niewielka, ale z reguły wystarczająca do wytworzenia w atmosferze stężeń par wielokrotnie przewyższających śmiertelne. Paralityczno-drgawkowe bojowe środki trujące mogą wnikać do organizmu przez drogi oddechowe w postaci par lub aerozoli, oraz przez skórę. W miejscu wniknięcia nie pozostawiają żadnych widocznych śladów. Działanie toksyczne fosforoorganicznych środków trujących polega na inhibitowaniu czynności katalitycznych enzymów, przy czym największą swoistość inhibicyjną wykazują one względem acetylocholinoesterazy. Enzym ten odgrywa zasadniczą rolę w powstawaniu i przekazywaniu impulsów nerwowych w parasympatycznym (przywspółczulnym) układzie nerwowym. Informacje między układem nerwowym a komórkami przekazywane są w postaci impulsów nerwowych. Każdemu impulsowi dochodzącemu do styków zakończeń nerwów i komórek receptorowych towarzyszy wydzielanie czynnego chemicznie mediatora, którym w układzie parasympatycznym jest acetylocholina. Po spełnieniu swej roli mediatora, acetylocholina zostaje natychmiast rozłożona na drodze hydrolizy enzymatycznej na substancje fizjologicznie nieczynne, jakimi są cholina i kwas octowy. Dzięki temu możliwe jest spełnienie następnego aktu impulsu nerwowego. Enzymem powodującym katalityczną hydrolizę acetylocholiny jest wspomniana acetylocholinoesteraza. Zahamowanie czynności katalitycznej acetylocholinoesterazy, w wyniku jej inhibicji przez związki fosforoorganiczne, powoduje wzrost poziomu nie rozłożonej acetylocholiny i podrażnienie parasympatycznego układu nerwowego. Objawy zatrucia fosforoorganicznymi środkami trującymi występują w krótkim czasie, a ich nasilenie uzależnione jest od wielkości wchłoniętej dawki. Można je ująć w trzy podstawowe zespoły chorobowe: muskarynowy, nikotynowy i zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego. Objawy muskarynowe są wynikiem gromadzenia się acetylocholiny w mięśniach gładkich drzewa oskrzelowego, jelit, pęcherza i źrenic. Objawy nikotynowe wynikają ze zwiększonej ilości acetylocholiny w mięśniach prążkowanych oraz w zwojach układu autonomicznego. Zaburzenia w ośrodkowym układzie nerwowym powstają na skutek nadmiernej ilości acetylocholiny w tkance mózgowej i rdzeniu kręgowym. Nieodwracalna inhibicja acetylocholinoesterazy sprawia, że okres zdrowienia po zatruciu związkami fosforoorganicznymi trwa bardzo długo. Jest on związany z regeneracją poziomu enzymu na drodze reprodukcji. W tym czasie organizm jest szczególnie uczulony na powtórne zatrucie. Kolejna, nawet niewielka ilość środka trującego, wprowadzona do ustroju powoduje sumaryczny efekt zatrucia. Do najważniejszych przedstawicieli paralityczno-drgawkowych bojowych środków trujących należą: G-gazy i V-gazy. Termin G-gazy i V-gazy wywodzi się z systemu nazewnictwa wojskowego bojowych środków trujących, w których te substancje posiadają w swym oznaczaniu literę G lub literę V. G-gazy, to przede wszystkim chlorowcopochodne kwasów alkilofosfonowych o ogólnym wzorze: Należą do nich: sarin (O-izopropylofluorometylofosfonian) Sarin jest bezbarwną pozbawioną zapachu cieczą. Zatrucia sarinem mogą być wynikiem wdychania par, aerozolu lub resorpcji przez skórę. Pary sarinu adsorbują się na różnych materiałach: tkaninach, drewnie, betonie itp. Stwarza to niebezpieczeństwo wtórnych skażeń powietrza w wyniku resorpcji, szczególnie w zamkniętych pomieszczeniach. Jest nietrwałym bojowym środkiem trującym. W warunkach letnich, przy słonecznej, bezwietrznej pogodzie zachowuje właściwości toksyczne w terenie przez około 4 godziny, a w zimie jest trwały przez 1-2 dni. Pod względem chemicznym należy do względnie trwałych związków. W wodnych roztworach hydrolizuje, tworząc nietoksyczne produkty. Sarin otrzymuje się na drodze następujących przemian, wychodząc z fosforynu trimetylu i katalitycznych ilości jodku metylu (klasyczna reakcja Arbuzowa): Analogiem sarinu zaliczanym do najsilniejszych inhibitorów cholinoesterazy jest cyklosarin (O-cykloheksylometylofluorofosfonian) Cyklosarln jest słabo lotną cieczą, nierozpuszczalną w wodzie i bardzo trwałą chemicznie. Hydrolizuje dopiero w podwyższonej temperaturze, pod wpływem czynników nukleofilowych. Soman (O-(1,2,2-trimetylopropylo)metylofluorofosfonian) Soman dobrze rozpuszcza się w rozpuszczalnikach organicznych, słabo w wodzie. W terenie utrzymuje się dłużej niż sarin. W lecie skażenia terenu są trwałe przez 5 dni a w warunkach zimowych przez kilka tygodni. Właściwości chemiczne somanu są zbliżone do sarinu, jednakże jest on mniej reaktywny. Do G-gazów zalicza się także tabun (N,N-dimetyloamido-O-etylocyjanofosfonian) Związek ten można traktować zarówno jako pochodną kwasu fosfonowego, jak i pochodną kwasu ortofosforowego(V). Ze względu na małą reaktywność jest on zaliczany do trwałych bojowych środków trujących. Jest niebezpieczny, zarówno przy działaniu przez drogi oddechowe, jak i przez skórę. V-gazy, jedne z najsilniejszych trucizn, to podgrupa paralityczno-drgawkowych bojowych środków trujących o ogólnym wzorze: gdzie podstawniki R są niewielkimi alkilami (-CH3, -C2H5, -C3H7). Substancje te są cieczami słabo rozpuszczalnymi w wodzie, lepiej w rozpuszczalnikach organicznych. Ze względu na bardzo małą lotność mogą być stosowane wyłącznie w postaci aerozolu. Łatwo wnikają w materiały porowate, tkaniny itp. W letnich warunkach są trwałe w terenie przez 1-3 tygodni, w zimie do 2-3 miesięcy. Pod względem chemicznym są niezwykle trwałe, a w wodzie praktycznie nie hydrolizują. V-gazy są szybko działającymi bojowymi środkami trującymi. Zatrucia następują przez drogi oddechowe jak i przez skórę. Szczególnie łatwo wnikają przez skórę i błony śluzowe. Dawki toksyczne dla V -gazów są o wiele niższe w porównaniu z innymi truciznami z grupy paralityczno-drgawkowych bojowych środków trujących. Przedstawicielem tej grupy związków jest związek zwany VX-gazem (O-etylo-S-(N,N-diizopropyloaminoetylo)metylofosfonian): Wartości średnich dawek toksycznych dla człowieka [1]Rodzaj BST Lekkie zatrucia [mg.min.m3] Lct50 [mg.min.m3] sarin soman tabun VX-gaz 1 0,5 10 -

10 LECZENIE ZATRUĆ NIEODWRACALNYMI INHIBITORAMI ACETYLOCHOLINESTERAZY
USUNIĘCIE TRUCIZNY- woda LECZENIE PRZECIWDRGAWKOWE – diazepam i.v. 5 –10 mg, (ew. bromek suksametonium 10 –50 mg i.v.) ATROPINA podawana wielokrotnie aż do wystąpienia objawów atropinizacji – mydrasis w dawkach nawet do 50 – mg/dobę Blokując receptory M znosi skurcz i nadmierne wydzielanie w oskrzelach,spadki RR i HR oraz nadmierną perystaltykę Nie znosi porażeń mięśni i drgawek ! 4. Wspomaganie oddychania – drożność DO, sztuczne oddychanie, tlen REAKTYWATORY EACh - oksymy PRALIDOKSYM, OBIDOKSYM – pierwsze kilka godzin zanim kompleks inhibitora z Ach nie zestarzeje się POSTĘPOWANIE TOKSYKOLOGICZNE Powikłania – 2 faza zatrucia: okresowe porażenia związane z demielinizacją Nieodwracalna inhibicja acetylocholinoesterazy sprawia, że okres zdrowienia po zatruciu związkami fosforoorganicznymi trwa bardzo długo. Jest on związany z regeneracją poziomu enzymu na drodze reprodukcji. W tym czasie organizm jest szczególnie uczulony na powtórne zatrucie. Kolejna, nawet niewielka ilość środka trującego, wprowadzona do ustroju powoduje sumaryczny efekt zatrucia. Diazepam może spowodować depresję ośrodka oddechowego – możliwość intubacji Sukcynylocholina – tylko anestezjolog - czas działania bardzo się wydłuża. Porażenie ruchowe bez diazepamu nie likwiduje zagrożeń ośrodkowych związanych z utrzymującą się czynnością drgawkową

11 FIZOSTYGMINA NEOSTYGMINA PIRYDOSTYGMINA DISTYGMINA AMBENONIUM
ODWRACALNE INHIBITORY ACETYLOCHOLINESTERAZY FIZOSTYGMINA NEOSTYGMINA PIRYDOSTYGMINA DISTYGMINA AMBENONIUM EDROFONIUM TAKRYNA DONEPEZIL GALANTAMINA RIWASTIGMINA PIRYDOSTYGMINA – M, N. działanie dłuższe lecz słabsze od neostygminy,mniej SE max. skuteczny i bezp. wskazania: MG, atonia poop. podawana p.o. DEMEKARIUM – stosowana w postaci kropel w okulistyce AMBENONIUM – działanie silniejsze i dłuższe od neostygminy, - stosowana p.o. w MG, też w atonii DISTYGMINA EDROFONIUM – podawany i.v. krótko- i szybkodziałający lek w MG - stosowany głównie w diagnostyce MG DONEPEZIL

12 FIZOSTYGMINA FIZOSTYGMINA ODWRACALNE INHIBITORY ACETYLOCHOLINESTERAZY
działanie dość słabe, krótkie 0.5 – 2 godz. penetruje do OUN = niekorzystny blok EACh FIZOSTYGMINA alkaloid występujący w nasionach bobu kalabarskiego działanie dość słabe, krótkie 0.5 – 2 godz. penetruje do OUN = niekorzystny blok EACh stosowana jako lek zwężający źrenicę i obniżający ciśnienie śródgałkowe, dospojówkowo używana również w przypadkach zatruć cholinolitykami ze względu na penetrację do OUN, stosowana sc, im, iv. inne wskazania – MG, atonia pęcherz i jelit.

13 NEOSTYGMINA nie penetruje do OUN = działa tylko obwodowo
ODWRACALNE INHIBITORY ACETYLOCHOLINESTERAZY NEOSTYGMINA lek syntetyczny , działanie utrzymuje się przez 2,5–4 h. nie penetruje do OUN = działa tylko obwodowo bezpośrednio działa na płytkę ruchową, ale daje też efekty muskarynowe WSKAZANIA: MIASTHENIA GRAVIS JASKRA – zwężenie źrenicy ATONIA POOPERACYJNA – dróg moczowych, przewodu pokarmowego ZATRUCIE ATROPINĄ PRZEDŁUŻAJĄCE SIĘ DZIAŁANIE ZWIĄZKÓW KURARYNOWYCH – odwrócenie działania leków zwiotczajacych mięśnie poprzecznie prążkowane (blok typu niedepolaryzacyjnego) W miastenii leki te podawane są w celu ułatwienia przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego. Blokują rozkład EACh i tym samym zwiększają jej poziom w płytce ruchowej.Płytka jest głównym punktem uchwytu działania leków, ale wywierają one też wpływ na autonomiczne (przywspółczulne) synapsy cholinergiczne, co jest powodem wielu działań niepożądanych.Efekty muskarynowe to: potliwość, ślinotok, łzawienie,biegunka, nudności i bolesne skurcze jelit, nietrzymanie moczu i stolca, bradykardia, spadek ciśnienia krwi, zwężenie źrenic. Można je znosić za pomocą atropiny ale na dłuższą metę jest to szkodliwe – toksyczność.Doraźnie mg po lub i zmniejsza objawy. przedawkowanie może doprowadzić do bloku transmisji nerwowo-mięśniowej w wyniku depolaryzacji błon komórek mięśniowych = stan przełomu cholinergicznego (trudny do odróżnienia od przełomu miastenicznego) Neostygmina POLSTIGMINUM neostigmine myotonicum, parasympathicomimeticum N07AA Działanie: Syntetyczny odwracalny inhibitor acetylocholinoesterazy. Powoduje zwiększenie stężenia acetylocholiny w złączu nerwowo-mięśniowym. Nasila nikotynowe i muskarynowe działanie acetylocholiny. Głównym punktem uchwytu leku jest płytka nerwowo-mięśniowa, ale neostygmina wywiera także wpływ na autonomiczne synapsy cholinergiczne, co jest przyczyną wielu działań niepożądanych. Efekty muskarynowe polegają na zwiększonej potliwości, ślinotoku, łzawieniu, biegunce, nudnościach, bolesnych skurczach jelit, nietrzymaniu moczu i stolca, zmniejszeniu częstotliwości rytmu serca, spadku ciśnienia tętniczego, zwężeniu źrenic. W przypadkach częstoskurczu napadowego neostygmina powoduje zwolnienie czynności m. sercowego. Po podaniu neostygminy ustępują objawy myasthenia gravis, wzrasta napięcie i kurczliwość mięśni. Neostygmina słabo wchłania się z przewodu pokarmowego; maksymalne stężenie we krwi osiąga ok. 1–2 h po podaniu. Początek działania występuje 20–30 min po podaniu i.m., działanie utrzymuje się przez 2,5–4 h. W 15–25% wiąże się z białkami osocza – głównie z albuminą. W organizmie ulega hydrolizie pod wpływem cholinoesterazy, jest również metabolizowana w wątrobie. Średni t1/2 wynosi 52 min; ok. 67% dawki leku jest wydalane z moczem. Wskazania: Diagnostyka i leczenie objawowe myasthenia gravis. Nużliwość mięśni rzekomoporaźna (choroba Erba i Goldflama). Pooperacyjna atonia jelit i pęcherza moczowego, odwrócenie bloku nerwowo-mięśniowego wywołanego przez niepolaryzujące leki zwiotczające po zakończeniu zabiegu operacyjnego, jaskra (w celu obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego), mięśniowa postać gośćca przewlekłego. Neostygmina stosowana jest jako antidotum w zatruciu atropiną. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, mechaniczna niedrożność układu moczowego, dróg żółciowych i jelit, stany skurczowe przewodu pokarmowego, astma oskrzelowa, padaczka, bradykardia, zawał serca, zaburzenia przewodzenia sercowego, wagotonia, hipotonia, nadczynność tarczycy, wrzody żołądka i dwunastnicy, choroba Addisona, choroba Parkinsona, zapalenie tęczówki, zapalenie otrzewnej. Interakcje: Wykazuje antagonistyczne działanie w stosunku do środków wywołujących niedepolaryzacyjny blok płytki motorycznej oraz niektórych antybiotyków (neomycyna, streptomycyna, kanamycyna), może nasilać działanie środków wywołujących blok depolaryzacyjny. Nasila depresyjne działanie opioidów i barbituranów na ośrodek oddechowy, stosowana jednocześnie z b-adrenolitykami może nasilać ryzyko wystąpienia bradykardii; u chorych na myasthenia gravis należy zachować ostrożność, jednocześnie stosując neostygminę i leki przeciwarytmiczne, mające wpływ na przewodnictwo nerwowo-mięśniowe oraz leki znieczulające miejscowo. Działania niepożądane: Ślinotok, drgawki, bóle w obrębie jamy brzusznej, zwiększenie perystaltyki jelit, biegunka, nudności, wymioty, częste oddawanie moczu, zwężenie źrenic, łzawienie, pocenie się, bradykardia, zaburzenia rytmu serca, spadek ciśnienia tętniczego, zawroty i bóle głowy, niewyraźna mowa, utrata przytomności, duszność, zapaść, pokrzywka. Przedawkowanie może prowadzić do przełomu cholinergicznego, charakteryzującego się nasilającymi się objawami: osłabieniem mięśniowym, bradykardią, hipotonią, skurczem oskrzeli; upośledzenie czynności mięśni oddechowych może prowadzić do zgonu. Antidotum jest siarczan atropiny podawany pozajelitowo. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Zachować szczególną ostrożność w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: U dorosłych w diagnostyce myasthenia gravis stosuje się dawki 1–1,5 mg i.m. lub i.v., leczniczo 1–2,5 mg s.c., i.m., i.v. 2 razy na dobę lub 30–60 mg/d p.o. w 2–4 dawkach podzielonych; dawka maksymalna do 90 mg/d; w pooperacyjnej atonii jelit i pęcherza moczowego 0,5–1 mg s.c., dzieci do 3. mż. 0,1–0,15 mg/d i.m., 4.–12. mż. 0,15–0,2 mg/d i.m., 2.–3. rż. 0,2–0,25 mg/d i.m., 4.–7. rż. 0,2–0,35 mg/d i.m., 8.–18. rż. 0,35–0,5 mg/d i.m., p.o. dzieciom do 7. rż. 1–2 mg/kg mc./d w 4 dawkach podzielonych. Odwracanie bloku nerwowo-mięśniowego po zakończeniu zabiegu operacyjnego: i.v. 0,05 mg/kg mc. neostygminy w skojarzeniu z 0,015 mg/kg mc. atropiny.

14 Działa wolniej i dłużej niż neostygmina.
ODWRACALNE INHIBITORY ACETYLOCHOLINESTERAZY PIRYDOSTYGMINA Działa wolniej i dłużej niż neostygmina. Wykazuje mniej niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego. Może być stosowana profilaktycznie przed spodziewanym atakiem z użyciem gazów bojowych w celu zapobieżenia nieodwracalnemu związaniu EAch przez gaz. Neostygmina i pirydostygmina mają większy wpływ na przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe niż na układ wegetatywny. Pirydostygmina (bromek pirydostygminy) MESTINON pyridostigmine bromide myotonicum, parasympathicomimeticum N07AA Działanie: Inhibitor acetylocholinoesterazy o działaniu miotonicznym i parasympatykomimetycznym – zwiększa nikotynowe i muskarynowe działanie acetylocholiny. Wykazuje działanie podobne do neostygminy, ale działa wolniej i nieco dłużej. Jednocześnie bromek pirydostygminy w porównaniu z neostygminą wykazuje mniej działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego. Słabo wchłania się z przewodu pokarmowego. W organizmie metabolizowany jest do nieczynnych pochodnych, które wydalane są głównie przez nerki. t1/2 w osoczu wynosi ok. 2 h. Wskazania: Leczenie objawowe myasthenia gravis; wskazaniem do stosowania leku jest atonia jelit i pęcherza moczowego (także pooperacyjna), wzdęcia, zaparcia, porażenie ośrodkowe lub obwodowe. Może być stosowany w przygotowaniach do badań radiologicznych. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na lek; mechaniczna niedrożność układu moczowego, dróg żółciowych i jelit, stany skurczowe przewodu pokarmowego, astma oskrzelowa, padaczka, bradykardia, zawał serca, zaburzenia przewodzenia sercowego, wrzody żołądka i dwunastnicy, parkinsonizm. Interakcje: Wykazuje antagonistyczne działanie w stosunku do środków wywołujących niedepolaryzacyjny blok płytki motorycznej, może nasilać działanie środków wywołujących blok depolaryzacyjny. Nie należy stosować łącznie z innymi inhibitorami acetylocholinoesterazy; w trakcie jednoczesnego stosowania z b-adrenolitykami narasta ryzyko pojawienia się bradykardii, nasila depresyjne działanie opioidów i barbituranów na ośrodek oddechowy. Działania niepożądane: Bóle w obrębie jamy brzusznej, zwiększenie perystaltyki jelit, biegunka, nudności, wymioty, bezwiedna defekacja i oddawanie moczu, ślinotok, pocenie się, zawroty i bóle głowy, złe samopoczucie, lęki, skurcze mięśniowe. Przedawkowanie może prowadzić do przełomu cholinergicznego. Antidotum jest siarczan atropiny podawany pozajelitowo. Ciąża i laktacja: Brak informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w czasie ciąży. Lek wydzielany jest do pokarmu kobiecego; dopuszczalne jest jednak stosowanie leku, o ile dawki nie przekraczają 180–300 mg/d i nie obserwuje się działań niepożądanych u dziecka. Dawkowanie: Dawkę leku należy dobierać indywidualnie; myasthenia gravis dorośli p.o. 120–720 mg/d w 2–4 dawkach podzielonych, dzieci 7 mg/kg mc./d w 6 dawkach podzielonych; atonia jelit 60 mg 6 razy na dobę p.o.; porażenie ośrodkowe lub obwodowe 60–360 mg/d. Uwagi: Lek może powodować opóźnienie reakcji.

15 ODWRACALNE INHIBITORY ACETYLOCHOLINESTERAZY
DISTYGMINA Wykazuje działanie podobne do neostygminy, ale działa dłużej. Maksymalne działanie distygminy uzyskuje się ok. 8–9 h po podaniu. Utrzymuje się ono przez ok. 24 h. Stosuje się w pooperacyjnej atonii jelit i pęcherza moczowego oraz jako lek wspomagający w leczeniu objawowym MG oraz w chorobie Hirschprunga. AMBENONIUM Wykazuje działanie podobne jak neostygmina, ale krotnie od niej silniejsze. Jednocześnie w porównaniu z neostygminą chlorek ambenonium wykazuje mniej działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Działanie utrzymuje się przez ok. 5–6 h. Szczyt działania występuje 3–4 h po podaniu leku. Wskazania: Leczenie objawowe MG; pooperacyjna atonia jelit i pęcherza moczowego. EDROFONIUM Bardzo krótki czas działania, 5-15 minut Stosowany w celach diagnostycznych - poprawa siły skurczu w MG W leczeniu napadowego częstoskurczu nadkomorowego – ACh Distygmina UBRETID distigmine parasympathicomimeticum N07AA Działanie: Syntetyczny inhibitor acetylocholinoesterazy, który powoduje odwracalny blok enzymu. Skutkiem tego jest zwiększenie stężenia acetylocholiny na złączu nerwowo-mięśniowym. Lek nasila nikotynowe i muskarynowe działanie acetylocholiny. Głównym punktem uchwytu leku jest płytka nerwowo-mięśniowa, ale distygmina wywiera także wpływ na autonomiczne synapsy cholinergiczne i OUN. Wykazuje działanie podobne do neostygminy, ale działa dłużej. Po podaniu distygminy ustępują objawy myasthenia gravis, zwiększa się napięcie mięśni i ich kurczliwość. W przypadkach częstoskurczu napadowego distygmina powoduje zwolnienie czynności m. sercowego wskutek pobudzenia nerwu błędnego. Nasila perystaltykę jelit i pęcherza moczowego, obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe, może prowadzić do skurczu oskrzeli. Distygmina słabo się wchłania z przewodu pokarmowego. Po podaniu i.m. początek działania występuje po 0,5–2 h, po podaniu i.v. po 10–12 min. Maksymalne działanie distygminy uzyskuje się ok. 8–9 h po podaniu. Utrzymuje się ono przez ok. 24 h. Po podaniu pozajelitowym ok. 50% dawki leku jest wydalane z moczem, po podaniu p.o. z moczem wydalane jest ok. 1–2% dawki. Wskazania: Stosuje się w pooperacyjnej atonii jelit i pęcherza moczowego; jako lek wspomagający distygmina stosowana jest w leczeniu objawowym myasthenia gravis oraz w chorobie Hirschprunga. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na distygminę, nadwrażliwość na jony bromu; mechaniczna niedrożność układu moczowego, dróg żółciowych i jelit, stany skurczowe przewodu pokarmowego, astma oskrzelowa, padaczka, bradykardia, zawał serca, zaburzenia przewodzenia sercowego, wagotonia, hipotonia, nadczynność tarczycy, wrzody żołądka i dwunastnicy, choroba Addisona, parkinsonizm, zapalenie tęczówki, zapalenie otrzewnej. Interakcje: Wykazuje antagonistyczne działanie w stosunku do środków wywołujących niedepolaryzujący blok płytki motorycznej oraz niektórych antybiotyków (neomycyna, streptomycyna, kanamycyna), może nasilać działanie środków wywołujących blok depolaryzujący. Nasila depresyjne działanie opioidów i barbituranów na ośrodek oddechowy, stosowana równolegle z b-adrenolitykami może zwiększać ryzyko wystąpienia bradykardii; w przypadkach myasthenia gravis należy zachować ostrożność, jednocześnie stosując distygminę i leki przeciwarytmiczne, leki mające wpływ na przewodnictwo nerwowo-mięśniowe oraz znieczulające miejscowo. Sole magnezu zmniejszają efekt terapeutyczny u chorych na myasthenia gravis. Działania niepożądane: Ślinotok, drgawki, bóle w obrębie jamy brzusznej, zwiększenie perystaltyki jelit, biegunka, nudności, wymioty, bezwiedna defekacja i oddawanie moczu, zwężenie źrenic, łzawienie, pocenie się, bradykardia, zaburzenia rytmu serca, spadek ciśnienia tętniczego, zawroty i bóle głowy, niewyraźna mowa, utrata przytomności, duszności, zapaść, pokrzywka. W porównaniu z neostygminą lek wykazuje mniej działań niepożądanych i są one mniej nasilone. Przedawkowanie może prowadzić do przełomu cholinergicznego, charakteryzującego się nasilającym się osłabieniem mięśniowym, bradykardią, hipotonią, skurczem oskrzeli; porażenie mięśni oddechowych może prowadzić do śmierci. Antidota: siarczan atropiny pozajelitowo. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Należy zachować szczególną ostrożność w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: U dorosłych w atonii jelit i pęcherza moczowego początkowo 5 mg raz na dobę 30 min przed śniadaniem, w razie konieczności dawkę można zwiększać o 5 mg co 3–4 dni do dawki maksymalnej 20 mg/d; w celu zapobieżenia atonii 12 h po zabiegu operacyjnym 0,5 mg i.m., dawka może być powtarzana co 24 h; w myasthenia gravis stosuje się dawki lecznicze 5 mg/d co 3–4 dni, dawka maksymalna u dorosłych 20 mg/d, u dzieci 10 mg/d p.o. Jeśli konieczne jest szybkie działanie leku, można go podać i.v. Ambenonium (chlorek ambenonium)MYTELASE ambenonium chloride myotonicum, parasympathicomimeticum N07AA Działanie: Inhibitor acetylocholinoesterazy, zwiększający nikotynowe i muskarynowe działanie acetylocholiny. Wykazuje działanie podobne jak neostygmina, ale 6-krotnie od niej silniejsze. Jednocześnie w porównaniu z neostygminą chlorek ambenonium wykazuje mniej działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Działanie chlorku ambenonium rozpoczyna się 15–20 min po podaniu p.o. i utrzymuje się przez ok. 5–6 h. Szczyt działania występuje 3–4 h po podaniu leku. Wskazania: Leczenie objawowe myasthenia gravis; pooperacyjna atonia jelit i pęcherza moczowego. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na lek; mechaniczna niedrożność układu moczowego, dróg żółciowych i jelit, stany skurczowe przewodu pokarmowego, astma oskrzelowa, padaczka, bradykardia, zawał serca, zaburzenia przewodzenia sercowego, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, choroba Parkinsona. Interakcje: Jednoczesne stosowanie chlorku ambenonium i atropiny jest przeciwwskazane ze względu na możliwość maskowania przez atropinę objawów wskazujących na przedawkowanie chlorku ambenonium; nie należy stosować chlorku ambenonium z inhibitorami cholinoesterazy o innym czasie działania; chlorek ambenonium nasila depresyjne działanie opioidów i barbituranów na ośrodek oddechowy; podawany z innymi lekami cholinomimetycznymi nasila ryzyko wystąpienia przełomu cholinergicznego. Może działać antagonistycznie w stosunku do środków wywołujących niedepolaryzacyjny blok płytki motorycznej oraz nasilać działanie środków wywołujących blok depolaryzacyjny. Działania niepożądane: Bóle w obrębie jamy brzusznej, zwiększenie perystaltyki jelit, biegunka, nudności, wymioty, bezwiedne oddawanie moczu i kału, ślinotok, poty, zawroty i bóle głowy, złe samopoczucie, lęki, skurcze mięśniowe. Przedawkowanie leku może prowadzić do przełomu cholinergicznego (działania niepożądane oraz drżenia pęczkowe mięśni i ich porażenie, podwyższenie ciśnienia tętniczego, nasilony lęk, zwężenie źrenic). Antidota: siarczan atropiny (0,25 mg i.v.) oraz pralidoksym (10 mg/kg mc./d i.v.). Ciąża i laktacja: Kategoria C. Nie stosować w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Dawka leku musi być dobierana indywidualnie; zwykle wynosi ona 30–100 mg/d w 3–4 dawkach podzielonych (dawka maksymalna 200 mg/d); lek należy przyjmować w trakcie posiłków lub bezpośrednio po nich. Konieczne jest ustalenie dawki optymalnej.

16 Deficyty funkcji neuronów cholinergicznych w OUN
CHOROBA ALZHEIMERA Deficyty funkcji neuronów cholinergicznych w OUN Leczenie ukierunkowane jest na zwiększenie ośrodkowej aktywności cholinergicznej Wykorzystywane są do tego inhibitory Each TAKRYNA - hepatotoksyczność DONEPEZIL RIWASTIGMINA GALANTAMINA Stosowanie iAChE należy rozpocząć jak najszybciej po postawieniu rozpoznania - we wczesnym i średniozaawansowanym stadium ChA. Leki te przedłużają bowiem okres samodzielnego i względnie samodzielnego funkcjonowania chorego D – Aricept,Cogiton, Yasnal,Donepex G - Nivalin, Reminyl LECZENIE CHOROBY ALZHEIMERA CZY WSZYSTKIE INHIBITORY CHOLINESTERAZY SĄ TAKIE SAME? "Ważne, aby wszyscy zrozumieli, że nierozsądna jest opinia, jakoby wszystkie inhibitory cholinesterazy były takie same... leki te są bardzo różne" (Prof. Kenneth Davis, Mount Sinai School of Medicine, New York, USA) Prof. dr hab. med. Wojciech Kozubski Pojawienie się inhibitorów cholinesterazy jako nowej grupy leków stosowanych w leczeniu choroby Alzheimera było ogromnym przełomem w postępowaniu terapeutycznym w tej chorobie. Pierwszym inhibitorem cholinesterazy wprowadzonym na rynek była takryna. Lek ten nie spełnił jednak pokładanych w nim nadziei ze względu na niezadowalający profil bezpieczeństwa. Niezależnie od tego niepowodzenia takryna zademonstrowała spektakularną, nie obserwowaną dotąd skuteczność, która była spójna z akceptowaną przez świat naukowy teorią cholinergiczną leżącą u podłoża zaburzeń poznawczych i innych objawów występujących w przebiegu choroby Alzheimera. To spowodowało dalszy rozwój badań nad innymi przedstawicielami tej klasy terapeutycznej. Badania te zaowocowały wprowadzeniem na rynek donepezilu, riwastygminy i galantaminy. Badania kliniczne z donepezilem i riwastygminą potwierdziły zarówno skuteczność obu leków w hamowaniu postępu objawów choroby Alzheimera, jak i korzystny profil bezpieczeństwa, pozbawiony poważnych działań niepożądanych obserwowanych w przypadku takryny. (1,2,3,4) Podobne informacje pojawiają się w prasie medycznej na temat galantaminy. Czy oznacza to jednak, że wszystkie inhibitory cholinesterazy nowej generacji są takie same? Aby odpowiedzieć sobie na to pytanie należy przyjrzeć się przedstawicielom tej grupy leków pod względem cech farmakodynamicznych, farmakokinetycznych oraz efektu klinicznego obserwowanego przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Mechanizm działania wszystkich leków z tej grupy terapeutycznej polega na hamowaniu cholinesterazy. Z tego punktu widzenia leki te można podzielić na inhibitory odwracalne (takryna, donepezil, galantamina), inhibitory pseudonieodwracalne (riwastygmina, fizostygmina) oraz nieodwracalne (metrifonat). (5) Galantamina i donepezil hamują wybiórczo acetylocholinesterazę (AChE), podczas gdy riwastygmina, a także fizostygmina, takryna i metrifonat hamują również butyrylocholinesterazę (BuChE) (Ryc.1). (5) BuChE ma podobną budowę do AChE, i w OUN produkowana jest przez komórki gleju. Hamowanie butyrylocholinesterazy może mieć duże znaczenie kliniczne, ponieważ w mózgu osoby chorującej na chorobę Alzheimera, w miarę postępu choroby, obniża się poziom AChE i relatywnie wzrasta stężenie BuChE. (6,7) Uważa się, że za regulację poziomu acetylocholiny w mózgu u osób chorych na chorobę Alzheimera odpowiadają: acetylocholinesteraza (AChE) oraz butyrylocholinesteraza (BuChE). (8,9) (Ryc. 2) Rozpatrując mechanizm działania leków cholinergicznych szczególną uwagę przywiązuje się do selektywności działania. Zarówno donepezil, jak i riwastygmina są selektywne w stosunku do OUN, jednak w przypadku riwastygminy selektywność ośrodkowa dotyczy szczególnie kory i hipokampa - czyli obszaru szczególnie dotkniętego procesem zwyrodnieniowym w przebiegu choroby Alzheimera. (5) Wybiórcze powinowactwo riwastygminy do odpowiednich struktur OUN związane jest z jej selektywnym wiązaniem formy G1 AChE, przeważającej w szczególnie dotkniętych procesem alzheimerowskim obszarach mózgu. Riwastygmina jest jedynym inhibitorem cholinesterazy wybiórczo hamującym postać G1 AChE. (5) Zjawisko to odpowiada za wybiórcze działanie na poszczególne okolice mózgu, jak również za brak działań niepożądanych w postaci kurczów mięśniowych. (5) 6% pacjentów uczestniczących w badaniach III fazy donepezilu zgłaszało występowanie kurczów mięśniowych (10), nie obserwowano ich natomiast w badaniach klinicznych z riwastygminą. (11) Zatem z punktu widzenia mechanizmu działania można powiedzieć, że inhibitory cholinesterazy różnią się właściwościami farmakodynamicznymi. W świetle najnowszych badań niezwykle interesująca jest zdolność riwastygminy do hamowania obu cholinesteraz - zarówno AChE jak i BuChE. Cecha ta wydaje się leżeć u podłoża innych, charakterystycznych właściwości klinicznych. Uważa się, że korzystny wpływ riwastygminy na funkcje poznawcze związany jest z jej zdolnością do utrzymywania poziomu acetylocholiny w korze i hipokampie poprzez podwójną blokadę acetylocholinesterazy i butyrylocholinesterazy - enzymów odpowiedzialnych za rozkład tego neuroprzekażnika. Różnica w porównaniu z placebo sięgająca prawie 5 punktów w skali ADAS-Cog opisana dla riwastygminy (2) obrazuje największy efekt leczenia obserwowany w kontrolowanych badaniach dotyczących aktualnie dostępnych inhibitorów cholinesteraz.  (18)(Ryc. 3) Dowodem na istotność kliniczną mechanizmu podwójnego hamowania riwastygminy mogą być wyniki badania, w którym lek włączano u 382 pacjentów z chorobą Alzheimera, którzy poprzednio byli leczeni donepezilem (5-10 mg/dobę) i u których lek ten zastąpiono riwastygminą ze względu na brak skuteczności (79,6%) lub nietolerancję poprzedniej kuracji. Po 26 tygodniach 56,2% pacjentów zareagowało na leczenie riwastygminą. U 30% spośród nich poziom funkcjonowania nie zmienił się w stosunku do stanu początkowego, podczas gdy u 26,1% stwierdzono poprawę w skali Clinicians' Global Impression of Change CGIC. Po 26 tygodniach u pacjentów, którzy wg CGIC zareagowali na leczenie zaobserwowano także poprawę funkcji poznawczych (poprawił się średni wynik MMSE o 0,9 punktu w stosunku do stanu początkowego p<0,0001).  (17) Aktywność butyrylocholinesterazy w miarę postępu choroby wzrasta, szczególnie w obszarach najbardziej dotkniętych w chorobie Alzheimera. Uważa się, że może ona brać udział w przekształcaniu rozsianych cząstek ß amyloidu w patologiczne zbite złogi odpowiedzialne za degenerację tkanki nerwowej i kliniczne objawy otępienia. Szczególne powinowactwo riwastygminy do butyrylocholinesterazy może zatem wpływać na spowolnienie naturalnej progresji choroby w dłuższym okresie. Kontynuacja leczenia riwastygminą w dawce 6-12 mg/dobę przez okres 2 lat zaowocowała utrzymywaniem się istotnej różnicy w zakresie funkcji poznawczych w grupie leczonej w porównaniu z ekstrapolacją efektu placebo. (19) (Ryc. 4) Leki z grupy inhibitorów cholinesterazy różnią się między sobą również właściwościami farmakokinetycznymi. Okres półtrwania donepezilu, wynoszący ponad 70 godzin, pozwala na stosunkowo wygodne podawanie leku w postaci jednorazowej dawki dobowej. (10) Długi okres półtrwania może jednak stwarzać zagrożenie w przypadku konieczności poddania pacjenta operacji wymagającej znieczulenia ogólnego, z uwagi na nasilanie działania środków zwiotczających. Okres półtrwania riwastygminy wynosi ok. 2 godzin, co wymaga dwukrotnego podawania leku w ciągu doby, ale wiąże się również z szybkim czasem eliminacji z ustroju. (11) Istotną cechą rozpatrywaną w trakcie analizy właściwości farmakokinetycznych jest metabolizm leku. Zarówno donepezil jak i galantamina są metabolizowane przez układ enzymatyczny cytochromu P450  (10,12), natomiast riwastygmina jest rozkładana w szczelinie synaptycznej przez enzymy docelowe - cholinesterazy, a jej nieaktywny metabolit jest wydalany przez nerki z pominięciem układu enzymów wątrobowych. Jest to w przypadku riwastygminy niewątpliwą i unikalną w tej grupie terapeutycznej zaletą ze względu na brak potencjalnych interakcji z innymi lekami, które bardzo często przyjmowane są przez pacjentów z chorobą Alzheimera (11). Skuteczność inhibitorów cholinesterazy badano w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych. Nie przeprowadzono dotąd badań porównawczych, które odpowiedziałyby na pytanie, który z leków charakteryzuje się najwyższą skutecznością i najlepszą tolerancją. Wiadomo jednak, że w ocenie skuteczności wszystkich tych leków w aspekcie funkcji poznawczych stosowano w badaniach standaryzowane narzędzie jakim jest skala ADAS- Cog (Alzheimer Disease Assesment Scale - Cognitive Subscale). Jedną z miar skuteczności leku w zakresie jego zdolności do zachowania funkcji poznawczych jest różnica między grupą przyjmującą lek i grupą otrzymującą placebo przeciętnie po 6-miesięcznym okresie leczenia. Opisywana różnica punktów na korzyść badanych leków między grupami badanymi po 6 miesiącach leczenia wynosiła:     * 4,9 punktu w przypadku riwastygminy (2),     * 3,1 w badaniach z donepezilem (4),     * 3,6 w przypadku galantaminy (13). Najwyższa różnica zanotowana w badaniach z riwastygminą jest zapewne rezultatem wysokiej selektywności leku w stosunku do specyficznych obszarów OUN jak i mechanizmu hamowania obu cholinesteraz. Z punktu widzenia pacjenta, a przede wszystkim jego opiekuna, od leków stosowanych w terapii otępienia oczekuje się nie tylko skuteczności w zakresie funkcji poznawczych, ale również poprawy lub zachowania zdolności do wykonywania codziennych czynności, a także korzystnego wpływu na inne objawy zaburzeń psychopatologicznych występujących w przebiegu choroby, takich jak objawy psychotyczne, głównie pod po stacią zaburzeń identyfikacji, a także zaburzenia afektywne. W badaniach klinicznych z riwastygminą oceniano efekt kliniczny leczenia w szerokim zakresie - stosując skale oceniające zdolność do wykonywania codziennych czynności (Progressive Deterioration Scale, PDS) (1,2) oraz przeprowadzając badania oceniające skuteczność leku w zakresie opanowania zaburzeń psychopatologicznych takich jak urojenia, omamy, niektóre objawy afektywne np. lęk, depresja, euforia, zaburzenia czynności ruchowych, odhamowanie, pobudzenie i agresja. Skuteczność leku w kontrolowaniu tych objawów badano w grupie przebywających w domach opieki pacjentów z chorobą Alzheimera (próba otwarta) (14), a w innym badaniu w grupie chorych z otępieniem z rozsianymi ciałami Lewy'ego (badanie kontrolowane placebo). Miarą skuteczności leku była zmiana w skali NPI (Neuropsychiatric Inventory), a także możliwość ograniczenia stosowania neuroleptyków i anksjolityków. (15) W obu badaniach stwierdzono korzystny wpływ leczenia na wyżej opisane zaburzenia. Badanie skuteczności w zakresie kontroli zaburzeń zachowania u pacjentów przebywających w domach opieki przeprowadzono również w przypadku donepezilu, niemniej jednak wyniki tego badania (kontrolowanego placebo) nie wykazały korzystnego działania leku w tym zakresie  (16). Różnoośrodkowe dane odnoszące się do działania leków na poszczególne zespoły objawów potwierdzają fakt, że o korzystnym wpływie na różne funkcje psychiczne można mówić jedynie na podstawie badań, w których oceniano poszczególne funkcje przy pomocy odpowiednich, specyficznych narzędzi, a dowody skuteczności leków prokognitywnych w zakresie czynności poznawczych nie oznaczają automatycznie podobnej skuteczności w kontroli objawów psychopatologicznych i zachowania występujących w przebiegu otępienia. Przedstawiona powyżej analiza mechanizmu działania, właściwości farmakokinetycznych oraz działania klinicznego inhibitorów cholinesterazy jest próbą odpowiedzi na pytanie postawione w tytule artykułu i na pewno nie wyczerpuje wszystkich zagadnień związanych z właściwościami poszczególnych leków. Dalsze badania kliniczne, w tym szczególnie badania porównawcze z pewnością dostarczą kolejnych argumentów przemawiających za tym, że inhibitory cholinesterazy nie są takie same i że można dla naszych pacjentów wybrać lek charakteryzujący się najkorzystniejszym zespołem cech farmakologicznych i klinicznych.

17 Choroba Alzheimera - prof. dr hab. med. Wojciech Kozubski, lek. med
Choroba Alzheimera - prof. dr hab. med. Wojciech Kozubski, lek. med. Michał Owecki Lekami z wyboru w terapii ChA są inhibitory acetylocholinesterazy (iAChE) - enzymu rozkładającego acetylocholinę w przestrzeni synaptycznej. Ponieważ w ChA dochodzi do nasilonego ubytku neuronów cholinergicznych, ten sposób leczenia ma charakter terapii objawowej. Istnieją wszakże doniesienia sugerujące neuroprotekcyjny efekt niektórych iAChE; stosowanie tych leków miałoby wówczas dodatkowo działanie przyczynowe. Do grupy iAChE używanych w terapii ChA należy donepezil (wybiórczy inhibitor acetylocholinesterazy), rywastygmina (inhibitor acetylocholinesterazy oraz butyrylocholinesterazy) i galantamina (inhibitor acetylocholinesterazy oraz allosteryczny modulator receptora nikotynowego). Wymienione preparaty posiadają zbliżoną efektywność terapeutyczną, dowiedzioną w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach. Podczas ich stosowania obserwuje się poprawę funkcji poznawczych oraz redukcję zaburzeń zachowania, w części przypadków również zaburzeń snu i nastroju. W piśmiennictwie można jednak spotkać opinie przeciwstawne, mówiące o niewielkiej skuteczności tych leków. Donepezil stosuje się w pojedynczej dawce dobowej (maksymalnie 10 mg/d), natomiast rywastygminę (maks. 12 mg/d) i galantaminę (maks. 24 mg/d) należy podawać w 2 dawkach w ciągu doby. Stosowanie iAChE należy rozpocząć jak najszybciej po postawieniu rozpoznania - we wczesnym i średniozaawansowanym stadium ChA. Leki te przedłużają bowiem okres samodzielnego i względnie samodzielnego funkcjonowania chorego, nie wywierają jednak wpływu na czas przeżycia. Podczas stosowania inhibitorów konieczna jest okresowa ocena skuteczności leczenia. Lekiem przeznaczonym do terapii w zaawansowanej fazie ChA jest także memantyna. Uważa się, że jako inhibitor receptora NMDA redukuje ona nadmierną stymulację glutaminergiczną tego receptora, toksyczną dla neuronów. Wydaje się, że prawdopodobny neuroprotekcyjny efekt memantyny wiedzie raczej do spowolnienia postępu choroby, aniżeli do czasowej poprawy stanu klinicznego pacjenta. Lek podaje się w 2 dawkach w ciągu doby (maks. 20 mg/d). W jednym z badań klinicznych odnotowano pozytywny efekt łącznego stosowania memantyny i donepezilu. Dane dotyczące Ginko biloba, statyn, niesteroidowych leków przeciwzapalnych, piracetamu oraz estrogenów są nieprzekonywujące lub niewystarczająco udokumentowane, aby zalecać te preparaty w terapii ChA. Pewne - umiarkowane - nadzieje wiąże się ze stosowaniem bardzo wysokich dawek witaminy E, jednakże ostateczna ocena skuteczności a-tokoferolu w leczeniu ChA wymaga dalszych obserwacji. Terapia ChA obejmuje, oprócz zaburzeń poznawczych, również leczenie zaburzeń zachowania, afektu oraz objawów psychotycznych - zaleca się stosowanie atypowych neuroleptyków nowej generacji. W leczeniu depresji preferuje się preparaty z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny lub serotoniny i noradrenaliny.

18 Hamowanie butyrylocholinesterazy może mieć duże znaczenie kliniczne, ponieważ w mózgu osoby chorującej na chorobę Alzheimera, w miarę postępu choroby, obniża się poziom AChE i relatywnie wzrasta stężenie BuChE. (6,7) Uważa się, że za regulację poziomu acetylocholiny w mózgu u osób chorych na chorobę Alzheimera odpowiadają: acetylocholinesteraza (AChE) oraz butyrylocholinesteraza (BuChE). (8,9) (Ryc. 2)  Rozpatrując mechanizm działania leków cholinergicznych szczególną uwagę przywiązuje się do selektywności działania. Zarówno donepezil, jak i riwastygmina są selektywne w stosunku do OUN, jednak w przypadku riwastygminy selektywność ośrodkowa dotyczy szczególnie kory i hipokampa - czyli obszaru szczególnie dotkniętego procesem zwyrodnieniowym w przebiegu choroby Alzheimera. (5) Wybiórcze powinowactwo riwastygminy do odpowiednich struktur OUN związane jest z jej selektywnym wiązaniem formy G1 AChE, przeważającej w szczególnie dotkniętych procesem alzheimerowskim obszarach mózgu. Riwastygmina jest jedynym inhibitorem cholinesterazy wybiórczo hamującym postać G1 AChE. (5) Zjawisko to odpowiada za wybiórcze działanie na poszczególne okolice mózgu, jak również za brak działań niepożądanych w postaci kurczów mięśniowych.  W świetle najnowszych badań niezwykle interesująca jest zdolność riwastygminy do hamowania obu cholinesteraz - zarówno AChE jak i BuChE. Cecha ta wydaje się leżeć u podłoża innych, charakterystycznych właściwości klinicznych. Uważa się, że korzystny wpływ riwastygminy na funkcje poznawcze związany jest z jej zdolnością do utrzymywania poziomu acetylocholiny w korze i hipokampie poprzez podwójną blokadę acetylocholinesterazy i butyrylocholinesterazy - enzymów odpowiedzialnych za rozkład tego neuroprzekażnika.   Aktywność butyrylocholinesterazy w miarę postępu choroby wzrasta, szczególnie w obszarach najbardziej dotkniętych w chorobie Alzheimera. Uważa się, że może ona brać udział w przekształcaniu rozsianych cząstek ß amyloidu w patologiczne zbite złogi odpowiedzialne za degenerację tkanki nerwowej i kliniczne objawy otępienia. Szczególne powinowactwo riwastygminy do butyrylocholinesterazy może zatem wpływać na spowolnienie naturalnej progresji choroby w dłuższym okresie. Okres półtrwania riwastygminy wynosi ok. 2 godzin, co wymaga dwukrotnego podawania leku w ciągu doby, ale wiąże się również z szybkim czasem eliminacji z ustroju. Istotną cechą rozpatrywaną w trakcie analizy właściwości farmakokinetycznych jest metabolizm leku. Zarówno donepezil jak i galantamina są metabolizowane przez układ enzymatyczny cytochromu P450  (10,12), natomiast riwastygmina jest rozkładana w szczelinie synaptycznej przez enzymy docelowe - cholinesterazy, a jej nieaktywny metabolit jest wydalany przez nerki z pominięciem układu enzymów wątrobowych. Galantamina galantamine myotonicum, parasympathicomimeticum, inhibitor acetylocholinesterasae N06DA Działanie: Trzeciorzędowy alkaloid będący wybiórczym, odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem acetylocholinoesterazy oraz allosterycznym modulatorem receptora nikotynowego. Wywiera działanie w obrębie połączeń w sieci neuronalnej oraz płytki nerwowo-mięśniowej. Lek nasila aktywność układu cholinergicznego. U osób z otępieniem typu Alzheimera poprawia funkcje poznawcze, zdolności ogólnego funkcjonowania, czynności życia codziennego i opóźnia wystąpienie zaburzeń zachowania. Antagonizuje efekty działania niedepolaryzujących leków zwiotczających mięśnie szkieletowe. Powoduje skurcze mięśni gładkich, nasilenie perystaltyki jelit, skurcze pęcherza moczowego, zwężenie źrenic i obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, rozszerzenie naczyń krwionośnych, spadek ciśnienia tętniczego i tętna, wzmaga kurczliwość mięśni prążkowanych. Dobrze i szybko wchłania się po podaniu s.c. Dostępność biologiczna po podaniu p.o. wynosi ok. 90%, pokarm nie wpływa na jej wartość. tmax wynosi ok. 1 h. W 18% wiąże się z białkami osocza. Przenika przez barierę krew–mózg. Lek metabolizowany z udziałem CYP 2D6 do O-demetylogalantaminy i CYP 3A4 do N-oksydogalantaminy, inne metabolity występują w małych stężeniach. t1/2 wynosi 7–8 h. Lek wydalany jest w 75% w postaci metabolitów, głównie z moczem. U chorych na chorobę Alzheimera stężenie galantaminy we krwi jest większe o 30–40% w porównaniu z młodymi zdrowymi osobami. Łagodne upośledzenie czynności wątroby nie wpływa istotnie na farmakokinetykę galantaminy, natomiast umiarkowane zwiększa pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC). Łagodne i umiarkowane upośledzenie czynności nerek nie wpływa istotnie na farmakokinetykę leku. Wskazania: Leczenie objawowe łagodnego lub umiarkowanego otępienia typu Alzheimera. Leczenie objawowe myasthenia gravis; choroby przebiegające z uszkodzeniem nerwów obwodowych i upośledzeniem przewodnictwa nerwowo-mięśniowego: urazowe zapalenie nerwów obwodowych, postępujący zanik mięśni, zapalenie nerwu twarzowego; atonia pęcherza moczowego, odwrócenie bloku nerwowo-mięśniowego po zakończeniu zabiegu operacyjnego. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciężkie upośledzenie czynności wątroby lub klirens kreatyniny mniejszy niż 9 ml/min. Nie stosować u dzieci. Nie zaleca się stosowania u osób z niedrożnością przewodu pokarmowego lub po operacjach w jego obrębie, niedrożnością dróg moczowych lub po operacjach pęcherza moczowego. Ostrożnie u osób z nadkomorowymi zaburzeniami przewodnictwa lub stosującymi leki zmniejszające częstotliwość rytmu serca, ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia wrzodu trawiennego, padaczką, ciężką astmą lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Interakcje: Lek może działać antagonistycznie w stosunku do leków cholinolitycznych. Galantamina może nasilać działanie depolaryzujących leków zwiotczających mięśnie szkieletowe (np. suksametonium). Inhibitory CYP 2D6 (m.in. paroksetyna, chinidyna, fluoksetyna, fluwoksamina) i CYP 3A4 (ketokonazol, rytonawir, erytromycyna) mogą zwiększać dostępność biologiczną galantaminy i częstość występowania działań niepożądanych; należy wówczas rozważyć zmniejszenie dawki galantaminy. Galantamina nasila depresyjne działanie opioidów i barbituranów na ośrodek oddechowy, stosowana równolegle z b-adrenolitykami i innymi lekami zmniejszającymi częstotliwość rytmu serca może nasilać ryzyko wystąpienia bradykardii; należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie galantaminę z lekami przeciwarytmicznymi, mającymi wpływ na przewodnictwo nerwowo-mięśniowe lub miejscowo znieczulającymi. Działania niepożądane: Nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, niestrawność, jadłowstręt, uczucie zmęczenia, zawroty i bóle głowy, senność, zmniejszenie masy ciała, dezorientacja, upadki i obrażenia, bezsenność, nieżyt nosa, zakażenie dróg moczowych. Rzadko drżenie, omdlenie, bradykardia. Nudnościom i wymiotom można przeciwdziałać, podając lek podczas posiłku i stosując odpowiednie leki przeciwwymiotne. W przypadku przedawkowania: nasilenie działań niepożądanych, ślinotok, drgawki, zwiększenie perystaltyki jelit, bezwiedna defekacja i oddawanie moczu, zwężenie źrenic, łzawienie, pocenie się, zmniejszenie częstotliwości rytmu serca, zaburzenia rytmu serca, spadek ciśnienia tętniczego, niewyraźna mowa, utrata przytomności, duszności, zapaść, pokrzywka. Przedawkowanie może prowadzić do przełomu cholinergicznego. W przypadku przedawkowania leczenie objawowe. Antidotum: siarczan atropiny podany i.v. (początkowa dawka 0,5–1 mg). Ciąża i laktacja: Ze względu na brak odpowiednich badań nie zaleca się stosowania w ciąży i okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Otępienie typu Alzheimera. P.o. podczas posiłków, rano i wieczorem. Początkowo 4 mg 2 razy na dobę przez 4 tyg., następnie 8 mg 2 razy na dobę co najmniej przez 4 tyg. (leczenie podtrzymujące), wskazana dawka maksymalna – 12 mg 2 razy na dobę. Lek stosować dopóki stwierdza się korzyści z jego podawania. U chorych z umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby początkowo 4 mg raz na dobę (najlepiej rano) przynajmniej przez 7 dni, następnie 4 mg 2 razy na dobę; dawka maksymalna w tej grupie chorych wynosi 16 mg/d. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby lub klirensem kreatyniny większym niż 9 ml/min. Inne wskazania. Dorośli s.c. lub i.m. 2,5–10 mg na dobę, można zwiększyć stopniowo w miarę potrzeby do dawki maksymalnej 20 mg na dobę. Uwagi: Podczas leczenia zaleca się kontrolę masy ciała. Lek może zmniejszać zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Donepezil donepezil parasympathicomimeticum N06DA Działanie: Jest swoistym i odwracalnym inhibitorem esterazy acetylocholinowej, zlokalizowanej w zakończeniach nerwowych w OUN. Ponad 1000 razy silniej hamuje ten enzym, aniżeli cholinoesterazę butyrylową znajdującą się głównie poza OUN. U chorych z otępieniem w przebiegu choroby Alzheimera w dawkach terapeutycznych hamuje w 64–77% aktywność acetylocholinoesterazy erytrocytów. Skuteczność kliniczną donepezilu potwierdzono za pomocą łącznych wyników testów oceny zdolności poznawczych, oceny globalnych zdolności intelektualnych oraz oceny zdolności przystosowania do funkcjonowania społecznego, w warunkach domowych, oceny zainteresowania oraz dbania o siebie. Po podaniu p.o. donepezil osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 3–4 h. t1/2 wynosi ok. 70 h. Stan równowagi osiągany jest ok. 3 tyg. po rozpoczęciu leczenia. Donepezil łączy się w ok. 95% z białkami osocza. Metabolizowany jest m.in. przez układ cytochromu P-450. Wydalany jest w 57% z moczem zarówno w postaci niezmienionej, jak i w postaci metabolitów. 14,5% dawki leku wydalane jest z kałem. Wskazania: Leczenie łagodnej i średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu lub pochodne piperydyny. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego, zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy, utrudnieniami odpływu z pęcherza moczowego, napadami drgawkowymi w wywiadzie, astmą oskrzelową i stanami spastycznymi w wywiadzie. Należy unikać stosowania leku z innymi inhibitorami cholinoesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego. Leku nie należy stosować u dzieci. Interakcje: Może nasilać działanie leków zwiotczających, pochodnych sukcynylocholiny; ketokonazol i chinidyna hamują metabolizm donepezilu; itrakonazol, erytromycyna, fluoksetyna mogą hamować metabolizm donepezilu; ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, alkohol mogą zmniejszać stężenie donepezilu w surowicy; w trakcie jednoczesnego stosowania donepezilu i sukcynylocholiny, leków blokujących lub pobudzających przewodnictwo cholinergiczne oraz b-adrenolityków może dojść do sumowania działania. Działania niepożądane: Biegunka, kurcze mięśniowe, zmęczenie, nudności, wymioty, bezsenność, bóle i zawroty głowy, objawy przeziębienia, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, rzadko bradykardia, blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy, zasłabnięcie. Przedawkowanie może prowadzić do przełomu cholinergicznego charakteryzującego się nudnościami, wymiotami, ślinotokiem, nasilonymi potami, bradykardią, spadkiem ciśnienia tętniczego, zaburzeniami oddychania, zapaścią i drgawkami. Antidotum: siarczan atropiny i.v. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Należy unikać podawania w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Początkowa dawka leku wynosi 5 mg p.o. wieczorem; w razie braku oczekiwanego efektu po miesiącu dawkę można zwiększyć maksymalnie do 10 mg/d. Uwagi: W trakcie leczenia donepezilem może wystąpić uczucie zmęczenia, zawroty głowy, skurcze mięśni, dlatego nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych.

19 selektywność działania selektywność ośrodkowa dotyczy szczególnie kory i hipokampa
zdolność do hamowania obu cholinesteraz - AChE i BuChE.   działanie cytoprotekcyjne Uważa się, że butyrylocholinesteraza może brać udział w przekształcaniu rozsianych cząstek ß amyloidu w patologiczne zbite złogi odpowiedzialne za degenerację tkanki nerwowej i kliniczne objawy otępienia. Szczególne powinowactwo riwastygminy do butyrylocholinesterazy może zatem wpływać na spowolnienie naturalnej progresji choroby w dłuższym okresie. szybki czas eliminacji metabolizm selektywność działania Zarówno donepezil, jak i riwastygmina są selektywne w stosunku do OUN, jednak w przypadku riwastygminy selektywność ośrodkowa dotyczy szczególnie kory i hipokampa - czyli obszaru szczególnie dotkniętego procesem zwyrodnieniowym w przebiegu choroby Alzheimera. Wybiórcze powinowactwo riwastygminy do odpowiednich struktur OUN związane jest z jej selektywnym wiązaniem formy G1 AChE, przeważającej w szczególnie dotkniętych procesem alzheimerowskim obszarach mózgu. Zjawisko to odpowiada za wybiórcze działanie na poszczególne okolice mózgu, jak również za brak działań niepożądanych w postaci kurczów mięśniowych.  zdolność do hamowania obu cholinesteraz - AChE i BuChE.   działanie cytoprotekcyjne Aktywność butyrylocholinesterazy w miarę postępu choroby wzrasta, szczególnie w obszarach najbardziej dotkniętych w chorobie Alzheimera. Uważa się, że może ona brać udział w przekształcaniu rozsianych cząstek ß amyloidu w patologiczne zbite złogi odpowiedzialne za degenerację tkanki nerwowej i kliniczne objawy otępienia. Szczególne powinowactwo riwastygminy do butyrylocholinesterazy może zatem wpływać na spowolnienie naturalnej progresji choroby w dłuższym okresie. szybki czas eliminacji Okres półtrwania riwastygminy wynosi ok. 2 godzin, co wymaga dwukrotnego podawania leku w ciągu doby, ale wiąże się również z szybkim czasem eliminacji z ustroju. metabolizm Zarówno donepezil jak i galantamina są metabolizowane przez układ enzymatyczny cytochromu P450 , natomiast riwastygmina jest rozkładana w szczelinie synaptycznej przez enzymy docelowe - cholinesterazy, a jej nieaktywny metabolit jest wydalany przez nerki z pominięciem układu enzymów wątrobowych.

20 astma oskrzelowa, POChP choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy
ODWRACALNE INHIBITORY ACETYLOCHOLINESTERAZY PRZECIWWSKAZANIA mechaniczne zatrzymanie moczu i perystaltyki jelitowej, niedrożność dróg żółciowych, stany skurczowe w obrębie przewodu pokarmowego astma oskrzelowa, POChP choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy choroba Parkinsona, nadczynność tarczycy, padaczka zaburzenia przewodzenia sercowego, bradykardia, wagotonia, zawał m. sercowego, hipotonia, choroba Addisona III trymestr ciąży Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, mechaniczna niedrożność układu moczowego, dróg żółciowych i jelit, stany skurczowe przewodu pokarmowego, astma oskrzelowa, padaczka, bradykardia, zawał serca, zaburzenia przewodzenia sercowego, wagotonia, hipotonia, nadczynność tarczycy, wrzody żołądka i dwunastnicy, choroba Addisona, choroba Parkinsona, zapalenie tęczówki, zapalenie otrzewnej. Galantamina - Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciężkie upośledzenie czynności wątroby lub klirens kreatyniny mniejszy niż 9 ml/min. Nie stosować u dzieci. Nie zaleca się stosowania u osób z niedrożnością przewodu pokarmowego lub po operacjach w jego obrębie, niedrożnością dróg moczowych lub po operacjach pęcherza moczowego. Ostrożnie u osób z nadkomorowymi zaburzeniami przewodnictwa lub stosującymi leki zmniejszające częstotliwość rytmu serca, ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia wrzodu trawiennego, padaczką, ciężką astmą lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Donepezil - Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu lub pochodne piperydyny. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego, zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy, utrudnieniami odpływu z pęcherza moczowego, napadami drgawkowymi w wywiadzie, astmą oskrzelową i stanami spastycznymi w wywiadzie. Należy unikać stosowania leku z innymi inhibitorami cholinoesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego. Leku nie należy stosować u dzieci.

21 DZIAŁANIA UBOCZNE ODWRACALNE INHIBITORY ACETYLOCHOLINESTERAZY
Biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ból brzucha, niestrawność, jadłowstręt Drżenie, kurcze mięśniowe, Bezsenność, zmęczenie, bóle i zawroty głowy, objawy przeziębienia, senność, zmniejszenie masy ciała, dezorientacja, upadki i obrażenia, Rzadko bradykardia, blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy, zasłabnięcie. Przedawkowanie może prowadzić do przełomu cholinergicznego charakteryzującego się nudnościami, wymiotami, ślinotokiem, nasilonymi potami, bradykardią, spadkiem ciśnienia tętniczego, zaburzeniami oddychania, zapaścią i drgawkami. bezwiedna defekacja i oddawanie moczu, zwężenie źrenic, Antidotum: siarczan atropiny i.v.

22 CHOLINOMIMETYKI BEZPOŚREDNIE
PILOKARPINA stosowana w okulistyce zwęża źrenicę i obniża ciśnienie śródgałkowe po kilku minutach po podaniu, czas działania – godzin w stanach zapalnych tęczówki w celu zapobiegania zrostom soczewkowo-tęczówkowym p.o. zwiększa wydzielanie potu, śliny i łez – w zespole Sjögrena, po radioterapii głowy i szyi Przeciwwskazania: w ChNS – spadek RR nasila niedokrwienie, w nadczynności tarczycy – przedsionkowe zaburzenia rytmu, w chorobie wrzodowej żołądka –wzrost wydzielania soku żołądkowego, w astmie – skurcz oskrzeli KARBACHOL stosowany dospojówkowo w okulistyce w leczeniu jaskry działanie bezpośrednie na r. ch.i pośrednie na EACh, działa silniej i dłużej Liczne działania niepożądane miejscowe i ogólne PILOKARPINA stosowana w okulistyce w kroplach i maści w roztworach 0.5 –4% -zwęża źrenicę i obniża ciśnienie śródgałkowe po kilku minutach po podaniu, czas działania – godzin także w stanach zapalnych tęczówki w celu zapobiegania zrostom soczewkowo-tęczówkowym podawana w dawce mg s.c. , 5-10 mg p.o. zwiększa wydzielanie potu, śliny i łez – w zespole Sjögrena, po radioterapii głowy i szyi mogą wystąpić objawy ogólne: RR i HR, łzawienie, ślinienie, wzrost wydzielania soku żołądkowego, nudności, wymioty, biegunka, kolka jelitowa, skurcz oskrzeli. Miejscowo – przekrwienie. Przeciwwskazania: w ChNS – spadek RR nasila niedokrwienie, w nadczynności tarczycy – przedsionkowe zaburzenia rytmu, w chorobie wrzodowej żołądka –wzrost wydzielania soku żołądkowego, w astmie – skurcz oskrzeli PRZYCZYNĄ PODWYŻSZENIA CIŚNIENIA ŚRÓDGAŁKOWEGO JEST PRAWIE ZAWSZE UPOŚLEDZENIE ODPŁYWU WODNISTEJ CIECZY WYDZIELANEJ przez ciało rzęskowe, poprzez źrenicę i kąt przesączania do układu żylnego. Miotyki powodują skurcz mięśnia rzęskowego i rozszerzenie kanałów drenujących w beleczkach twardówkowo-rogówkowych = odpływa płyn z komory przedniej oka. Pilokarpina pilocarpine mioticum, ophthalmicum, parasympathicomimeticum S01EB Działanie: Alkaloid imidazolowy występujący w liściach brazylijskiego krzewu Pilocarpus jaborandi, który podobnie jak acetylocholina wykazuje dość silne, bezpośrednie działanie parasympatykomimetyczne. Działając na receptory muskarynowe, w znacznym stopniu wzmaga wydzielanie potu, łez, śliny, śluzu w drogach oddechowych, nasila czynności wydzielnicze gruczołów żołądka, trzustki i jelit. Poprzez skurcz zwieracza źrenicy powoduje jej zwężenie. W wyniku działania na podłużne wiązki mięśnia rzęskowego powoduje ich skurcz, co prowadzi do odciągnięcia ku tyłowi ostrogi twardówkowej i rozciągnięcia utkania beleczkowego (trabeculum) w kącie przesączania. Efektem tego jest zmniejszenie oporu odpływu cieczy wodnistej w kącie rogówkowo-tęczówkowym i spadek ciśnienia wewnątrzgałkowego. Po podaniu p.o. pilokarpina osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 1 h. W organizmie metabolizowana jest w znacznej części w synapsach i prawdopodobnie w osoczu krwi. Wydalana jest wraz ze swoimi metabolitami (m.in. kwas pilokarpinowy) przez nerki. Podana miejscowo zwęża źrenicę po 15–30 min po zakropleniu; działanie to utrzymuje się przez 4–8 h. Maksymalne obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego występuje 2–4 h po podaniu; utrzymuje się 8–12 h. Wskazania: Miejscowo w leczeniu jaskry pierwotnej otwartego i zamykającego się kąta przesączania, w ostrym ataku jaskry zamkniętego kąta przesączania. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na lek, ostre zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, jaskra wtórna z nieodwracalnie zamkniętym kątem przesączania. Należy zachować ostrożność w przypadkach odwarstwienia siatkówki w wywiadzie. Interakcje: Działanie antagonistyczne do atropiny. Lek może być stosowany miejscowo w skojarzeniu z b-adrenolitykami, inhibitorami dehydratazy (anhydrazy) węglanowej, sympatykomimetykami, lekami obniżającymi ciśnienie osmotyczne. Działania niepożądane: Lek z reguły jest dobrze tolerowany. Po podaniu miejscowym: przejściowe zmniejszenie ostrości wzroku na skutek skurczu mięśnia rzęskowego (krótkowzroczność) szczególnie u osób młodych, upośledzenie widzenia nocą, obniżenie ostrości widzenia w przypadkach zmętnień w osi soczewki, odwarstwienie siatkówki, pieczenie, świąd, kłucie w miejscu podania, przekrwienie spojówek, łzawienie, przejściowe bóle głowy. Po przedawkowaniu leku w zależności od dawki objawy pobudzenia układu przywspółczulnego: wzmożone wydzielanie śliny, potu, łez, soku żołądkowego, zwiększenie perystaltyki jelit, biegunka, nudności, wymioty, osłabienie, bóle w obrębie jamy brzusznej, zmniejszenie częstotliwości rytmu serca, spadek ciśnienia tętniczego, duszność, drgawki, bezwiedne oddawanie moczu i kału, zapaść. Postępowanie: atropina s.c. lub i.v., leczenie podtrzymujące krążenie i oddychanie. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Należy zachować szczególną ostrożność w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Miejscowo. W postaci kropli. Stosować 1 kroplę 1–2% roztworu do worka spojówkowego co 6–8 h lub niewielką ilość maści 1–2 razy na dobę, najczęściej na noc. W ostrym ataku jaskry: 1 kropla co 10 min w pierwszej godzinie, a następnie 1 kropla co godzinę do worka spojówkowego. Uwagi: Lek może zmniejszać ostrość widzenia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność w trakcie prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych, zwłaszcza wieczorem i nocą. Przed rozpoczęciem kuracji pilokarpiną należy wykonać badanie dna oka pod kątem zwyrodnień siatkówki predysponujących do wystąpienia odwarstwienia siatkówki. Osoby noszące soczewki kontaktowe powinny zdejmować je w trakcie zakraplania leku i ponownie zakładać 15 min później. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować ciśnienie wewnątrzgałkowe.

23 ZATRUCIE MUSKARYNĄ ALKALOID TEN WYSTĘPUJE W GRZYBACH STRZĘPIAKACH (INOCYBE) I LEJKÓWKACH (CLITOCYBE) OBJAWY ZATRUCIA POJAWIAJĄ SIĘ PO 30 –60 MIN OD SPOŻYCIA GRZYBÓW ŚLINOTOK, ŁZAWIENIE, NUDNOŚCI, WYMIOTY, BÓLE BRZUCHA, KOLKA JELITOWA, BIEGUNKA BÓLE GŁOWY, ZABURZENIA WIDZENIA, SKURCZ OSKRZELI, BRADYKARDIA, SPADEK CIŚNIENIA TĘTNICZEGO, WSTRZĄS LECZENIE – ATROPINA 1 – 2 mg i.m. CO 30 MINUT.

24 Cholinolityki to konkurencyjni antagoniści receptora muskarynowego M
zmniejszają lub blokują skutki pobudzenia tego układu

25 cholinolityki Naturalne nieselektywne Atropina Skopolamina
hioscyjamina Pokrzyk wilcza jagoda (Atropa belladonna) Skopolamina hioscyna Bieluń dziędzierzawa (Datura stramonium), Lulek czarny (Hyoscyamus niger), Lulecznica kraińska (Scopolia carniolica) Pochodne syntetyczne nieselektywne Metylo- i Butylobromek skopolaminy Homatropina Tropikamid Oksyfenonium Oksyfencyklimina Ipratropium, Tiotropium oksybutynina selektywne Pirenzepina telenzepina Skopolamina już w dawkach leczniczych działa wyrażnie uspokajająco i wywołuje senność. Kaftan bezpieczeństwa. Zamroczenie, utrata woli, utrata zdolności samodzielnego działania. Hioscyna skopolamina hyoscine parasympathicolyticum, spasmolyticum A04AD Działanie: Hioscyna jest antagonistą ośrodkowych i obwodowych receptorów muskarynowych mięśni gładkich, m. sercowego, węzła zatokowo-przedsionkowego i przedsionkowo-komorowego, a także niektórych gruczołów. Powoduje zmniejszenie napięcia mięśni gładkich, osłabia motorykę przewodu pokarmowego i wydzielanie żołądkowe. Hamuje wydzielanie śliny, zmniejsza ilość wydzieliny drzewa oskrzelowego, zwalnia czynność serca. Wykazuje również depresyjny wpływ na OUN, wywołuje nadmierną senność i zaburzenia pamięci. Po podaniu p.o. wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, przenika do krążenia mózgowego, przenika przez barierę łożyskową i do pokarmu kobiecego. t1/2 wynosi ok. 3 h; większość hioscyny wydalana jest w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 12 h po podaniu. Hioscyna jest najczęściej stosowana w postaci soli. Preparaty hioscyny zawierające jej czwartorzędowe pochodne (metylobromek, butylobromek) charakteryzują się szybkim, choć częściowym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, słabo przenikają do płynów ustrojowych, w tym do płynu mózgowo-rdzeniowego. t1/2 wynosi ok. 3 min. Gromadzą się w wątrobie, nerkach i przewodzie pokarmowym. Wskazania: Stany przebiegające z nadmierną czynnością skurczową przełyku, wpustu lub odźwiernika, dróg żółciowych i nerkowych, kolka jelitowa (w tym kolka niemowląt) oraz choroba wrzodowa. Hioscyna jest także stosowana w premedykacji oraz w objawowym leczeniu zapalenia uchyłków, ostrego zapalenia jelit oraz ostrego zapalenia trzustki. Również profilaktycznie i leczniczo w uporczywych wymiotach i chorobie lokomocyjnej. W ostrej manii i delirium (również w skojarzeniu z morfiną). W celu porażenia akomodacji i rozszerzenia źrenicy. Sole czwartorzędowe hioscyny stosowane są w diagnostyce radiologicznej przełyku, żołądka, dwunastnicy, dróg moczowych oraz w endoskopii. Hioscynę stosuje się również pomocniczo w diagnostyce niedrożności jajowodów. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na hioscynę, jaskra z zamykającym się kątem przesączania, niedrożność przewodu pokarmowego, przerost lub zwężenie odźwiernika, zwężenie szyi pęcherza moczowego, myasthenia gravis, zaostrzenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, jelito olbrzymie. Interakcje: Leki blokujące receptory histaminowe H1, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, inhibitory MAO, pochodne benzodiazepiny, neuroleptyki, pochodne fenotiazyny, prokainamid, chinidyna potęgują cholinolityczne działanie hioscyny. Hioscyna osłabia działanie antagonistów dopaminy na perystaltykę jelitową. Nasila działanie leków powodujących depresję OUN. Działania niepożądane: Wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego, rozszerzenie źrenic, światłowstręt i upośledzenie zdolności widzenia, suchość błon śluzowych, zmniejszenie wydzielania potu, zaparcie, zatrzymanie moczu, refluks żołądkowo-przełykowy, zwiększenie częstotliwości i zaburzenia rytmu serca. Zaczerwienienie skóry, zagęszczenie wydzieliny oskrzelowej. Rzadko objawy alergiczne w postaci pokrzywki czy zaostrzenia dolegliwości astmatycznych. Senność lub niepokój i pobudzenie, zaburzenia pamięci i koncentracji, omamy, splątanie. W przypadku wystąpienia objawów toksycznych należy wywołać wymioty, zastosować płukanie żołądka oraz podać i.v. 0,5–2 mg fizostygminy (nie przekraczając 5 mg). W przypadku wystąpienia ortostatycznych spadków ciśnienia pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej. W razie zatrzymania moczu stosuje się cewnikowanie. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Stosować ostrożnie w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: P.o. dorośli 20 mg 4 razy na dobę, dzieci 6.–12. rż. 10 mg 3 razy na dobę. P.r.: dorośli 10 mg 3–5 razy na dobę, po 1. rż. 7,5 mg 3–5 razy na dobę, u dzieci młodszych ta sama dawka 2–3 razy na dobę. I.v., i.m. dorośli 20 mg (można powtórzyć po 30 min). Uwagi: Ponieważ hioscyna działa hamująco na gruczoły potowe, jej stosowanie w wysokiej temperaturze może spowodować przegrzanie organizmu ze wszystkimi jego konsekwencjami. Podczas leczenia hioscyną nie należy prowadzić pojazdów, obsługiwać precyzyjnych urządzeń ani spożywać alkoholu.

26 ATROPINA Atropina jest wybiórczym antagonistą pozazwojowych receptorów M = znosi działanie Ach Jej działanie może być częściowo odwrócone przez podanie inhibitora EACh Działanie atropiny jest zależne od dawki Duże dawki w niewielkim stopniu mogą wpływać na zwoje i płytkę ruchową syntetyczne pochodne z IV- rzędowym azotem mają silniejszy wpływ na receptory N (SE- spadek RR, impotencja), słabo przechodzą przez barierę krew-mózg Związki III-rzędowe przenikają do OUN (depresja OUN, omamy, dezorientacja, delirium, śpiączka) IV rzędowe pochodne oprócz SE z bloku r.M dają SE z bloku r.N = spadek RR, impotencja Atropina atropine, hyoscyamine ophthalmicum, parasympathicolyticum, spasmolyticum, mydriaticum, cycloplegicum A03BA, S01FA Działanie: Naturalny alkaloid tropinowy, odmiana racemiczna hioscyjaminy występująca w roślinach należących do rodziny Psiankowantych (Solanaceae). Atropina jest konkurencyjnym, wybiórczym antagonistą pozazwojowych receptorów cholinergicznych M1 i M2, przez co znosi działanie acetylocholiny. Jej działanie można częściowo odwrócić, podając inhibitor AChE. Wykazuje zależne od dawki działanie na narządowe receptory muskarynowe, blokując je w następującej kolejności: oskrzela, serce, gałka oczna, mięśnie gładkie przewodu pokarmowego i dróg moczowych; najpóźniej zmniejsza wydzielanie żołądkowe. Działanie atropiny na organizm człowieka jest wielokierunkowe i w zależności od narządu docelowego obejmuje drogi oddechowe: rozkurcz mięśni gładkich, powodujący zwiększenie światła oskrzeli, zmniejszenie wydzielania śluzu; serce: poprzez swoje działanie znoszące wpływ nerwu błędnego na serce powoduje zwiększenie częstotliwości rytmu serca i pojemności minutowej oraz wpływa na węzeł zatokowo–przedsionkowy (w mniejszym stopniu na węzeł przedsionkowo–komorowy), przyspieszając przewodzenie węzłowe i powodując skrócenie odstępu PQ. Działanie atropiny na serce jest silniej wyrażone w przypadku osób młodych, z dużym napięciem nerwu błędnego; u osób w podeszłym wieku, małych dzieci, chorych na cukrzycę, z mocznicą, neuropatiami oraz czarnoskórych atropina wywołuje mniejsze efekty kliniczne; przewód pokarmowy: powoduje zmniejszenie napięcia mięśni gładkich ścian przewodu pokarmowego, osłabia perystaltykę jelit, zmniejszenie wydzielania żołądkowego i zaleganie treści żołądkowej, działa przeciwwymiotnie; układ moczowy: zmniejsza napięcie mięśni gładkich ścian moczowodów i pęcherza moczowego; gruczoły wydzielania zewnętrznego: zmniejsza wydzielanie łez, potu, śliny, śluzu i enzymów trawiennych; gałka oczna: rozszerzenie źrenicy i porażenie m. rzęskowego. Atropina nie działa na receptory nikotynowe. Wykazuje słabe działanie miejscowo znieczulające. Nasila podstawową przemianę materii. Podana p.o. wchłania się dobrze. Po podaniu i.v. działanie rozpoczyna się natychmiast, po inhalacji w ciągu 3–5 min, a po podaniu i.m. – po kilku lub kilkunastu minutach. Po podaniu do worka spojówkowego rozszerzenie źrenicy następuje po ok. 30 min i utrzymuje się przez 8–14 dni, a porażenie akomodacji występuje po ok. 2 h i utrzymuje się przez ok. 5 dni. t1/2 wynosi od 3 h (dorośli) do 10 h (dzieci, osoby w podeszłym wieku). Atropina wiąże się w 25–50% z białkami osocza, przenika do krążenia mózgowego, przez barierę łożyskową i do pokarmu kobiecego. Wydalana w 30–50% w postaci niezmienionej przez nerki, w 50% w postaci nieaktywnych metabolitów przez wątrobę; pozostała część jest enzymatycznie rozkładana w osoczu. Wskazania: Stosowana w reanimacji oddechowo–krążeniowej (w asystolii, blokach serca), premedykacji przed znieczuleniem ogólnym, odwracaniu blokady nerwowo–mięśniowej, w leczeniu odruchowej bradykardii, nadmiernego wydzielania i skurczu oskrzeli, stanów spastycznych przewodu pokarmowego, dróg żółciowych i moczowodów, w diagnostyce radiologicznej. W okulistyce w celu długotrwałego rozszerzenia źrenicy w zapaleniu tęczówki i ciała rzęskowego w celu zapobiegania zrostom tęczówkowo–soczewkowym oraz w diagnostycznym badaniu refrakcji u dzieci. Również w zatruciu glikozydami naparstnicy i inhibitorami AChE. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na atropinę. Jaskra z zamykającym się kątem przesączania, niedrożność przewodu pokarmowego, zwężenie odźwiernika, choroba refluksowa żołądka, zwężenie szyi pęcherza moczowego. Interakcje: Leki blokujące receptory histaminowe, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, inhibitory MAO, pochodne benzodiazepiny, neuroleptyki pochodne fenotiazyny, prokainamid, chinidyna potęgują cholinolityczne działanie atropiny. Środki obniżające pH soku żołądkowego, kortykosteroidy, haloperydol, azotany i azotyny potęgują podwyższające ciśnienie wewnątrzgałkowe działanie atropiny. Wziewne środki znieczulające nasilają dodatnie działanie chronotropowe atropiny. Glikozydy naparstnicy zmniejszają działanie atropiny. Atropina potęguje działanie leków pobudzających układ adrenergiczny, natomiast osłabia działanie metoklopramidu, inhibitorów AChE oraz zmniejsza depresyjne działanie morfiny na ośrodek oddechowy. Spożywanie alkoholu podczas stosowania atropiny może spowodować zaburzenia uwagi. Działania niepożądane: Wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego, rozszerzenie źrenic, światłowstręt i upośledzenie zdolności widzenia, suchość błon śluzowych, zmniejszenie wydzielania potu, zaparcia, zatrzymanie moczu, refluks żołądkowo–przełykowy, przyspieszenie i zaburzenia rytmu serca (w małych dawkach może zmniejszać częstotliwość rytmu serca). Senność lub niepokój i pobudzenie, depresja ośrodka oddechowego. Reakcje alergiczne, np. pokrzywka, zaczerwienienie skóry, podwyższenie temperatury ciała. Objawy toksyczne obejmują podwójne widzenie, światłowstręt, suchość i zaczerwienienie skóry, poszerzenie źrenic, gorączkę, objawy ośrodkowego zespołu cholinolitycznego (omamy, dezorientacja, delirium, śpiączka) i wstrząs. W razie wystąpienia objawów toksycznych stosuje się płukanie żołądka, fizostygminę, krótko działające barbiturany oraz leczenie objawowe. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Brak danych dotyczących szkodliwości atropiny w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Atropinę podaje się i.m., i.v., s.c. lub dotchawiczo. Premedykacja i.m. pół godziny przed zabiegiem lub i.v.: dorośli 0,4–0,6 mg, dzieci 0,01–0,02 mg/kg mc., noworodki i niemowlęta 0,025–0,03 mg/kg mc. Minimalna dawka atropiny wynosi 0,1 mg. Stany spastyczne oskrzeli – wziewnie: dorośli 0,025 mg/kg mc. 4–6 razy na dobę, dzieci 0,05 mg/kg mc. 4–6 razy na dobę, nie przekraczając 2,5 mg. Reanimacja krążeniowo-oddechowa i.v. lub dotchawiczo: w zatrzymaniu krążenia w mechanizmie asystolii lub czynności elektrycznej bez tętna z częstotliwością rytmu poniżej 60/min u dorosłych 1 mg i.v., u dzieci 0,01–0,03 mg/kg mc. powtarzając co 3–5 min. W bradykardii zatokowej, bradyarytmii, bloku przedsionkowo–komorowym i.v.: u dorosłych 0,5–1 mg, u dzieci 0,01–0,03 mg/kg mc. W obu przypadkach w razie potrzeby istnieje możliwość powtarzania dawki co 5 min, maksymalnie do 2 mg u dorosłych, do 1 mg u dzieci. Zatrucie związkami fosforoorganicznymi i substancjami o działaniu cholinomimetycznym i.v. lub i.m.: dorośli 1–2 mg i.v., powtarzając w razie potrzeby co 10–20 min do opanowania nadmiernego wydzielania oskrzelowego i zwiększenia częstotliwości rytmu serca powyżej 80/min, u dzieci 0,02–0,05 mg/kg mc., powtarzając w razie potrzeby co 5–10 min do opanowania nadmiernego wydzielania oskrzelowego i zwiększenia częstotliwości rytmu serca powyżej 100/min, u młodzieży 0,5–1 mg. Zatrucie grzybami zawierajacymi muskarynę: 1–2 mg powtarzane co 1 godz. Odwracanie bloku nerwowo–mięśniowego i.v.: dorośli 0,015 mg/kg mc., dzieci 0,02–0,03 mg/kg mc. w skojarzeniu z 0,05 mg/kg mc. neostygminy. Pomocniczo w stanach spastycznych mięśniówki gładkiej w jamie brzusznej (kolka wątrobowa, nerkowa) – dorośli i.m. lub i.v. 0,5–1 mg. W diagnostyce radiologicznej, gdy pożądane jest wywołanie rozkurczu mięśniówki gładkiej i zwolnienie pasażu jelitowego – dorośli i.m. 1 mg. W okulistyce: 30 min przed wziernikowaniem 1 kropla roztworu 0,25–1% (w przypadku wziernikowania zaleca się stosowanie krótko działających leków rozszerzających źrenicę), leczniczo 1 kropla 2 razy na dobę. W badaniu refrakcji: dorośli i dzieci po 6. rż. 2 razy na dobę po jednej kropli roztworu 1% przez 3 dni oraz raz w dniu badania, dzieci do 3. rż. roztwór 0,25% (otrzymany po rozcieńczeniu roztworu 1%) 2 razy na dobę po jednej kropli przez 5 dni oraz raz w dniu badania, 3.–6. rż. – roztwór 0,5% (otrzymany po rozcieńczeniu roztworu 1%) 2 razy na dobę po jednej kropli przez 5 dni oraz raz w dniu badania. U osób w wieku podeszłym należy zmniejszyć dawki atropiny.

27 BRAK DZIAŁANIA NA RECEPTOR NIKOTYNOWY N
CHOLINOLITYKI ATROPINA m. gł. i gruczoły gałki ocznej rozszerzenie źrenicy, porażenie m. rzęskowego – blok akomodacji utrudnienie odpływu płynu z przedniej komory oka – możliwy atak jaskry efekt olśnienia też po zastosowaniu ogólnym zmniejszenie łzawienia SERCE działanie znoszące wpływ nerwu błędnego zwiększenie częstotliwości rytmu serca zwiększenie pojemności minutowej wpływ na węzeł zatokowo – przedsionkowy (blok r. M2) – przyspieszenie przewodzenia węzłowego i skrócenie odstępu PQ OUN w dawkach terapeutycznych możliwe uspokojenie, senność w większych – zaburzenia orientacji, omamy, majaczenia, objawy psychotyczne BRAK DZIAŁANIA NA RECEPTOR NIKOTYNOWY N serce - wpływ atropiny zależy od wstępnego napięcia n.X – im większe tym większy efekt = zwłaszcza u ludzi młodych. Mały u starców i dzieci, a także w przypadku neuropatii np. cukrzycowej. oko – ęfekt olśnienia=nadmierna wrażliwość na światło, działanie do 24 h

28 ZAHAMOWANIE WYDZIELANIA
ATROPINA gruczoły wydzielania zewnętrznego ZAHAMOWANIE WYDZIELANIA mięśnie gładkie trzewne ROZKURCZ przewodu pokarmowego zmniejszenie napięcia m. gł. ścian jelit zwolnienie perystaltyki możliwy zastój treści żołądkowej, zaparcia działanie przeciwwymiotne hamowanie fazy nerwowej wydzielania HCl (słabo) i śluzu w żołądku suchość w jamie ustnej dróg żółciowych rozkurcz m. gł. dróg moczowych silny rozkurcz m. gł. dróg moczowych i pęcherza możliwy rozkurcz m. detrusor urinae z zastojem moczu oskrzeli rozszerzenie oskrzeli zagęszczanie i zmniejszanie ilości wydzieliny macicy BRAK DZIAŁANIA naczyń krwionośnych BEZ EFEKTU KLINICZNEGO Dawki toksyczne = rozszerzenie naczyń jako obrona przed hipertermią Parasympatykolityki cholinolityki to konkurencyjni antagoniści receptora muskarynowego M = zmniejszają lub blokują skutki pobudzenia tego układu Atropina i skopolamina to naturalne alkaloidy atropina to prototyp leków cholinolitycznych, naturalny alkaloid hioscyjamina jest wybiórczym antagonistą pozazwojowych receptorów M1 i M2 = znosi działanie Ach działanie może być częściowo odwrócone przez podanie inhibitora EACh działanie zależne od dawki

29 Przeciwwskazania – cholinolityki
zwężenie odźwiernika, zaleganie treści w żołądku niedrożność przewodu pokarmowego porażenna i atonia jelitowa wrzodziejące zapalenie jelita grubego powikłane okrężnicą olbrzymią jaskra z wąskim kątem przesączania przerost gruczolu krokowego przebywanie w wysokich temperaturach prowadzenie samochodu Działania niepożądane ujawniają się już w dawkach terapeutycznych –suchość w ustach, światłowstręt, zaburzenia akomodacji, tachykardia, trudności w mikcji

30 WSKAZANIA DO STOSOWANIA CHOLINOLITYKÓW
RESUSCYTACJA KRĄŻENIOWA – zwłaszcza w przypadku bradykardii związanej z niskim ciśnieniem i niedotlenieniem, asystolia, bloki serca - tylko atropina BRADYKARDIA ZATOKOWA - periodyka Wenckebacha (duże napięcie n. X), zatrucie glikozydami naparstnicy, zawał serca, nadwrażliwość zatok szyjnych - tylko atropina W ANESTEZJOLOGII - atropina premedykacja przed znieczuleniem ogólnym - hamowanie nadmiernej sekrecji w oskrzelach spowodowanej przez niektóre anestetyki zapobieganie bradykardii podczas stosowania halotanu, sukcynylocholiny i in. zapobieganie objawom muskarynowym podczas odwracania blokady nerwowo-mięśniowej z użyciem neostygminy Dawka terapeutyczna atropiny 0.5 – 1 mg max 2mg. premedykacja na pół godz przed zabiegiem ok. 0.5 mg im, iv reanimacja 1 mg powtarzać co 3-5 min iv, dotchawiczo bradykardia 0.5 – 1 mg iv można powtarzać co 5 min do max 2 mg zatrucie związkami fosforoorganicznymi i cholinomimetykami iv, im 1-2 mg, powtarzać w razie potrzeby co min do opanowania nadmiernej sekrecji oskrzelowej i HR>80/min zatrucie grzybami muskarynowymi 1-2 mg co 1 godz stany spastyczne m gł. j, brzusznej im, iv mg

31 WSKAZANIA DO STOSOWANIA ATROPINY
STANY SPASTYCZNE oskrzeli - ipratropium, tiotropium przewodu pokarmowego i dróg żółciowych – syntetyczne pochodne –butylobromek skopolaminy, oksyfenonium dróg moczowych - oksybutynina W OKULISTYCE – atropina, homatropina, tropikamid diagnostyczne badanie refrakcji u dzieci, badanie dna oka długotrwałe rozszerzenie źrenicy w zapaleniu tęczówki i ciała rzęskowego w celu zapobiegania zrostom tęczówkowo – soczewkowym ZATRUCIA Cholinomimetykami, inhibitorami EACh glikozydami naparsticy grzybami muskarynowymi

32 WSKAZANIA DO STOSOWANIA ATROPINY
W NEUROLOGII – cholinolityki o działaniu ośrodkowym choroba Parkinsona - cholinolityki zmniejszają objawy akinezji, sztywności i słabiej drżenia mięśniowego parkinsonizm polekowy CHOROBA WRZODOWA - pirenzepina ZAPOBIEGANIE KINETOZOM – skopolamina – blok receptorów M w przyśrodkowym jądrze przedsionkowym i tworze siatkowatym

33 Dawkowanie: Atropinę podaje się i.m., i.v., s.c. lub dotchawiczo. Stany spastyczne oskrzeli – wziewnie Reanimacja krążeniowo-oddechowa i.v. lub dotchawiczo: w zatrzymaniu krążenia w mechanizmie asystolii lub czynności elektrycznej bez tętna z częstotliwością rytmu poniżej 60/min u dorosłych 1 mg i.v.,powtarzając co 3–5 min. W bradykardii zatokowej, bradyarytmii, bloku przedsionkowo–komorowym i.v.: u dorosłych 0,5–1 mg, W obu przypadkach w razie potrzeby istnieje możliwość powtarzania dawki co 5 min, maksymalnie do 2 mg u dorosłych, do 1 mg u dzieci. Zatrucie związkami fosforoorganicznymi i substancjami o działaniu cholinomimetycznym i.v. lub i.m.: dorośli 1–2 mg i.v., powtarzając w razie potrzeby co 10–20 min do opanowania nadmiernego wydzielania oskrzelowego i zwiększenia częstotliwości rytmu serca powyżej 80/min, Zatrucie grzybami zawierającymi muskarynę: 1–2 mg powtarzane co 1 godz. Pomocniczo w stanach spastycznych mięśniówki gładkiej w jamie brzusznej (kolka wątrobowa, nerkowa) – dorośli i.m. lub i.v. 0,5–1 mg. W diagnostyce radiologicznej, gdy pożądane jest wywołanie rozkurczu mięśniówki gładkiej i zwolnienie pasażu jelitowego – dorośli i.m. 1 mg. Dawkowanie: Atropinę podaje się i.m., i.v., s.c. lub dotchawiczo. Premedykacja i.m. pół godziny przed zabiegiem lub i.v.: dorośli 0,4–0,6 mg Stany spastyczne oskrzeli – wziewnie Reanimacja krążeniowo-oddechowa i.v. lub dotchawiczo: w zatrzymaniu krążenia w mechanizmie asystolii lub czynności elektrycznej bez tętna z częstotliwością rytmu poniżej 60/min u dorosłych 1 mg i.v.,powtarzając co 3–5 min. W bradykardii zatokowej, bradyarytmii, bloku przedsionkowo–komorowym i.v.: u dorosłych 0,5–1 mg, W obu przypadkach w razie potrzeby istnieje możliwość powtarzania dawki co 5 min, maksymalnie do 2 mg u dorosłych, do 1 mg u dzieci. Zatrucie związkami fosforoorganicznymi i substancjami o działaniu cholinomimetycznym i.v. lub i.m.: dorośli 1–2 mg i.v., powtarzając w razie potrzeby co 10–20 min do opanowania nadmiernego wydzielania oskrzelowego i zwiększenia częstotliwości rytmu serca powyżej 80/min, Zatrucie grzybami zawierającymi muskarynę: 1–2 mg powtarzane co 1 godz. Odwracanie bloku nerwowo–mięśniowego i.v.: dorośli 0,015 mg/kg mc., z neostygminą Pomocniczo w stanach spastycznych mięśniówki gładkiej w jamie brzusznej (kolka wątrobowa, nerkowa) – dorośli i.m. lub i.v. 0,5–1 mg. W diagnostyce radiologicznej, gdy pożądane jest wywołanie rozkurczu mięśniówki gładkiej i zwolnienie pasażu jelitowego – dorośli i.m. 1 mg. W okulistyce: 30 min przed wziernikowaniem 1 kropla roztworu 0,25–1%. W badaniu refrakcji: dorośli i dzieci po 6. rż. 2 razy na dobę po jednej kropli roztworu 1% przez 3 dni oraz raz w dniu badania

34 Ipratropium (bromek ipratropium)
Działanie: antagonista receptorów muskarynowych. Podany miejscowo w aerozolu zapobiega skurczom i rozszerza oskrzela. Nie przenika do OUN. Może być stosowany u osób starszych, z chorobami serca i układu krążenia.. Wskazania: Zapobieganie i przerywanie stanów skurczowych oskrzeli: w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (w przewlekłym zapaleniu oskrzeli z rozedmą lub bez rozedmy płuc), w zapaleniach oskrzeli z odczynem spastycznym oraz w czasie zabiegów chirurgicznych i po nich, w lekkiej i średnio ciężkiej postaci astmy oskrzelowej. Tiotropium (bromek tiotropium) Działanie: wybiórczy, kompetycyjny, odwracalny długo działający antagonista receptorów muskarynowych. Działanie rozszerzające oskrzela utrzymuje się ponad 24 h, Wskazania: Lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Leku nie należy stosować do przerywania ostrych napadów skurczu oskrzeli. Ipratropium (bromek ipratropium) ipratropium bromide antiarrhythmicum, antiasthmaticum, bronchodilatans, parasympathicolyticum R03BB Działanie: Pochodna atropiny, niewybiórczy antagonista receptorów muskarynowych, hamuje zależne od aktywacji nerwów błędnych zwiększenie stężenia cGMP w komórkach docelowych. Podany miejscowo w aerozolu zapobiega skurczom i rozszerza oskrzela, zapobiegając i znosząc stany spastyczne oskrzeli. Bromek ipratropium jest praktycznie nierozpuszczalny w substancjach niepolarnych – słabo wchłania się z przewodu pokarmowego, tylko w niewielkiej części (7% po zainhalowaniu 2 mg leku) przenika do krążenia. Nie przenika do OUN. Jest dobrze tolerowany, może być stosowany u osób starszych, z chorobami serca i układu krążenia. t1/2 leku we krwi wynosi ok. 1,6 h po podaniu i.v. Po inhalacji ipratropium u chorych z przewlekłą chorobą obturacyjną płuc po ok. 15 min dochodzi do poprawy wyników testów spirometrycznych (FEV1 rośnie o 15% lub więcej w porównaniu z wartością wyjściową). Działanie leku jest najsilniejsze po 1–2 h i utrzymuje się do 6 h u większości chorych. 25–38% chorych wykazuje znamienną poprawę wartości spirometrycznych jeszcze 7–8 h po podaniu leku. Może być stosowany w skojarzeniu z lekami b-adrenergicznymi. Wskazania: Zapobieganie i przerywanie stanów skurczowych oskrzeli: w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (w przewlekłym zapaleniu oskrzeli z rozedmą lub bez rozedmy płuc), w zapaleniach oskrzeli z odczynem spastycznym oraz w czasie zabiegów chirurgicznych i po nich, w lekkiej i średnio ciężkiej postaci astmy oskrzelowej. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na lek. Ostrożnie w przypadku jaskry z zamykającym się kątem przesączania (uważać, aby lek nie dostał się do oczu), łagodnego rozrostu gruczołu krokowego lub zwężenia szyi pęcherza moczowego. Interakcje: b-sympatykomimetyki, metyloksantyny i cholinolityki działają synergistycznie z bromkiem ipratropium. Działania niepożądane: Lek jest dobrze tolerowany. W pojedynczych przypadkach zdarza się suchość w jamie ustnej, podrażnienie gardła, kaszel, reakcje alergiczne (ból głowy, pokrzywka, ból brzucha), ból oczu, kołatanie serca, tachykardia, zatrzymanie moczu. U niektórych chorych może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli i duszność. W razie nieprawidłowego stosowania preparatu, jeśli aerozol dostanie się do oczu, może wystąpić rozszerzenie źrenic, przejściowe zaburzenia akomodacji i upośledzenie widzenia (o ile zmiany nie ustąpią samoistnie, można podać krople do oczu zwężające źrenice). Ciąża i laktacja: Kategoria B. Zachować ostrożność w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Aerozol (1 rozpylenie zawiera 20 mg leku) u dorosłych i dzieci w wieku szkolnym 2 rozpylenia 4 razy na dobę. Roztwór do inhalacji (1 kropla zawiera ok. 12,5 mg leku, 1 ml – 20 kropli) u dorosłych i dzieci po 14. rż. 0,4–2 ml 3–4 razy na dobę, 6.–14. rż. 0,4–1 ml 3–4 razy na dobę, do 6. rż. 0,4–1 ml 3–4 razy na dobę pod kontrolą lekarza. Maksymalna dawka dobowa 12 rozpyleń. Przekroczenie 12 dawek na dobę nie zwiększa na ogół efektu terapeutycznego.  Tiotropium (bromek tiotropium) tiotropium bromide bronchodilatans, parasympathicolyticum R03BB Działanie: Czwartorzędowy związek amoniowy, wybiórczy, kompetycyjny, odwracalny długo działający antagonista receptorów muskarynowych (podtypy M1–M5). Podany wziewnie powoduje rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli związany z miejscowym działaniem leku. Poprawa FEV1 następuje 0,5–4 h po inhalacji. Działanie rozszerzajace oskrzela zależne jest od dawki i utrzymuje się ponad 24 h, co spowodowane jest prawdopodobnie powolną dysocjacją cząsteczki leku z receptorów M3 i M1 oraz szybszą dysocjacją z receptora M2. Bromek tiotropium bardzo słabo rozpuszcza się w wodzie, w niewielkim stopniu (2–3%) wchłania się z przewodu pokarmowego. Po podaniu wziewnym duża część dawki przedostaje się do przewodu pokarmowego, mniejsza jej część dociera do płuc; dostępność biologiczna wynosi wówczas 19,5%. Maksymalne stężenie leku w osoczu osiągane jest 5 min po inhalacji i następnie ulega szybkiemu zmniejszeniu w czasie krótszym niż 1 h. Słabo przenika do OUN. Po podaniu drogą wziewną ok. 14% podanej dawki leku wydalane jest z moczem, reszta, głównie niewchłonięta w jelitach, wydalana jest z kałem. t1/2 leku podanego drogą wziewną wynosi 5–6 dni. Podczas przewlekłego stosowania stan stacjonarny uzyskiwany jest po 2–3 tyg. leczenia. Wskazania: Lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, atropinę lub jej pochodne (m.in. oksytropium lub ipratropium). Leku nie należy stosować do przerywania ostrych napadów skurczu oskrzeli. Zachować ostrożność podczas stosowania leku u chorych z jaskrą z zamykającym się kątem przesączania (należy uważać, aby lek nie dostał się do oczu), rozrostem gruczołu krokowego, zwężeniem szyi pęcherza moczowego. Ostrożnie u osób z umiarkowaną niewydolnością nerek, nie ma danych dotyczących stosowania u osób z ciężką niewydolnością nerek. Ze względu na brak odpowiednich badań leku nie należy stosować u osób do 18. rż. Interakcje: Nie przeprowadzano badań oceniających interakcje leku. Równoległe stosowanie bromku tiotropium z innymi lekami, często stosowanymi w POChP (sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela, pochodne metyloksantyny, kortykosteroidy w postaci doustnej i wziewnej) nie powodowało wystąpienia niekorzystnych interakcji. Jednoczesne podawanie bromku tiotropium i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane, w związku z tym nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania. Działania niepożądane: Lek jest zwykle dobrze tolerowany. Najczęstszym działaniem niepożądanym, zwykle o charakterze łagodnym i przemijającym, jest suchość w jamie ustnej, występująca u około 14% chorych. Często występują zaparcia, kandydoza, zapalenie zatok lub gardła; rzadko reakcje nadwrażliwości, trudności w oddawaniu moczu lub zatrzymanie moczu, tachykardia, zaburzenia widzenia. Może również wystąpić odruchowy skurcz oskrzeli po inhalacji. Ciąża i laktacja: Ze względu na brak odpowiednich badań leku nie należy stosować w ciąży i okresie karmienia piersią, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwane korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu lub noworodka. Dawkowanie: Inhalacje zawartością 1 kapsułki raz na dobę o tej samej porze, za pomocą aparatu HandiHaler. Kapsułek nie należy połykać. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u chorych w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności wątroby lub z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny >50 ml/min).

35 Oksybutynina – spazmolityk i cholinolityk
Działanie: Zmniejsza napięcie i ilość skurczów mięśni gładkich pęcherza moczowego, zwiększając jego pojemność i jednocześnie zmniejszając częstość niekontrolowanego oddawania moczu. Działa ośrodkowo powodując senność lub pobudzenie, niepokój, zachowania psychotyczne Wskazania: Leczenie nadreaktywności pęcherza moczowego z objawami parć naglących i(lub) nietrzymania moczu spowodowanego parciem, w innych neurogennych chorobach pęcherza moczowego powodujących nietrzymanie moczu, moczenie nocne i dzienne, nagłą potrzebę oddania moczu. DITROPAN  Oksybutynina oxybutynin spasmolyticum G04BD Działanie: Działa bezpośrednio rozkurczająco na mięśnie gładkie poprzez blokowanie kanałów wapniowych i jednocześnie blokuje kompetycyjnie muskarynowy receptor cholinergiczny. Wykazuje również słabe właściwości miejscowo znieczulające i przeciwhistaminowe. Oksybutynina nie działa na receptory nikotynowe. Zmniejsza napięcie i ilość skurczów mięśni gładkich pęcherza moczowego, zwiększając jego pojemność i jednocześnie zmniejszając częstość niekontrolowanego oddawania moczu. Po podaniu p.o. maksymalne stężenie w osoczu osiąga po ok. 30–60 min. t1/2 wynosi 120 min. Oksybutynina jest wydalana z moczem w postaci nieaktywnej. Brak danych na temat przenikania oksybutyniny przez barierę łożyskową i do pokarmu kobiecego. Wskazania: Leczenie nadreaktywności pęcherza moczowego z objawami parć naglących i(lub) nietrzymania moczu spowodowanego parciem, a także w innych neurogennych chorobach pęcherza moczowego powodujących nietrzymanie moczu, moczenie nocne i dzienne, nagłą potrzebę oddania moczu. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, jaskra z zamykającym się kątem przesączania, łagodny rozrost gruczołu krokowego, zmniejszenie napięcia mięśniowego (hipotonia) pęcherza moczowego, skurcz wpustu żołądka lub odźwiernika, niedrożność lub atonia jelit, jelito olbrzymie, w tym toksyczne jelito olbrzymie (megacolon toxicum) w przebiegu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, myasthenia gravis, ciężkie choroby układu sercowo-naczyniowego, wstrząs. Ostrożnie u osób z chorobą refluksową żołądka, niewydolnością nerek lub wątroby, neuropatią obwodową, zaburzeniami neurowegetatywnymi, przepukliną rozworu przełykowego oraz pacjentom w podeszłym wieku. Lek może nasilać niektóre postaci otępienia. Oksybutynina zmniejsza wydzielanie potu; jej stosowanie w warunkach wysokiej temepratury otoczenia może prowadzić do przegrzania organizmu. Interakcje: Leki blokujące receptory histaminowe H1, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, inhibitory MAO, pochodne benzodiazepiny, neuroleptyki pochodne fenotiazyny, prokainamid, chinidyna, dizopiramid potęgują cholinolityczne działanie oksybutyniny. Leki zobojętniające sok żołądkowy, kortykosteroidy, haloperydol, azotany i azotyny potęgują działanie podwyższające ciśnienie wewnątrzgałkowe oksybutyniny. Nie stosować równolegle z lekami wpływającymi na perystaltykę żołądka (np. papaweryna, oksyfenonium). Wziewne środki znieczulające nasilają zwiększenie częstotliwości rytmu serca wywołane przez oksybutyninę. Glikozydy naparstnicy zmniejszają działanie oksybutyniny. Oksybutynina potęguje działanie leków pobudzających układ współczulny, natomiast osłabia działanie metoklopramidu, inhibitorów cholinoesterazy oraz zmniejsza depresyjne działanie morfiny na ośrodek oddechowy. Oksybutynina może nasilać objawy nadczynności tarczycy, niewydolności serca, choroby niedokrwiennej serca, zaburzeń rytmu i przewodzenia serca oraz rozrostu gruczołu krokowego. Działania niepożądane: Osłabienie działania układu przywspółczulnego, najczęściej przebiegające w postaci suchości błon śluzowych, zaburzeń widzenia, wzrostu ciśnienia wewnątrzgałkowego, senności lub pobudzenia, przyspieszenia rytmu serca, trudności w oddawaniu moczu i osłabienia perystaltyki jelitowej; zaparcia, wdęcia, bóle i zawroty głowy, reakcje alegriczne, zatrzymanie laktacji, impotencja. W przypadku przedawkowania niepokój, nadmierna pobudliwość, zachowania psychotyczne, porażenie mięśni oddechowych, śpiączka; leczenie objawowe, należy zastosować fizostygminę. Ciąża i laktacja: Kategoria B. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oksybutyniny podczas karmienia piersią. Oksybutynina może hamować laktację. Nie zaleca się stosowania oksybutyniny w ciąży i okresie karmienia piersią. Dawkowanie: P.o. Dorośli: 5 mg 2–3 razy na dobę, maksymalnie 15 mg/d; w przypadku wystąpienia działań niepożądanych dawkę należy zmniejszyć do 2,5–5 mg 2–4 razy na dobę. Osoby w podeszłym wieku 2,5 mg 2 razy na dobę, maksymalnie 10 mg/d; dzieci po 6. rż. 2,5–5 mg na dobę w dawkach podzielonych, maksymalnie 15 mg/d. Uwagi: Oksybutyniny nie stosuje się u dzieci do 5. rż. Ostatnią dzienną dawkę podaje się przed snem. Podczas leczenia nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać precyzyjnych urządzeń.

36 Tolterodyna Działanie: Silny, kompetycyjny antagonista muskarynowych receptorów cholinergicznych, wykazujący in vivo 10-krotnie większą wybiórczość działania na pęcherz moczowy niż na ślinianki.. Tolterodyna hamuje czynność skurczową mięśnia wypieracza moczu. Wskazania: Leczenie niestabilnego wypieracza pęcherza moczowego z objawami parć naglących, częstomoczu lub nietrzymania moczu z parcia. Tolterodyna tolterodine spasmolyticum G04BD Działanie: Silny, kompetycyjny antagonista muskarynowych receptorów cholinergicznych, wykazujący in vivo 10-krotnie większą wybiórczość działania na pęcherz moczowy niż na ślinianki. Za działanie odpowiada nie tylko lek macierzysty, lecz również jego metabolit 5-hydroksymetylowy. Tolterodyna hamuje czynność skurczową mięśnia wypieracza. Po podaniu p.o. tmax wynosi 1–2 h, stan stacjonarny występuje po 2 dniach stosowania leku. Tolterodyna wiąże się z białkami osocza (głównie kwaśną a1-glikoproteiną) w ponad 96%, pochodna 5-hydroksymetylowa w 64%, a N-dealkilowana w 14%. U osób z prawidłową aktywnością układu cytochromu P-450 (izoenzym CYP 2D6 i CYP 3A4) tolterodyna ulega utlenieniu do aktywnej postaci 5-hydroksymetylowej oraz dealkilacji grupy aminowej. Metabolity te ulegają sprzężeniu z kwasem glukuronowym. Całkowity klirens tolterodyny wynosi około 30 l/h, t1/2 – 2–3 h, a t1/2 pochodnej 5-hydroksymetylowej tolterodyny 3–4 h. U ludzi z niedoborem izoenzymu CYP 2D6 cytochromu P-450 występuje zmniejszony klirens związku macierzystego i wydłużony t1/2 (10 h) oraz zwiększone 6–10 razy stężenia tolterodyny i nieoznaczalne stężenia metabolitu 5-hydroksymetylowego. Nie zaobserwowano różnic w tolerancji oraz bezpieczeństwie stosowania tolterodyny u pacjentów z obu typów metabolicznych. Około 85% związku macierzystego podanego doustnie ulega transformacji biologicznej podczas pierwszego przejścia. Mniej niż 1% podanej dawki było wydalane w postaci niezmienionej i około 4% w postaci metabolitu 5-hydroksymetylowego z moczem. U chorych z marskością wątroby występuje dwukrotnie większe stężenie wolnej tolterodyny oraz jej metabolitu 5-hydroksymetylowego niż u zdrowych. Podeszły wiek nie wpływa na farmakokinetykę tolterodyny ani jej głównego metabolitu. Wskazania: Leczenie niestabilnego wypieracza pęcherza moczowego z objawami parć naglących, częstomoczu lub nietrzymania moczu z parcia. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, zatrzymanie moczu, jaskra z zamykającym się kątem przesączania niepoddająca się leczeniu, miastenia, ciężka postać wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, toksyczne rozszerzenie okrężnicy. Ostrożnie u chorych z przeszkodą odpływu z pęcherza moczowego i związanym z tym ryzykiem zatrzymania moczu, chorobami powodującymi utrudnienie pasażu treści pokarmowej, np. zwężeniem odźwiernika żołądka, chorobami nerek lub wątroby, przepukliną rozworu przełykowego, neuropatią układu autonomicznego. Przed rozpoczęciem leczenia tolterodyną należy wziąć pod uwagę występowanie organicznych przyczyn parć naglących oraz częstomoczu. Ze względu na mechanizm działania lek może powodować zaburzenia akomodacji prowadzące do niewyraźnego widzenia oraz wydłużać czas reakcji, a zatem wpływać niekorzystnie na zdolność kierowania pojazdami i obsługi urządzeń mechanicznych. Dotychczas nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci. Interakcje: Jednoczesne stosowanie innych leków cholinolitycznych (np. przeciwdepresyjnych) oraz tolterodyny może zwiększać zarówno jej działanie terapeutyczne, jak i nasilać działania niepożądane. Kojarzenie tolterodyny z lekami z grupy agonistów receptorów muskarynowych może spowodować zmniejszenie jej skuteczności. Tolterodyna może zmniejszać działanie metoklopramidu i cisaprydu. Możliwe są interakcje farmakokinetyczne z lekami metabolizowanymi przez cytochrom P-450 2D6 oraz 3A4 lub hamującymi jego aktywność (np. fluoksetyna). Istnieje możliwość wystąpienia interakcji tolterodyny z silnymi inhibitorami CYP 3A4 (antybiotyki makrolidowe, ketokonazol, mikonazol) i nie zaleca się stosowania tych leków równolegle z tolterodyną. W badaniu oceniającym udział poszczególnych izoenzymów cytochromu P-450 w metabolizmie związku macierzystego wykazano zdecydowanie hamujący wpływ ketokonazolu i troleandromycyny na powstawanie pochodnej N-dealkilowanej, natomiast chinidyna hamowała powstawanie pochodnej 5-hydroksymetylowej. Brak interakcji z warfaryną lub złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel). Działania niepożądane: Suchość w jamie ustnej, objawy dyspeptyczne, zaparcie, ból brzucha, wzdęcia, wymioty, ból głowy, suchość gałek ocznych, suchość skóry, senność, pobudzenie, parestezje. Rzadko zaburzenia akomodacji oka oraz ból w klatce piersiowej. Bardzo rzadko: reakcje alergiczne, zatrzymanie moczu oraz uczucie oszołomienia. W przypadku przedawkowania obserwowano zaburzenia akomodacji, zahamowanie wydzielania śliny, zwiększenie częstotliwości rytmu serca, trudności w oddawaniu moczu. Nie obserwowano objawów ze strony OUN. W przypadku przedawkowania należy zastosować płukanie żołądka i podać węgiel aktywowany. W zależności od charakteru objawów należy wdrożyć odpowiednie postępowanie. Jeżeli dominuje ośrodkowe działanie cholinolityczne (omamy, silne pobudzenie), należy podać fizostygminę, stopniowo zwiększając dawkę aż do osiągnięcia dawki skutecznej, którą można powtarzać. W przypadkach znacznego pobudzenia i drgawek można podać pochodne benzodiazepiny. Po wystąpieniu niewydolności oddechowej należy zastosować wentylację mechaniczną. Tachykardię można leczyć, podając leki b-adrenolityczne. W przypadku zatrzymania moczu należy zastosować cewnikowanie pęcherza moczowego. Pacjentów z objawami znacznego rozszerzenia źrenic należy umieścić w ciemnym pomieszczeniu i rozważyć zastosowanie pilokarpiny w postaci kropli do oczu. Ciąża i laktacja: Kategoria C. U zwierząt tolterodyna prowadzi do wystąpienia zaburzeń u płodów. Ze względu na brak odpowiednich badań nie stosować u kobiet w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym mogą być leczone tolterodyną pod warunkiem stosowania skutecznych metod antykoncepcji. Nie zaleca się stosowania w okresie karmienia piersią, ponieważ nie ma danych o przenikaniu leku do pokarmu kobiecego. Dawkowanie: P.o. Dorośli. 2 mg co 12 h. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych dawkę zmniejszyć do 1 mg co 12 h. Po 6 miesiącach leczenia należy rozważyć celowość jego kontynuacji ewentualnie zlecić kompleksową diagnostykę urodynamiczną. U chorych z niewydolnością wątroby 1 mg co 12 h. Konieczne jest indywidualne dostosowanie dawki leku w przypadkach współistnienia u chorego upośledzenia czynności wątroby oraz jednoczesnego stosowania środków hamujących układ enzymatyczny cytochromu P-450 izoenzymów 2D6 lub 3A4. Brak danych dotyczących stosowania tolterodyny u osób z niewydolnością nerek.

37 Preparaty złożone zawierające cholinolityki
Tolargin Alax Belergot Reasec Scopolan compositum Vegantalgin H Inne leki o istotnych działaniach cholinolitycznych Amantadyna Trójpierścieniowe leki antydepresyjne Neuroleptyki Leki antyarytmiczne (disopiramid, prokainamid, chinidyna) Leki przeciwhistaminowe I generacji

38 LEKI ROZSZERZAJĄCE ŹRENICĘ – MYDRIATYKI
CHOLINOLITYKI blok r. M w m. zwieraczu źrenicy ADRENOMIMETYKI pobudzenie r. α1 w m. rozwieraczu źrenicy LEKI WPŁYWAJĄCE NA AKOMODACJĘ OKA – CYKLOPLEGIKI porażenie m. rzęskowego = zaburzenia akomodacji

39 MYDRIATYKI Czas działania leku LEK mydriasis cycloplegia Początek
Koniec działania DŁUGODZIAŁAJĄCE Leczenie stanów zapalnych przedniego odcinka oka ATROPINA Po min Po 7 –10 dniach Po 1-3 godz Po 6-12 dniach SKOPOLAMINA ŚREDNIODŁUGO- DZIAŁAJĄCE HOMATROPINA KRÓTKODZIAŁAJĄCE diagnostyka TROPIKAMID Po min Po 6 godz Po 30 min CYKLOPENTOLAT FENYLEFRYNA Po 2 godz - TROPIKAMID – w odróżnieniu od atropiny pozostawia akomodację resztkową powyżej 1 dpt – nie stosuje się go do badania wad refrakcji u dzieci poniżej 6 rż oraz u dzieci z zezem zbieżnym. Tylko atropina – cykloplegia całkowita

40 WSKAZANIA DO STOSOWANIA MYDRIATYKÓW I CYKLOPLEGIKÓW
DIAGNOSTYKA OKULISTYCZNA - DO BADANIA DNA OKA I OCENY SOCZEWKI W CELU PORAŻENIA AKOMODACJI PRZED BADANIEM WAD REFRAKCJI LECZENIE ZEZA U DZIECI – METODA PENALIZACJI LECZENIE ZAPALENIA PRZEDNIEGO ODCINKA BŁONY NACZYNIOWEJ – ABY ZAPOBIEC ZROSTOM TYLNYM SOCZEWKOWO –TĘCZÓWKOWYM I BÓLOWI WYWOŁANEMU PRZEZ SKURCZ M. RZĘSKOWEGO PRZECIWWSKAZANIA JASKRA Z WĄSKIM KĄTEM PRZESĄCZANIA NADWRAŻLIWOŚĆ NA SKŁADNIKI PREPARATU

41 DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE LEKÓW ROZSZERZAJĄCYCH ŻRENICĘ
OSTRY NAPAD JASKRY ŚWIATŁOWSTRĘT, UPOŚLEDZENIE ZDOLNOŚCI WIDZENIA, ZABURZENIA AKOMODACJI PODRAŻNIENIA GAŁKI OCZNEJ - PRZEKRWIENIE, OBRZĘK, ZAPALENIE SPOJÓWEK PRZY DŁUŻSZYM STOSOWANIU DZIAŁANIE OGÓLNE U DZIECI I STARSZYCH OSÓB – PO PODANIU CHOLINOLITYKÓW ZABURZENIA ZE STRONY OUN, PO PODANIU FENYLEFRYNY ZE STRONY UKŁADU SERCOWO-NACZYNIOWEGO (WZROST CIŚNIENIA TĘTNICZEGO, ZBURZENIA PRACY SERCA) ZAKAZ PROWADZENIA POJAZDÓW I OBSŁUGIWANIA URZĄDZEŃ MECHANICZNYCH W RUCHU NIE STOSOWAĆ CYKLOPLEGIKÓW U DZIECI PONIŻEJ 3 M-CA = NIEDOWIDZENIE

42 wpływające na czynność
Leki wpływające na czynność układu współczulnego

43 BUDOWA ANATOMICZNA CZĘŚCI WSPÓŁCZULNEJ AUN
ośrodki Rdzeń kręgowy od C7 do L3 włókna przedzwojowe krótkie pozazwojowe długie zwoje Zwój szyjny górny i dolny Zwój gwiaździsty Zwój trzewny Zwój krezkowy górny i dolny receptory r. cholinergiczny N zakończenia pozazwojowe r. adrenergiczne α i β Autonomiczny układ nerwowy dzieli się na część przywspółczulną i przywspółczulną.

44 LEKI WPŁYWAJĄCE NA CZYNNOŚĆ UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO
 2 MAO COMT - 1 1 23 NA + SYNAPSA POZAZWOJOWA Substancją przekaźnikową wydzielaną na zakończeniach pozazwojowych układu współczulnego jest noradrenalina NA. Uwalniana przez impuls nerwowy NA łączy się z postsynaptycznym receptorem adrenergicznym, a usuwana jest z synapsy głównie przez wychwyt zwrotny (część zostaje rozłożona przez enzymy - MAO i COMT). A jest hormonem wydzielanym przez rdzeń nadnerczy. Można ją traktować również jako substancję przekaźnikową układu współczulnego, ponieważ wyrzut A do krwi następuje w wyniku pobudzenia nadnerczy przez przedzwojowe włókna układu sympatycznego. A i NA należą do grupy związków zwanej aminami sympatykomimetycznymi, ponieważ pobudzają receptory układu współczulnego. Ich fizjologiczna rola jest różna. NA bierze udział w ciągłej regulacji czynności narządów, głównie napięcia ścian naczyń krwionośnych zaś działanie A uzewnętrznia się w sytuacjach wymagających od organizmu nasilonej aktywności, jak wysiłek fizyczny, stres, reakcje agresywne Podstawowe typy receptorów adrenergicznych różniące się między sobą skutkiem pobudzenia: *    1 -          w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych; pobudzenie tych receptorów powoduje skurcz naczyń i wzrost ciśnienia, -          w śliniankach i ich pobudzenie powoduje zmniejszenie ilości śliny, która jest gęsta i zbita; -          w mięśniach gładkich macicy (skurcz macicy), -          w mięśniach gładkich ściany oskrzelików (skurcz oskrzelików  spadek objętości oddechowej i przepływu minutowego), -          w mięśniach zwieraczach przewodu pokarmowego i pęcherza moczowego (skurcz), -          w mięśniówce gładkiej ściany tętniczki doprowadzającej nerki (skurcz zmniejszenie ilości moczu), -          w mięśniu rozwieraczu źrenicy (rozszerzenie - mydrasis); Siła działania leków na ten receptor układa się następująco: NA > A> oksymetazolina = ksylometazolina > nafazolina > fenylefryna Pominięto klasyfikacje podtypów receptora 1  2 w części presynaptycznej ma większe znacznie niż w postsynaptycznej; pobudzenie części presynaptycznej hamuje uwalnianie NA do przestrzeni synaptycznej, co powoduje spadek ciśnienia, szczególnie wtedy, gdy wyjściowe ciśnienia było podwyższone. Receptory 2 znajdujące się w ścianie naczyń krwionośnych reagują na A krążącą we krwi. Poza tym receptory te znajdują się na powierzchni komórek tucznych (degranulacja i wydzielenie mediatorów zapalenia) i trombocytów (agregacja).  1 głównie w sercu; pobudzenie powoduje intensyfikację pracy serca - częstość skurczów, siła skurczów, przewodnictwo i pobudliwość serca ulegają zwiększeniu, jednakże równocześnie wzrasta zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Te receptory znajdują się one także w aparacie przykłębuszkowym nerki (wzrost wydzielania reniny = pobudzenie układu RAA), tkance tłuszczowej, tylny płat przysadki (stymulacja uwalniania wazopresyny)  2 w mięśniach gładkich tętniczek znajdujących się w mięśniach szkieletowych, wieńcowych, płucnych, trzewnych, nerkowych i naczyniach żylnych, przewodu pokarmowego (p.p.), oraz mięśniach gładkich oskrzeli i macicy. Pobudzenie tych receptorów powoduje: -         rozkurcz naczyń krwionośnych i spadek ciśnienia rozkurczowego, -         rozkurcz oskrzeli (zwłaszcza jeśli są skurczone), -         hamowanie skurczów macicy, -         rozkurcz mięśni gładkich przewodzie pokarmowym -         drżenie włókienkowe mięśni szkieletowych -         wzrost stężenia glukozy.  3 między innym w tkance tłuszczowej, przewodzie pokarmowym i sercu. Pobudzenie tych receptorów powoduje wzrost termogenezy (sibutramina i nowe leki - agoniści receptora 3 w leczeniu otyłości) oraz są odpowiedzialne za "nieoczekiwany" inotropowo ujemny efekt działania katecholamin (odgrywają, jeszcze nie do końca sprecyzowaną, rolę w niewydolności mięśnia sercowego).[1] [1]Gauthier Ch. Tavernier G. Charpentier F. i wsp. Functional 3-Adrenoreceptor in Human Heart. J Clin Invest. 1996; 98(2): 2 Receptory narządowe

45 SYMPATYKOMIMETYKI (sympatykomimetyki pośrednie)
Pobudzają czynność układu współczulnego w różnych mechanizmach – przez uwalnianie endogennych amin katecholowych, hamowanie ich wychwytu neuronalnego czy rozkładu enzymatycznego. SYMPATYKOLITYKI (sympatykolityki pośrednie) Hamują czynność układu współczulnego poprzez działanie pozareceptorowe na neurony noradrenergiczne; wpływają na część presynaptyczną – zaburzają syntezę,magazynowanie lub uwalnianie neurotransmittera ( REZERPINA) ADRENOMIMETYKI (sympatykomimetyki bezpośrednie) Pobudzają bezpośrednio receptory adrenergiczne  i  ADRENOLITYKI (sympatykolityki bezpośrednie) Blokują receptory adrenergiczne  i 

46 WPŁYW UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO NA NARZĄDY
SERCE węzeł zatokowo - przedsionkowy β1 przyspieszenie rytmu przedsionki wzrost kurczliwości węzeł przedsionkowo - komorowy wzrost automatyzmu i przewodnictwa włókna przewodzące komory wzrost kurczliwości, przewodnictwa, pobudliwości M. GŁ. OSKRZELI β2 α1 ROZKURCZ SKURCZ M. Gł. MACICY M. ŹRENICY ROZKURCZ - MYDRIASIS pobudzenie receptorów adrenergicznych wywołuje efekty metaboliczne, bierzemy je pod uwagę przy stosowaniu leków adrenolitycznych. wątroba pobudzenie alfa1 = glukoneogeneza, beta 2 = glikogenoliza trzustka pobudzenie alfa = zmniejszenie wydzielania insuliny, beta2 = zwiększenie lipocyty pobudzenie a i b = lipoliza Podstawowe typy receptorów adrenergicznych różniące się między sobą skutkiem pobudzenia: *     1 -        w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych; pobudzenie tych receptorów powoduje skurcz naczyń i wzrost ciśnienia, -        w śliniankach i ich pobudzenie powoduje zmniejszenie ilości śliny, która jest gęsta i zbita; -        w mięśniach gładkich macicy (skurcz macicy), -        w mięśniach gładkich ściany oskrzelików (skurcz oskrzelików  spadek objętości oddechowej i przepływu minutowego), -        w mięśniach zwieraczach przewodu pokarmowego i pęcherza moczowego (skurcz), -        w mięśniówce gładkiej ściany tętniczki doprowadzającej nerki (skurcz zmniejszenie ilości moczu), -        w mięśniu rozwieraczu źrenicy (rozszerzenie - mydrasis); Siła działania leków na ten receptor układa się następująco: NA > A> oksymetazolina = ksylometazolina > nafazolina > fenylefryna Pominięto klasyfikacje podtypów receptora 1.  1 głównie w sercu; pobudzenie powoduje intensyfikację pracy serca - częstość skurczów, siła skurczów, przewodnictwo i pobudliwość serca ulegają zwiększeniu, jednakże równocześnie wzrasta zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Te receptory znajdują się one także w aparacie przykłębuszkowym nerki (wzrost wydzielania reniny = pobudzenie układu RAA), tkance tłuszczowej, tylny płat przysadki (stymulacja uwalniania wazopresyny)  2 w mięśniach gładkich tętniczek znajdujących się w mięśniach szkieletowych, wieńcowych, płucnych, trzewnych, nerkowych i naczyniach żylnych, przewodu pokarmowego (p.p.), oraz mięśniach gładkich oskrzeli i macicy. Pobudzenie tych receptorów powoduje: -        rozkurcz naczyń krwionośnych i spadek ciśnienia rozkurczowego, -        rozkurcz oskrzeli (zwłaszcza jeśli są skurczone), -        hamowanie skurczów macicy, -        rozkurcz mięśni gładkich przewodzie pokarmowym -        drżenie włókienkowe mięśni szkieletowych -        wzrost stężenia glukozy.  3 między innym w tkance tłuszczowej, przewodzie pokarmowym i sercu. Pobudzenie tych receptorów powoduje wzrost termogenezy (sibutramina i nowe leki - agoniści receptora 3 w leczeniu otyłości) oraz są odpowiedzialne za "nieoczekiwany" inotropowo ujemny efekt działania katecholamin (odgrywają, jeszcze nie do końca sprecyzowaną, rolę w niewydolności mięśnia sercowego).[1] [1]Gauthier Ch. Tavernier G. Charpentier F. i wsp. Functional 3-Adrenoreceptor in Human Heart. J Clin Invest. 1996; 98(2):

47 TĘTNICE WPŁYW UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO NA NARZĄDY wieńcowe α2 zwężenie β2
rozszerzenie skórne α1 mięśniowe α1,2 mózgowe trzewne, nerkowe w narządach miednicy mniejszej transmisja sygnału mediator – adrenalina, enzym rozkładajacy COMT o niewielkim znaczeniu, istotny wychwyt zwrotny. MAO rozkłada wewnątrz synapsy niezmagazynowane aminy. Pula mediatora płytka do bieżącej działalności i głęboka niedostępna na bieżąco. receptory alfa1, beta 1i2 są postsynaptyczne, a receptor alfa 2 jest presynaptyczny sympatykomimetyki pobudzają układ współczulny – wszystkie receptory adrenergiczne. Efekt zależy od rodzaju receptora i od jego lokalizacji narządowej. sympatykolityki to antagoniści receptorów adrenergicznych.

48 RECEPTORY 1 -        w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych; pobudzenie tych receptorów powoduje skurcz naczyń i wzrost RR, -        w śliniankach; pobudzenie ich powoduje zmniejszenie ilości śliny, która jest gęsta i zbita; -        w mięśniach gładkich macicy (skurcz macicy), -        w mięśniach gładkich ściany oskrzelików (skurcz oskrzelików  spadek objętości oddechowej i przepływu minutowego), -        w mięśniach zwieraczach przewodu pokarmowego i pęcherza moczowego (skurcz), -        w mięśniówce gładkiej ściany tętniczki doprowadzającej nerki (skurcz zmniejszenie ilości moczu), -        w mięśniu rozwieraczu źrenicy (rozszerzenie - mydrasis);

49 RECEPTORY 2 Znajdują się w części presynaptycznej neuronu Pobudzenie ich powoduje zahamowanie uwolnienia NA do szczeliny synaptycznej – efekt przeciwny do stosowania agonistów r. 1

50 RECEPTORY 1 Zlokalizowane głównie w sercu; Pobudzenie powoduje intensyfikację pracy serca – częstość skurczów, siła skurczów, przewodnictwo i pobudliwość serca ulegają zwiększeniu, jednakże równocześnie wzrasta zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Te receptory znajdują się także w : aparacie przykłębuszkowym nerki (wzrost wydzielania reniny = pobudzenie układu RAA), tkance tłuszczowej, tylnym płacie przysadki (stymulacja uwalniania wazopresyny)

51 RECEPTORY 2 w mięśniach gładkich tętniczek znajdujących się w mięśniach szkieletowych, wieńcowych, płucnych, trzewnych, nerkowych i naczyniach żylnych, w mięśniach gładkich przewodu pokarmowego w mięśniach gładkich oskrzeli i macicy. Pobudzenie tych receptorów powoduje: -         rozkurcz naczyń krwionośnych i spadek ciśnienia rozkurczowego, -         rozkurcz oskrzeli (zwłaszcza jeśli są skurczone), -         hamowanie skurczów macicy, -         rozkurcz mięśni gładkich w przewodzie pokarmowym -         drżenie włókienkowe mięśni szkieletowych -         wzrost stężenia glukozy i kwasów tłuszczowych

52 RECEPTORY 3 3 między innym w tkance tłuszczowej, przewodzie pokarmowym i sercu. Pobudzenie tych receptorów powoduje wzrost termogenezy (sibutramina i nowe leki - agoniści receptora 3 w leczeniu otyłości) 3 między innym w tkance tłuszczowej, przewodzie pokarmowym i sercu. Pobudzenie tych receptorów powoduje wzrost termogenezy (sibutramina i nowe leki - agoniści receptora 3 w leczeniu otyłości) oraz są odpowiedzialne za "nieoczekiwany" inotropowo ujemny efekt działania katecholamin (odgrywają, jeszcze nie do końca sprecyzowaną, rolę w niewydolności mięśnia sercowego).[1] Sibutramina MERIDIA sibutramine anorexigenicum A08AA Działanie: Lek działający poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny, serotoniny i dopaminy. Nasila poposiłkowe uczucie sytości oraz zwiększa wydatek energetyczny, prawdopodobnie zwiększając termogenezę, co łącznie prowadzi do zmniejszenia masy ciała. W przeważającym stopniu lek wywiera efekt poprzez swoje metabolity. Sibutramina oraz jej metabolity nie wykazują działania cholinolitycznego, przeciwhistaminowego; charakteryzuje się małym powinowactwem do receptorów serotoninowych, adrenergicznych, dopaminowych, benzodiazepinowych i do kwasu glutaminowego. Nie hamuje MAO. Podana p.o. wchłania się szybko, równoczesne spożywanie posiłku zwalnia wchłanianie. Podlega efektowi „pierwszego przejścia” przez wątrobę, jest metabolizowana w obecności izoenzymu cytochromu P-450 (3A4) do czynnych farmakologicznie metabolitów (demetylowe pochodne M-1 i M-2), które są inaktywowane w wyniku hydroksylacji i koniugacji do nieaktywnych M-5 i M-6. tmax sibutraminy wynosi 1,2 h, tmax czynnych metabolitów – 3 h. Z białkami surowicy sibutramina wiąże się w 97%, metabolity M-1 i M-2 w 94%. Stężenie stacjonarne metabolitów jest osiągane w ciągu 4 dni stosowania leku i jest w przybliżeniu 2 razy większe niż po podaniu pojedynczej dawki. t1/2 metabolitów wynosi odpowiednio 14 i 16 h i nie ulega zmianie podczas dłuższego stosowania. Lek jest wydalany w głównie z moczem w postaci nieczynnych metabolitów. Wskazania: Leczenie chorych otyłych (BMI >=30 kg/m2). Leczenie pacjentów z nadwagą (BMI >=27 kg/m2), u których istnieją związane z nią czynniki ryzyka: cukrzyca typu 2 lub dyslipidemia. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, otyłość spowodowana niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością kory nadnerczy, istotne zaburzenia łaknienia (anorexia nervosa, bulimia), psychozy, zespół Gillesa de la Tourette'a, stosowanie jednoczesne lub w czasie krótszym niż 2 tyg. inhibitorów MAO, a także innych leków działających na OUN, stosowanych w leczeniu psychoz (leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki), zaburzeń snu (tryptofan) lub w celu zmniejszenia masy ciała, choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca, zawał serca, zaburzenia rytmu (tachykardia), choroby naczyń mózgu (udar lub przemijające niedokrwienie mózgu) w wywiadzie, niepoddające się leczeniu nadciśnienie tętnicze, nadczynność tarczycy, ciężka niewydolność wątroby, nerek, łagodny rozrost gruczołu krokowego z zaleganiem moczu, guz chromochłonny, jaskra z zamykającym się kątem przesączania, nadużywanie narkotyków, leków lub alkoholu w wywiadzie. Nie stosować u dzieci i młodzieży do 18. rż. i osób po 65. rż. Interakcje: Ostrożnie stosować z lekami hamującymi metabolizm sibutraminy (ketokonazol, erytromycyna, troleandomycyna, cyklosporyna), ponieważ mogą spowodować znaczące zwiększenie stężenia sibutraminy i jej metabolitów w surowicy oraz nasilić występowanie działań niepożądanych. Metabolizm sibutraminy przyspieszają ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i deksametazon. Stosowana jednocześnie z lekami o działaniu serotoninergicznym może spowodować wystąpienie „zespołu serotoninowego”. Zastosowanie leku w przypadku przyjmowania inhibitorów MAO wymaga 2-tygodniowej przerwy po odstawieniu inhibitora MAO, podobnie w przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem MAO. Istnieją doniesienia o wystąpieniu objawów „zespołu serotoninowego” w przypadku jednoczesnego stosowania leczenia przeciwmigrenowego (sumatryptan), pochodnych opioidów, soli litu, tryptofanu. Ostrożnie stosować u chorych, którzy są leczeni preparatami zawierającymi efedrynę, pseudoefedrynę lub fenylopropanoloaminę, ze względu na możliwość zwiększenia częstostliwości rytmu serca lub podwyższenia ciśnienia tętniczego. Nie wpływa na skuteczność działania środków antykoncepcyjnych, nie stwierdzono interakcji z alkoholem. Działania niepożądane: Do często występujących działań niepożądanych (u ponad 10% pacjentów) należą: utrata apetytu, zaparcia, suchość w ustach, bezsenność. Rzadziej objawy ze strony układu krążenia: tachykardia, kołatanie serca, wzrost ciśnienia tętniczego, uderzenia gorąca; ze strony układu pokarmowego: nudności, nasilenie dolegliwości związanych z żylakami odbytu, ze strony OUN: zawroty i bóle głowy, parestezje, uczucie strachu, poza tym potliwość, zaburzenia smaku. Do bardzo rzadkich istotnych klinicznie działań niepożądanych (poniżej 1%) należą: ostre śródmiąższowe zapalenie nerek, mezangialno-kapilarne kłębuszkowe zapalenie nerek, plamica Schönleina i Henocha, drgawki, małopłytkowość, odwracalne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Nie stosować w ciąży i okresie karmienia piersią. Dawkowanie: P.o. początkowo 10 mg raz na dobę niezależnie od posiłku. Jeśli pacjent źle toleruje tę dawkę, można ją zmniejszyć do 5 mg/d. Jeśli pacjent dobrze toleruje dawkę 10 mg/d, a redukcja masy ciała jest niewystarczająca (przynajmniej 2 kg w ciągu 4 tyg.), można zwiększyć dawkę do 15 mg/d. Jeżeli ta dawka nie spowoduje odpowiedniej redukcji masy ciała (2 kg) w ciągu kolejnych 4 tyg., lek należy odstawić. Nie zaleca się dawki powyżej 15 mg/d. Uwagi: Podczas przyjmowania leku należy stosować dietę o małej liczbie kalorii. U chorych na nadciśnienie tętnicze wymagane jest monitorowanie ciśnienia krwi. Należy uprzedzić pacjentów o możliwości upośledzenia zdolności do obsługi pojazdów i urządzeń mechanicznych.

53 ADRENOMIMETYKI I. Nieselektywne adrenomimetyki do stosowania ogólnego Naturalne katecholaminy –A, NA, DA Dobutamina Fenylefryna Midodryna Etylefryna

54 Agoniści receptora α i β - profil wpływu na receptory
α1 β1 β2 D Adrenalina +++ Duże dawki ++ Wzrost obj. min. Spadek oporu naczyniowego- małe dawki Wzrost oporu – duże dawki (A – silniejszy skurcz n. trzewnych i nerkowych niż NA i DA) Noradrenalina Duży wzrost oporu naczyniowego Wzrost objętości minutowej Może wystąpić odruchowa bradykardia Dopamina 0.5 – 2 mcg/kg/min + spadek oporu naczyniowego 5.0 – 10.0 wzrost obj. min. 10.0 – 20.0 wzrost oporu naczyniowego DA słabiej kurczy naczynia niż NA Dobutamina 0/+ Spadek oporu naczyniowego SYMPATYKOMIMETYKI NA, A i DA należą do tzw. amin bezpośrednich (adrenomimetyki) - działających bezpośrednio pobudzająco na receptor adrenergiczny. Istnieją poza tym tzw. aminy pośrednie (sympatykomimetyki) - związki, które działają na receptor adrenergiczny słabo lub w ogóle nie działają, powodują natomiast nasilenie uwalniania substancji przekaźnikowej do synapsy, zastępując zmagazynowane przekaźniki w zakończeniach nerwowych albo blokują enzym rozkładający NA - MAO (np.efedryna, pseudoefedryna, amfetamina, tyramina) lub hamują wychwyt zwrotny katecholamin z przestrzeni synaptycznej (kokaina, TLPD). Do leków POBUDZAJĄCYCH UKŁAD WSPÓŁCZULNY zalicza się naturalne katecholaminy – dopaminę, noradrenalinę i adrenalinę oraz związki naturalne i syntetyczne o podobnym do nich działaniu. Można je podzielić na pobudzające zarówno receptory α i β oraz pobudzające mniej lub bardziej selektywnie receptory α lub β . Wśród agonistów α są działające na oba typy receptorów lub wybiórczo lub też silniej na jeden. Leki pobudzające receptory α1 stosuje się w celu podniesienia RR i miejscowo do zwężenia naczyń krwionośnych. Pobudzanie α2 powoduje zmniejszenie napięcia układu współczulnego = efekt hipotensyjny Epinephrine epinephrine antiasthmaticum, sympathicomimeticum B02BC, C01CA, R03AA, S01EA Działanie: Amina sympatykomimetyczna, którą można otrzymać syntetycznie. Wykazuje działanie sympatykomimetyczne zależne od bezpośredniego lub pośredniego pobudzenia receptorów a1, a2, b1, b2 lub dopaminergicznych. Podobnie jak wszystkie aminy katecholowe, działa poprzez stymulację wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, dzięki czemu następuje przemiana ATP do cAMP i zwiększenie jego stężenia wewnątrzkomórkowego. Działanie epinefryny zależy od dawki. Niewielkie dawki i.v. (1–2 mg/min) pobudzają przede wszystkim receptory b2, co powoduje rozkurcz oskrzeli, skurcz naczyń tętniczych i żylnych skóry oraz błon śluzowych, a także rozszerzenie tętniczek w mięśniach szkieletowych i narządach miąższowych. Prowadzi to do niewielkiego zmniejszenia oporu obwodowego, zwiększenia powrotu żylnego i pojemności minutowej serca oraz wzrostu skurczowego i obniżenia rozkurczowego ciśnienia tętniczego. Dawki większe (4 mg/min) pobudzają receptory b1 w m. sercowym; zwiększa siłę skurczu m. sercowego, pojemność minutową serca oraz, na skutek skrócenia fazy 4 depolaryzacji, zwiększa częstotliwość rytmu serca (zwiększa to ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca). Dalsze zwiększenie dawek epinefryny powoduje uogólniony skurcz wszystkich naczyń krwionośnych, wzrost skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego oraz zmniejszenie pojemności minutowej serca. Epinefryna zmniejsza przepływ nerkowy, nie ma natomiast wyraźnego wpływu na przepływ mózgowy. Wpływa na czynność skurczową macicy, gdzie znajdują się zarówno receptory a (warunkujące skurcz), jak i b (warunkujące rozkurcz). Działanie zależy od stanu hormonalnego organizmu lub ciąży. W I fazie cyklu miesiączkowego lub w I połowie ciąży wywołuje skurcze, natomiast w II fazie cyklu lub w II połowie ciąży i w czasie porodu działa rozkurczająco. Wpływ na metabolizm: poprzez receptory b1 przyspiesza glikogenolizę i uwalnianie kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej, a poprzez receptory a2 – zmniejsza wydzielanie insuliny. W rezultacie dochodzi do zwiększenia stężenia glukozy, triglicerydów, fosfolipidów, LDL, mleczanów we krwi. Równowaga elektrolitowa – poprzez wpływ na receptory b2 dochodzi do aktywacji pompy sodowo-potasowej w mięśniach szkieletowych, co sprzyja wnikaniu jonów potasowych do komórki i prowadzi do hipokaliemii. Jednocześnie, wpływając na wątrobę, powoduje uwalnianie potasu oraz zwiększenie jego stężenia we krwi. Epinefryna powoduje rozszerzenie źrenic, wytrzeszcz gałek ocznych, zmniejszenie napięcia mięśni gładkich przewodu pokarmowego. Pobudzenie receptorów b wpływa na rozluźnienie mięśnia wypieracza pęcherza moczowego, a pobudzenie receptorów a powoduje skurcz mięśni trójkąta pęcherza i zwieraczy. W obrazie krwi stwierdza się leukocytozę z eozynopenią. Epinefryna jest niemal natychmiast rozkładana w przewodzie pokarmowym, dlatego powinna być podawana pozajelitowo: s.c. (wchłania się powoli z uwagi na miejscowy skurcz naczyń) lub i.v. (działa natychmiast po podaniu). Może także być stosowana dotchawiczo lub dosercowo. Z uwagi na słabą rozpuszczalność w tłuszczach tylko niewielka ilość epinefryny przenika do OUN, co daje słabe objawy korowe. Kolejne dawki epinefryny nie wywołują tachyfilaksji (jak to ma miejsce w przypadku innych syntetycznych katecholamin działających pośrednio). Epinefryna jest szybko rozkładana przez MAO w neuronach adrenergicznych, a poza nimi przez metylotransferazę katecholową (COMT). Nieczynne metabolity oraz śladowe ilości niezmienionej epinefryny wydalane są z moczem. Najważniejszym metabolitem jest kwas 4-hydroksy-3-metoksy-migdałowy. Wskazania: Stany zagrożenia życia: reanimacja krążeniowo-oddechowa w przypadku zatrzymania krążenia spowodowanego asystolią, wstrząs anafilaktyczny, napad astmy oskrzelowej i inne nasilone reakcje alergiczne. W sytuacjach, gdy stosowanie innych leków inotropowych dodatnich nie przynosi oczekiwanego efektu, np. bezpośrednio po operacjach kardiochirurgicznych. Jako dodatek do środków znieczulających miejscowo w celu opóźnienia wchłaniania leku w miejscu podania. Przeciwwskazania: Guz chromochłonny, przełom nadciśnieniowy. Wstrząs hipowolemiczny, jaskra z zamykającym się kątem przesączania (rozszerzenie źrenicy może wywołać ostry atak jaskry), choroba Parkinsona, łagodny rozrost gruczołu krokowego, poród. Względne przeciwwskazanie stanowią komorowe zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze i choroba niedokrwienna serca. Nie stosuje się w znieczuleniu przewodowym anatomicznie końcowych części ciała: uszy, nos, prącie, palce. Interakcje: Epinefryna może osłabiać działanie hypoglikemizujące leków przeciwcukrzycowych. Równoczesne stosowanie halotanu lub cyklopropanu może spowodować zaburzenia rytmu serca. Zwiększonej tendencji do występowanie zaburzeń rytmu może sprzyjać stosowanie preparatów naparstnicy. Działanie sympatykomimetyczne epinefryny mogą nasilać inhibitory MAO, trój- i czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne, guanetydyna, rezerpina, lewotyroksyna, niektóre leki przeciwhistaminowe – w szczególności chlorfenamina, tripelenamina i difenhydramina. Równoczesne podawanie blokerów receptorów a może prowadzić do paradoksalnego efektu (obniżenie ciśnienia tętniczego). b-blokery nasilają zdolność epinefryny do podnoszenia ciśnienia tętniczego krwi. Równoczesne zastosowanie miejscowych środków znieczulających może wywołać efekt paradoksalny. Działania niepożądane: Objawy pobudzenia układu współczulnego: tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatania, dławica piersiowa, nadciśnienie tętnicze, niepokój, drażliwość, bezsenność, bóle i zawroty głowy, bladość powłok, drżenia, osłabienie. Objawy te występują częściej i w większym nasileniu u chorych z nadciśnieniem tętniczym, nadczynnością tarczycy, chorobą niedokrwienną serca. Do innych objawów należą zaburzenia oddawania moczu, duszność, zaburzenia metabolizmu glukozy, pocenie, ślinienie. U chorych niedotlenionych, przy retencji CO2 i podczas znieczulania wziewnymi środkami znieczulającymi istnieje zwiększone ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca, częstoskurczu komorowego lub migotania komór. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Epinefryna przenika do mleka kobiecego i nie powinna być stosowana u kobiet karmiących piersią. Dawkowanie: Dorośli. Resuscytacja w mechanizmie asystolii i.v. 0,5–1 mg co 5 min lub dotchawiczo (po zaintubowaniu chorego) 1 mg po rozcieńczeniu do obj. 10 ml. Równolegle należy prowadzić zewnętrzny masaż serca. W niewydolności serca, ma działanie inotropowododatnie, i.v.: początkowo 2–8 mg w bolusie, a następnie we wlewie ciągłym z szybkością 1–20 mg/min. We wstrząsie anafilaktycznym: 0,5–1 mg, a następnie podać lek przeciwhistaminowy. W postaci autostrzykawki i.m. do mięśni uda podawana jest automatycznie jednorazowa dawka 0,23–0,37 mg epinefryny. Dzieci: s.c. lub i.m. Do 3. mż. 0,05–0,1 mg jednorazowo, 4. mż.–14. rż. 0,2–0,3 mg, rż. 0,4 mg. W ciężkich reakcjach anafilaktycznych iniekcje podskórne i domięśniowe można powtarzać 3 razy co 5–20 min. Reanimacja w mechanizmie asystolii i.v. lub dotchawiczo 10 mg/kg mc. Uwagi: Zmiana zabarwienia zawartości ampułki wskazuje, że lek nie nadaje się do użycia.  Dopamina dopamine cardiostimulans, hypertonicum, sympathicomimeticum C01CA Działanie: Syntetyczny odpowiednik naturalnej aminy katecholowej, prekursora norepinefryny. Działa zarówno w ośrodkowym, jak i obwodowym układzie nerwowym: pobudza presynaptyczne i postsynaptyczne receptory dopaminergiczne (DA1, DA2) oraz receptory adrenergiczne a1 i b1. Dopamina, podobnie jak epinefryna i norepinefryna, działa poprzez aktywację cyklazy adenylowej i zwiększenie stężenia cAMP w komórce. Efekt leczniczy dopaminy zależy od zastosowanej dawki. W małych dawkach, 0,5–3 mg/kg mc./min, dopamina rozszerza naczynia nerkowe i trzewne. Zwiększa przepływ nerkowy i przesączanie kłębuszkowe (GFR), a także wydalanie moczu i utratę sodu. Stosowanie małych dawek dopaminy pozostaje niemal bez wpływu na serce. W zakresie dawek średnich: 5–10 mg/kg mc./min, dopamina stymuluje zarówno receptory a-adrenergiczne, jak i b1 w sercu: zwiększa kurczliwość m. sercowego, objętość wyrzutową i pojemność minutową serca, przyspiesza czynność serca. Powoduje wzrost ciśnienia tętniczego, zwłaszcza skurczowego – zwiększa amplitudę ciśnienia, poprawia przepływ wieńcowy. W dawkach większych niż 10 mg/kg mc./min zaczyna przeważać działanie obkurczające naczynia krwionośne (pobudzenie receptorów a1 i uwalnianie norepinefryny z zakończeń nerwowych). Dochodzi do podwyższenia skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego, ośrodkowego ciśnienia żylnego, ciśnienia w tętnicy płucnej oraz zmniejszenia przepływu nerkowego. Także pojemność minutowa serca może ulec znacznemu zmniejszeniu. W takich dawkach działanie dopaminy jest zbliżone do działania norepinefryny, z tym że dochodzi do znacznego przyspieszenia czynności serca i wzrostu ryzyka wystąpienia groźnych zaburzeń rytmu (częstoskurczu nadkomorowego lub komorowego). Działanie dopaminy zaczyna się 5 min po rozpoczęciu wlewu i.v. i utrzymuje się przez 10 min po jego zakończeniu. t1/2 wynosi 2 min. Dopamina metabolizowana jest przez MAO (monoaminooksydaza) i COMT (metylotransferaza katecholowa) do nieczynnych metabolitów wydalanych z moczem. Dopaminę należy podawać za pomocą pompy we wlewie ciągłym, kontrolując ciśnienie, EKG i monitorując diurezę. Wskazania: Zwiększenie przepływu nerkowego i przesączania kłębuszkowego u chorych z oligurią (po wyrównaniu hipowolemii). Odpowiednio wczesne zastosowanie dopaminy u chorych z niedociśnieniem i skąpomoczem może zapobiec wystąpieniu ostrej niewydolności nerek. W dawkach większych niż 5 mg/kg mc./min stosowana jest jako lek inotropowy (zwłaszcza u pacjentów z niskim ciśnieniem tętniczym) we wstrząsie septycznym, kardiogennym, pourazowym, po operacjach kardiochirurgicznych, w dekompensacji przewlekłej niewydolności serca. Przeciwwskazania: Guz chromochłonny. Zwężenie drogi odpływu z lewej komory. Zaburzenia rytmu z szybką czynnością serca: napadowy częstoskurcz, liczne skurcze dodatkowe, migotanie komór. Łagodny rozrost gruczołu krokowego, choroby naczyń obwodowych (choroba Raynauda, angiopatia cukrzycowa). Nadwrażliwość na składniki preparatu, a zwłaszcza na wodorosiarczan sodu. Interakcje: Inhibitory MAO oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne nasilają działanie dopaminy. Nie podawać razem z furazolidonem, cymetydyną, metoklopramidem i alkaloidami sporyszu. Nasila arytmogenne działanie wziewnych środków znieczulenia ogólnego. Dopaminy nie należy rozpuszczać w roztworach zasadowych. Działania niepożądane: Objawy pobudzenia układu współczulnego: kołatania serca, bóle wieńcowe, zaburzenia rytmu serca (przedwczesne pobudzenia komorowe, skurcze dodatkowe), niepokój, drżenia. Zawroty i bóle głowy, nudności, wymioty, bladość powłok, nadciśnienie tętnicze, potliwość. Niedokrwienie obwodowe może być przyczyną np. zgorzeli stopy. Po przedostaniu się leku poza żyłę dochodzi do martwicy skóry. Duże dawki mogą powodować zastój w krążeniu małym na skutek wzrostu oporu obwodowego. Reakcje alergiczne ze wstrząsem anafilaktycznym włącznie, spowodowane są zwykle nadwrażliwością na wodorosiarczyn sodu i częściej występują u chorych na astmę oskrzelową. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Nie wiadomo, czy lek przenika do pokarmu kobiecego. Należy zachować ostrożność w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Preparat przeznaczony wyłącznie do podawania i.v., po uprzednim rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy lub 0,9% roztworze NaCl. Trwałość roztworu wynosi 24 h. Podawać do dużych naczyń żylnych lub żyły centralnej, w ciągłym wlewie za pomocą pompy infuzyjnej, stale kontrolując EKG i tętno. Stany wstrząsowe: dzieci i młodzież do 18. rż. dawka początkowa 2–5 mg/kg mc./min; dawkę można stopniowo zwiększać do 10 mg/kg mc./min. Dorośli: dawka początkowa 1–5 mg/kg mc./min; dawkę można stopniowo zwiększać do osiągnięcia dawki optymalnej, przy której osiąga się wzrost ciśnienia tętniczego i pojawienie się diurezy. Zastoinowa niewydolność serca: dorośli: dawka początkowa 0,5–1 mg/kg mc./min, optymalna dawka – 1–3 mg/kg mc./min; w razie potrzeby dawkę można zwiększyć do maksymalnej 5 mg/kg mc./min. Ostra niewydolność nerek: dzieci i dorośli: dawka początkowa 1–5 mg/kg mc./min, dawkę można stopniowo zwiększać do maksymalnej 5 mg/kg mc./min. Znaczne niedociśnienie tętnicze: wcześniaki i noworodki: zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg/kg mc./min (dawki mniejsze wywierają krótkotrwały efekt); do 17. rż.: dawka początkowa 2–3 mg/kg mc./min; w razie potrzeby można zwiększyć do 20 mg/kg mc./min; dorośli: dawka początkowa 2–10 mg/kg mc./min; w razie potrzeby dawkę można stopniowo zwiększać do 25 mg/kg mc./min, wyjatkowo do dawki maksymalnej 50 mg/kg mc./min. Uwagi: W czasie leczenia monitorować ciśnienie tętnicze i diurezę. W razie przedostania się leku poza naczynia natychmiast ostrzyknąć okolicę 10–15 ml 0,9% roztworu NaCl z rozpuszczonym w nim a-adrenolitykiem (fentolamina). Norepinefryna norepinephrine hypertonicum C01CA Działanie: Noradrenalina – amina sympatykomimetyczna powstająca w warunkach fizjologicznych w pozazwojowych neuronach adrenergicznych i komórkach chromochłonnych rdzenia nadnerczy, otrzymywana syntetycznie nosi nazwę norepinefryna. Aktywuje głównie receptory a1, co powoduje skurcz naczyń tętniczych i żylnych, wzrost obciążenia następczego, podniesienie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego oraz zmniejszenie pojemności minutowej serca. W znacznie mniejszym stopniu pobudza receptory b1 w m. sercowym, czego następstwem jest zwiększenie częstotliwości rytmu serca oraz wzrost siły skurczowej m. sercowego. Ponieważ na drodze odruchowej pobudzany jest również nerw błędny, dlatego w efekcie następuje zmniejszenie częstotliwości rytmu serca, a objętość skurczowa i pojemność minutowa serca zmniejszają się tylko nieznacznie. Uogólniony skurcz naczyń krwionośnych zwiększa opory przepływu, co prowadzi do zmniejszenia ukrwienia nerek, wątroby i mięśni szkieletowych. Nie zmniejsza przepływu wieńcowego. Pobudza receptory a w mięśniu macicy, powodując zawsze działanie skurczowe. Stymulacja receptorów a w trzustce powoduje zmniejszenie wydzielania insuliny. Norepinefryna nie powinna być podawana p.o. (jest bardzo szybko unieczynniana w przewodzie pokarmowym) ani s.c. (powoduje martwicę tkanek). t1/2 po podaniu i.v. wynosi 1–2 min. Jest metabolizowana przez MAO i COMT, a następnie wydalana z moczem w postaci nieczynnych metabolitów. Wskazania: Ostra obwodowa niewydolność krążenia, wstrząs anafilaktyczny, septyczny, pourazowy (po wyrównaniu hipowolemii). Reakcje anafilaktyczne polekowe i poprzetoczeniowe. Dodawana jest do środków znieczulenia miejscowego w celu opóźnienia wchłaniania leku w miejscu podania. Przeciwwskazania: Wstrząs hipowolemiczny, choroby zakrzepowe, stosowanie anestetyków wziewnych, ciężkie niedotlenienie lub hiperkapnia (może wywołać ciężkie zaburzenia rytmu serca). Nie stosować w czasie porodu. Interakcje: Nasila arytmogenne działanie wziewnych środków znieczulenia ogólnego (np. halotanu). Przeciwdepresyjne leki trójpierścieniowe powodują silniejsze działanie norepinefryny na OUN. Działania niepożądane: Objawy pobudzenia układu współczulnego: niepokój, drażliwość, bezsenność, drżenia, osłabienie, bóle i zawroty głowy, bladość powłok, nadciśnienie tętnicze, potliwość, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatania, bóle zamostkowe. Zaburza koordynację czynności skurczowej macicy w czasie porodu. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Nie stosować w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Indywidualnie, w zależności od stanu chorego. Dorośli zwykle 4–8 mg/min, najczęściej 2–10 mg/min; dzieci 0,05–0,1 mg/kg mc./min w ciągłym wlewie i.v. Uwagi: Podawać wyłącznie i.v., przez żyłę centralną za pomocą pompy infuzyjnej, kontrolując ciśnienie i EKG. Etylefryna etilefrine hypertonicum, sympathicomimeticum C01CA Działanie: Działająca sympatykomimetycznie (na receptory a1, b1 i b2) pochodna fenylefryny. Zwiększa obniżone ciśnienie tętnicze krwi, zwiększa amplitudę ciśnienia, zwiększa siłę skurczu i frakcję wyrzutową serca, powodując zwiększenie pojemności minutowej oraz poprawia napięcie ścian naczyń żylnych. Podawana p.o. osiąga maksymalne stężenie we krwi po 30 min. Metabolizowana w wątrobie. t1/2 wynosi 2 h, działanie utrzymuje się przez 3–4 h. Jest wydalana z moczem w postaci nieczynnych metabolitów. Nie wywołuje zjawiska tachyfilaksji. Wskazania: Niedociśnienie samoistne lub ortostatyczne. Niedociśnienie po zabiegach chirurgicznych (dumping syndrom) i porodach, w przebiegu chorób zakaźnych i w okresie zdrowienia, a także u dzieci w wieku szkolnym, u których występują omdlenia ortostatyczne. Niektóre postaci naczynioruchowych bólów głowy oraz nadwrażliwość na zmiany pogody. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na lek, ciężka nadczynność tarczycy, guz chromochłonny, jaskra z zamykającym się kątem przesączania, łagodny rozrost gruczołu krokowego z zastojem moczu, nadciśnienie tętnicze, kardiomiopatia przerostowa, choroba wieńcowa. Stosując u chorych z ciężkimi uszkodzeniami organicznymi m. sercowego i naczyń oraz w zaburzeniach rytmu, należy zachować dużą ostrożność. Interakcje: Równoczesne podawanie guanetydyny, leków sympatykomimetycznych, mineralokortykosteroidów, przeciwhistaminowych i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych nasila działanie etylefryny. Nie stosować w połączeniu z inhibitorami MAO. Halogenowe środki znieczulające (np. halotan) oraz cyklopropan zwiększają ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Działania niepożądane: Kołatania serca, niepokój, drżenia rąk, bezsenność, ból głowy, nadmierny wzrost ciśnienia tętniczego, nudności, pocenie się. Rzadko obserwuje się zaburzenia rytmu serca i objawy dławicy piersiowej. W razie wystąpienia wymienionych objawów należy zmniejszyć dawkę leku. Ciąża i laktacja: Nie należy stosować w I trymestrze ciąży i w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Podawać przed posiłkami, popijać niewielką ilością płynu. Dorośli i dzieci po 6. rż. p.o. 1–2 tabl. 3 razy na dobę lub 10–20 kropli 3 razy na dobę. Dzieci 2.–6. rż. 1/2–1 tabl. 3 razy na dobę lub 5–10 kropli 3 razy na dobę. Dzieci do 2. rż. 2–5 kropli 3 razy na dobę. Midodryna gutron midodrine hypertonicum C01CA Działanie: Długotrwale działający lek sympatykomimetyczny, pobudzający wybiórczo obwodowe receptory a-adrenergiczne. Zwiększa napięcie błony mięśniowej naczyń krwionośnych, powoduje zwiększenie oporu obwodowego; pobudza także przepływ krwi i zapobiega zastojowi w układzie żylnym. Nie wpływa bezpośrednio na pracę m. sercowego i nie pobudza OUN. Działa na receptory a-adrenergiczne znajdujące się w szyi pęcherza moczowego, powoduje zamknięcie odpływu i zatrzymanie moczu w pęcherzu. Wskazania: Zaburzenia krążenia szczególnie o charakterze ortostatycznym, niedociśnienie tętnicze samoistne lub objawowe: w czasie leczenia środkami psychotropowymi lub przeciwnadciśnieniowymi, w okresie rekonwalescencji, a także w niektórych chorobach organicznych mózgu. Dystonia neurowegetatywna, manifestująca się wrażliwością na zmiany warunków atmosferycznych, znużeniem, bólami i zawrotami głowy, dusznością, zaburzeniami koncentracji, ziewaniem i omdleniami. Midodryna ma zastosowanie w leczeniu niektórych przypadków nietrzymania moczu. Przeciwwskazania: Nadciśnienie tętnicze, guz chromochłonny, nadczynność tarczycy, jaskra z zamykającym się kątem, ostre zapalenie nerek, łagodny rozrost gruczołu krokowego z zaburzeniami w oddawaniu moczu. Niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca i choroby naczyń stanowią względne przeciwwskazanie do podawania midodryny. Interakcje: Brak danych. Działania niepożądane: Uczucie zimna, "gęsia skórka", parcie na mocz i częstomocz. Czasami występuje bradykardia ustępująca po podaniu atropiny. Ciąża i laktacja: Brak danych. Dawkowanie: Dawkowanie ustala się indywidualnie w zależności od reakcji chorego. P.o. rozpoczyna się najczęściej od 1,25 mg 1–2 razy na dobę, jeśli nie ma efektu, zwiększa się dawkę do 2,5 mg 3 razy na dobę. U chorych leczonych preparatami psychotropowymi podaje się do 2,5 mg 3 razy na dobę; i.m. 5–10 mg/d; i.v. w razie nasilonych zaburzeń ortostatycznych zaleca się rozpoczęcie kuracji od 5 mg 1–2 razy na dobę bezpośrednio lub we wlewie. Można prowadzić również leczenie skojarzone: wlew i.v. 5 mg/d i p.o. 5–7,5 mg w równych dawkach w ciągu dnia. Uwagi: Podczas leczenia chorzy nie powinni prowadzić pojazdów mechanicznych ani obsługiwać urządzeń mechanicznych. W przypadku długiego stosowania należy kontrolować czynność nerek. Dobutamina dobutamine cardiostimulans, sympathicomimeticum C01CA Działanie: Syntetyczna amina katecholowa, pochodna dopaminy, działająca bezpośrednio na receptory b1 w m. sercowym. Poprawia kurczliwość m. sercowego, zwiększa rzut serca i indeks sercowy, nieznacznie przyspiesza czynność serca oraz w niewielkim stopniu zmniejsza obciążenie wstępne i następcze. Powoduje zwiększenie pojemności minutowej serca, zwiększa przepływ wieńcowy (wtórnie do zmniejszenia oporu przepływu naczyń wieńcowych), poprawia przepływ płucny i zwiększa zapotrzebowanie m. sercowego na tlen. Nie wpływa na ciśnienie skurczowe i rozkurczowe lub jedynie nieznacznie je podnosi. Nie rozszerza naczyń krezkowych i nerkowych, a zwiększony przepływ nerkowy wynika ze zwiększenia pojemności minutowej serca. Szczyt działania terapeutycznego występuje 10 min po podaniu i.v. t1/2 wynosi 2 min. Dobutamina jest rozkładana przez COMT i wydalana w postaci nieczynnych metabolitów z moczem (67%) i żółcią (30–35%). Nie ma właściwości dopaminergicznych, jak również nie wykazuje pośredniego działania sympatykomimetycznego – nie stymuluje uwalniania endogennej noradrenaliny. Wskazania: Stosuje się w sytuacjach, gdy korzystne jest zwiększenie siły skurczu m. sercowego i pojemności minutowej serca, bez podnoszenia ciśnienia tętniczego, gdy skurczowe ciśnienie tętnicze wynosi 80–90 mm Hg lub więcej. Ostra niewydolność serca (zawał, zapalenie m. sercowego, prawo- lub lewokomorowa niewydolność serca, zabiegi kardiochirurgiczne). Zespół małego rzutu, niedociśnienie oraz krótkotrwale w opornej na dotychczasowe optymalne leczenie przewlekłej zastoinowej niewydolności serca. W przypadku migotania przedsionków z szybką czynnością komór i małym rzutem należy najpierw włączyć preparaty naparstnicy, a potem rozważyć konieczność podania dobutaminy. W diagnostyce (próba dobutaminowa) przed zabiegiem kardiochirurgicznym i diagnostyce wad serca. Może być stosowana u dzieci. Przeciwwskazania: Zwężenie drogi odpływu z lewej komory, np. przerostowe zastawkowe zwężenie aorty, kardiomiopatia przerostowa z podzastawkowym zwężeniem aorty. Ostrożnie w migotaniu przedsionków, może powodować przyspieszenie czynności komór, gdyż przyspiesza przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Ostra faza zawału serca oraz wstrząs septyczny i kardiogenny z istotnie niskim ciśnieniem tętniczym (<80 mm Hg) i upośledzeniem czynności m. sercowego. Nadwrażliwość na dobutaminę. Interakcje: b-adrenolityki osłabiają działanie dobutaminy. Korzystne jest podawanie dobutaminy z lekami rozszerzającymi naczynia, zwłaszcza w układzie żylnym (np. nitroprusydek sodu), gdyż wpływa to na zwiększenie pojemności minutowej serca i obniżenie ciśnienia zaklinowania w tętnicy płucnej. Dobutamina może być stosowana równocześnie z innymi aminami katecholowymi (często łącznie z dopaminą). Nie należy mieszać dobutaminy z furosemidem ani innymi roztworami o odczynie zasadowym, gdyż powodują one dezaktywację dobutaminy. Dobutamina może zwiększać zapotrzebowanie na insulinę u chorych na cukrzycę. Nie stosować równolegle z salbutamolem, cymetydyną, furazolidonem i inhibitorami MAO. Działania niepożądane: Objawy pobudzenia układu współczulnego (zwykle słabiej wyrażone niż w przypadku stosowania innych leków sympatykomimetycznych); obniżenie ciśnienia tętniczego, tachykardia oraz zaburzenia rytmu. Objawy uczulenia na dobutaminę występują rzadko; osutka, eozynofilia, skurcz oskrzeli są zwykle spowodowane zawartością wodorosiarczynu sodu w preparacie. Reakcje alergiczne stwierdza się częściej u osób z astmą oskrzelową – może wystąpić zaostrzenie choroby. Objawy przedawkowania są związane przede wszystkim z pobudzeniem b-receptorów w m. sercowym: tachykardia, niedokrwienie m. sercowego (powiększenie obszaru martwicy w zawale serca), migotanie komór. Poza tym może wystąpić duszność, ból w klatce piersiowej, brak łaknienia, nudności, wymioty, drżenia, bóle głowy, hipokaliemia, hipertermia, wybroczyny i martwica w miejscu wkłucia, skórne reakcje alergiczne (rumień, świąd, zapalenie miejscowe żył). W razie przedawkowania należy lek natychmiast odstawić, zapewnić drożność dróg oddechowych lub podjąć inne działania w zależności od stanu chorego. Ciąża i laktacja: Kategoria B. Nie wiadomo, czy lek wydziela się z pokarmem kobiecym. Zaleca się zachowanie ostrożności w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Zależy od stanu klinicznego chorego. Dawkę początkową 2,5–10 mg/kg mc./min można zwiększać co 10–30 min, nie przekraczając dawki maksymalnej 40 mg/kg mc./min. Optymalne działanie terapeutyczne osiąga się, stosując dawkę 7–15 mg/kg mc./min. Po dawce większej niż 15 mg/kg mc./min zwiększa się ryzyko wystąpienia tachykardii i zaburzeń rytmu serca. Po 48–72 h stosowania leku może wystąpić tolerancja związana ze zmniejszeniem wrażliwości b-receptorów na dobutaminę – dawkę należy zmodyfikować w zależności od stanu klinicznego pacjenta. U dzieci rozpoczynać od małych dawek, które w razie potrzeby można stopniowo zwiększać do 1–15 mg/kg mc./min. Dawka maksymalna wynosi 40 mg/kg mc./min. Uwagi: Nie rozpuszczać w roztworach alkalicznych, gdyż ulega dezaktywacji. Podawanie z krwią przez jedno wkłucie powoduje pseudoaglutynację. Podawać wyłącznie w ciągłym wlewie kroplowym, za pomocą pompy infuzyjnej, kontrolując stan chorego (stałe monitorowanie EKG i ciśnienia tętniczego). Nie należy szybko przepłukiwać drenów, przez które jest podawana dobutamina. Przed włączeniem dobutaminy należy wyrównać stan nawodnienia.

55 Różnica w działaniu NA i A polega na odmiennym oddziaływaniu na poszczególne typy receptorów adrenergicznych. NA  1 = 2 ; 1 >> 2  NA powoduje przede wszystkim skurcz mięśni gładkich i wzrost ciśnienia rozkurczowego; w wyniku zwiększonego napływu krwi do serca i pobudzenia 1 dochodzi również do wzrostu ciśnienia skurczowego. HR odruchowo maleje. A  1 = 2 > 1=2  naczynia krwionośne skóry i błon śluzowych obkurczają się po A (zblednięcie, bo te naczynia zawierają tylko receptory 1), natomiast naczynia krwionośne mięśni szkieletowych ze względu na receptor 2 ulegają rozkurczowi; ponieważ łączny przekrój tych naczyń jest bardzo duży to opór się zmniejsza i ciśnienie rozkurczowe spada . Jednocześnie za pośrednictwem receptorów 1 ulega pobudzeniu czynność serca i ciśnienie skurczowe nie obniża się, a nawet rośnie, stąd powiększa się amplituda ciśnienia. HR rośnie. NORADRENALINA (Levonor) (NA podawana z zewnątrz - norepinefryna) q       działa tylko po podaniu pozajelitowym, ponieważ w przewodzie pokarmowym ulega rozkładowi; działanie jej jest natychmiastowe i krótkotrwałe około 2-5 min., gdyż szybko ulega biotransformacji q       stosowana niekiedy jako dodatek do leków miejscowo znieczulających, ponieważ kurcząc naczynia zwalnia uwalnianie leku miejscowo znieczulającego z miejsca podania, a więc przedłuża jego działanie. Nie stosować w dystalne części ciała ze względu na możliwość skurczu naczyń i martwicę. Dawniej stosowana w niektórych postaciach wstrząsu np. septycznym w celu podwyższenia ciśnienia, obecnie nie wykorzystywana w postępowaniu przeciwwstrząsowym ze względu na skurcz naczyń i zmniejszenie przepływu przez nerki i mózg.[1] q       działania niepożądane : -          wzrost ciśnienia mogący doprowadzić do groźnych skutków np. wylewu krwi do mózgu, szczególnie u pacjentów z NT (nadciśnienie tętnicze) i nadczynnością tarczycy -          znaczne pobudzenie czynności serca  wzrost zapotrzebowania na tlen  objawy niewydolności wieńcowej z bólami zamostkowymi, co szczególnie groźne jest u osób z zaburzonym krążeniem wieńcowym (w podeszłym wieku i w NT); pobudzenie serca może doprowadzić do tachykardii, a nawet zaburzeń rytmu do migotania komór włącznie, co obserwuje się najczęściej po podaniu dożylnym. ADRENALINA q       należy pamiętać, że w dużych dawkach może powodować znaczny wzrost ciśnienia ze względu na działanie na receptor 1 q       stosuje się wyłącznie pozajelitowo, ponieważ podana doustnie rozkłada się w przewodzie pokarmowym oraz wątrobie; jest podawana: -         podskórnie - wchłanianie powolne ze względu na miejscowy skurcz naczyń krwionośnych; roztwory 1:1000 i 1:10000; dawka sc mg -         domięśniowo -         dotchawiczo - działanie systemowe - nie ograniczone do drzewa oskrzelowego, roztwory 1:100 -         rzadko dożylnie. -         pobudzenie psychiczne, niepokój oraz drżenie kończyn, -         znaczne pobudzenie czynności serca  wzrost zapotrzebowania na tlen  objawy niewydolności wieńcowej z bólami zamostkowymi, co szczególnie groźne jest u osób z zaburzonym krążeniem wieńcowym (w podeszłym wieku i w NT); pobudzenie serca może doprowadzić do tachykardii, a nawet zaburzeń rytmu do migotania komór włącznie, co obserwuje się najczęściej po podaniu dożylnym, -         obrzęk płuc na skutek skierowania krwi do płucnego łożyska naczyniowego i wzrostu ciśnienia w tym łożysku oraz zaburzeń rytmu serca. -         wzrost ciśnienia skurczowego może być przyczyną zaburzeń podobnych do obserwowanych po podaniu NA. Również tu nadczynność tarczycy powoduje znaczne zwiększenie wrażliwości na lek, a tętniaki mózgu i aorty są bezwzględnym przeciwwskazaniem. Podobnie operacja pomostowania aortalno-wieńcowego. Przeciwwskazaniem jest też znieczulenie halotanem oraz ciąża ze względu na możliwość poronienia lub porodu przedwczesnego, chyba że reanimujemy matkę. q       leków miejscowo znieczulających z dodatkiem amin sympatycznych nie wolno podawać w dystalne części ciała (np. palce), ze względu na możliwość martwicy. q       wskazania są obecnie ograniczone: -         nagłe zatrzymanie krążenia; -         w ostrych stanach alergicznych (A działa szybko i powoduje skurcz naczyń skóry i błon śluzowych  zmniejszenie obrzęku) np. obrzęk głośni w przebiegu odczynu alergicznego -         rzadko w astmie, w stanach nagłej i bardzo nasilonej duszności z objawami zastoju w krążeniu małym (wziewnie); -         niektóre postaci wstrząsu zwłaszcza wstrząs anafilaktyczny (w pełnoobjawowym wstrząsie iv., natomiast sc. tylko w pierwszych objawach anafilaksji); -         dodatek do leków miejscowo znieczulających; -         w okulistyce w celu rozszerzenia źrenicy (najsilniej rozszerza źrenicę), rozerwania zrostów tęczówkowo - soczewkowych w przebiegu zapalenia tęczówki lub w czasie zabiegów operacyjnych do zmniejszenia krwawienia. Inne aminy katecholowe: DOPAMINA W dawkach terapeutycznych wpływa przede wszystkim na receptory D, szczególnie silnie rozszerzając naczynia nerkowe i trzewne, oraz pobudza 2, a także 1. Należy do tzw.  - adrenomimetyków naczyniowych, ponieważ jej wpływ na  jest znacznie słabszy. Powoduje pobudzenie pracy serca i wzrost ciśnienia skurczowego. W większych dawkach pobudza także receptory 1 i powoduje skurcz naczyń krwionośnych. Dopamina przyspiesza HR i bywa podawana we wlewie dożylnym w leczeniu wstrząsu kardiogennego i hipowolemicznego (po wypełnieniu łożyska naczyniowego). Szczególnie znaczenie ma w sytuacji upośledzonego przepływu przez nerki. DOPEXAMINA q       syntetyczna pochodna dopaminy o podobnym zastosowaniu; silnie działa zarówno na receptory D, jak i 2. DOBUTAMINA q       silniej niż DA działa na 1, natomiast słabo na 1 (izomer lewoskrętny jest silnym agonistą, a prawoskrętny antagonistą tego receptora, co tłumaczy ogólnie słabe oddziaływanie tego leku na receptory 1) q       na serce działa silniej inotropowo niż dromotropowo (ostrożnie w migotaniu przedsionków!), stąd minimalnie zmienia HR i zapotrzebowanie serca na tlen po dobutaminie jest mniejsze, niż po innych sympatykomimetykach, dlatego chętniej jest stosowana w niektórych postaciach wstrząsu np. kardiogennym. Możliwe jest równoczesne stosowanie dopaminy i dobutaminy, aby efektywniej zwiększyć pracę serca, podnieść ciśnienie tętnicze i zachować przepływy przez nerki. [1] Rola katecholamin w leczeniu wstrząsu jest omawiana szczegółowo na wykładzie. Endogenną katecholaminą jest także dopamina, która pobudza receptory dopaminergiczne odgrywające ważną rolę w regulacji krążenia nerkowego i trzewnego.   Powinowactwo do receptorów -agoniści fenylefryna,metoxamina1 > 2 >>>>> klonidyna,metylnorepinefryna2 > 1 >>>>>  -agoniści NA 1 = 2; 1 >> 2 A 1 = 2; 1 = 2 -agoniści dobutamina1 > 2 >>>>> isoproterenol 1 = 2 >>>>> terbutalina,metaproterenol, 2 >> 1 >>>>> Dopamina D1=D2>>2 > 1 >> NA, A i DA należą do tzw. amin bezpośrednich (adrenomimetyki) - działających bezpośrednio pobudzająco na receptor adrenergiczny. Istnieją poza tym tzw. aminy pośrednie (sympatykomimetyki) - związki, które działają na receptor adrenergiczny słabo lub w ogóle nie działają, powodują natomiast nasilenie uwalniania substancji przekaźnikowej do synapsy, zastępując zmagazynowane przekaźniki w zakończeniach nerwowych albo blokują enzym rozkładający NA - MAO (np.efedryna, pseudoefedryna, amfetamina, tyramina) lub hamują wychwyt zwrotny katecholamin z przestrzeni synaptycznej (kokaina, TLPD).

56 Agoniści receptora α - zastosowanie ogólne
Fenylefryna α1 >> β1 Etylefryna - Effortil α1 β1 β2 Midodryna - Gutron α FENYLEFRYNA q       bywa stosowana jako lek naczyniozwężający, ponieważ silnie pobudza 1 q       działa dłużej od NA i A - T0.5 = 2-3h; q       drogi podania: p.o. (źle wchłania się z przewodzie pokarmowym i w ponad 60% jest metabolizowana w pierwszym przejściu przez wątrobę - podane doustnie dawki mniejsze niż 10 mg nie osiągają stężeń terapeutycznych.), s.c., im., iv we wlewie kroplowym oraz miejscowo w postaci kropli na błony śluzowe. q       np. coldrex - zawiera ponadto paracetamol i witaminę C.  Fenylefryna phenylephrine ophthalmicum, sympathicomimeticum, mydriaticum R01BA, S01FB, S01GA Działanie: Syntetyczna amina sympatykomimetyczna o budowie zbliżonej do epinefryny i efedryny, ale wykazująca dłuższe od nich działanie. Fenylefryna powoduje skurcz naczyń poprzez bezpośrednie pobudzenie receptorów a-adrenergicznych w ścianie naczyń. Skurcz naczyń utrzymuje się przez ok. 20 min po podaniu i.v., oraz ok. 50 min po podaniu s.c. Podana w dużych dawkach wpływa na receptory b znajdujące się w m. sercowym. W niewielkim stopniu zmniejsza objętość wyrzutową serca, zwiększa opór obwodowy, nieznacznie podwyższa ośrodkowe ciśnienie żylne oraz podnosi skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze. W krążeniu płucnym wywołuje zwężenie naczyń i wzrost ciśnienia. Wzrost ciśnienia tętniczego powoduje odruchowe zwolnienie czynności serca. Zwiększa przepływ wieńcowy i nie powoduje zaburzeń rytmu serca (odmiennie niż epinefryna i efedryna). Zmniejsza przepływ nerkowy, trzewny, przez skórę i kończyny. Zwęża naczynia krwionośne w oku i powoduje rozszerzenie źrenicy. W dawkach leczniczych praktycznie nie wpływa na OUN. Podana w kroplach do worka spojówkowego szybko wywołuje długotrwałe zwężenie naczyń krwionośnych i rozszerzenie źrenicy. Wskazania: Wchodzi w skład doustnych preparatów złożonych, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami przeciwhistaminowymi, przeciwkaszlowymi i przeciwbólowymi, podawanych w celu złagodzenia objawów alergicznego i naczynioruchowego nieżytu nosa, obrzęku trąbki słuchowej, zmniejszenia obrzęku błony śluzowej w stanach zapalnych oraz preparatów złożonych stosowanych w postaci kropli do nosa w nieżycie nosa. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na lek i inne aminy sympatykomimetyczne. Choroba niedokrwienna serca, nadciśnienie tętnicze, miejscowo – jaskra z zamykającym się kątem przesączania. Nie stosować u dzieci. Ostrożnie u chorych na cukrzycę, osób z nadczynnością tarczycy, rozrostem gruczołu krokowego, podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym. Chorym z tętniakami oraz niemowlętom nie podawać roztworu 10% kropli do oczu. Interakcje: Inhibitory MAO nasilają działanie fenylefryny. Stosowanie fenylefryny z indometacyną, metylodopą lub b-adrenolitykami może być przyczyną przełomu nadciśnieniowego. Podawanie z glikozydami naparstnicy zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Fenylefryna zmniejsza hipotensyjne działanie guanetydyny, metylodopy i rezerpiny. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą osłabiać działanie fenylefryny. Działania niepożądane: Pobudzenie układu współczulnego (częstoskurcz, podwyższenie ciśnienia tętniczego) występuje zazwyczaj u osób nadwrażliwych na aminy sympatykomimetyczne. U niektórych chorych występują: lęk, niepokój, nerwowość, osłabienie. Do najczęstszych objawów przedawkowania należą: niepokój, drżenia, bezsenność, częstoskurcz, wzrost ciśnienia tętniczego, bladość skóry, zaburzenia oddychania, zatrzymanie moczu, duszność, omamy, drgawki. Czasami mogą wystąpić objawy odwrotne w postaci depresji OUN, senności, zaburzeń oddychania i zaburzeń rytmu serca (z migotaniem komór włącznie), spadku ciśnienia tętniczego i zapaści. Leczenie zatrucia polega na płukaniu żołądka, prowokowaniu wymiotów, podawaniu leków b-adrenolitycznych, gdy występują objawy ze strony układu krążenia. W razie znacznego pobudzenia OUN podaje się i.v. diazepam. W przypadku ciężkiego zatrucia konieczne jest monitorowanie czynności życiowych chorego, wspomaganie oddechu i krążenia. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Nie należy stosować u kobiet karmiących piersią z uwagi na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u dziecka. Dawkowanie: Wg zaleceń producentów poszczególnych preparatów. KLONIDYNA (Haemiton) q       działa przede wszystkim na 2, zlokalizowane w OUN gdzie poprzez pobudzenie postsynaptycznych receptorów w nucleus tracti solitarii tłumi aktywność ośrodkowych neuronów wazomotorycznych i obniża ciśnienia, dlatego stosowana jest w NT; dodatkowo pobudzenie presynaptycznych na 2 obwodzie wiedzie do zmniejszenia uwalniania NA oraz nie bez znaczenia wydaje się jej wpływ pobudzający na receptory imidazolowe q       stosowana jest także w przygotowaniu osób uzależnionych do odstawienia opioidu lub alkoholu, ponieważ redukuje napięcie współczulne towarzyszące temu odstawieniu i łagodzi objawy związane z zależnością fizyczną q       w niektórych sytuacjach klinicznych jako środek przeciwbólowy (np. w migrenach) q       podawana jest doustnie (wchłania się całkowicie) q       po dużych dawkach może wywołać wzrost ciśnienia poprzez pobudzenie obwodowych 1 w naczyniach (efekt ten jest krótkotrwały i ustępuje na korzyść długotrwałego efektu hipotensyjnego) q       nagłe odstawienie klonidyny może być powodem niebezpiecznych wzrostów ciśnienia, zwłaszcza u pacjentów stosujących jednocześnie -adrenolityki. q       Liczne działania niepożądane ograniczają stosowanie leku: -         suchość w ustach i senność ( 50%) -         zawroty głowy -         liczne z przewodu pokarmowego, w tym podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, uszkodzenie wątroby, brak łaknienia, -         liczne z układu sercowo-naczyniowego, w tym hipotonia ortostatyczna, tachy- lub bradykardia, zaburzenia rytmu, objaw Raynauda. -         zmniejszenie popędu płciowego. q       wydalana w 50% w postaci niezmienionej przez nerki (uwaga w niewydolności nerek) q       jest to najtańszy lek na NT w Polsce. Guanfacyna - bardziej selektywna w stosunku do 2 niż klonidyna; dłuższy T0,5=12-24 h. Podobne zastosowanie kliniczne Guanabenz - działa podobnie ma jednak krótszy T0,5=4-6 h. ALFA - METYLODOPA (Dopegyt) q       główny mechanizm działania jest związany z ośrodkowym pobudzeniem presynaptycznych receptorów 2, podobnie do klonidyny q       poza tym hamuje syntezę NA w zakończeniach nerwów sympatycznych, ponieważ ulega pod wpływem dekarboksylazy DOPA dekarboksylacji do  - metylodopaminy a następnie hydroksylacji do  - metylonorepinefryny i wykorzystanie dekarboksylazy DOPA spowalnia katalizowany przez ten enzym proces przekształcania L-DOPA w NA. Fałszywy przekaźnik -  - metylonorepinefryna może być magazynowany i ma większe powinowactwo do receptorów 2 niż 1 i dlatego powoduje działanie zbliżone do klonidyny q       przechodzi przez barierę krew - mózg i działa ośrodkowo q       działania niepożądane: -         objawy alergiczne -         immunozależna niedokrwistość hemolityczna -         uszkodzenie szpiku i wątroby -         zaburzenia psychiczne -         ortostatyczne spadki ciśnienia -         objawy pozapiramidowe przypominające zespół Parkinsona q       stosowana głównie doustnie jako lek drugiego rzutu w NT oraz w nadciśnieniu w przebiegu ciąży. Jako jeden z nielicznych leków hipotensyjnych nie upośledza przepływu przez naczynia nerkowe.  Etylefryna etilefrine hypertonicum, sympathicomimeticum C01CA Działanie: Działająca sympatykomimetycznie (na receptory a1, b1 i b2) pochodna fenylefryny. Zwiększa obniżone ciśnienie tętnicze, zwiększa amplitudę ciśnienia, siłę skurczu i frakcję wyrzutową serca, powodując zwiększenie pojemności minutowej oraz poprawia napięcie ścian naczyń żylnych. Podawana p.o. osiąga maksymalne stężenie we krwi po 30 min. Metabolizowana w wątrobie. t1/2 wynosi 2 h, działanie utrzymuje się przez 3–4 h. Jest wydalana z moczem w postaci nieczynnych metabolitów. Nie wywołuje zjawiska tachyfilaksji. Wskazania: Niedociśnienie samoistne lub ortostatyczne. Niedociśnienie po zabiegach chirurgicznych (dumping syndrom) i porodach, w przebiegu chorób zakaźnych i w okresie zdrowienia, a także u dzieci w wieku szkolnym, u których występują omdlenia ortostatyczne. Niektóre postaci naczynioruchowych bólów głowy oraz nadwrażliwość na zmiany pogody. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na lek, ciężka nadczynność tarczycy, guz chromochłonny, jaskra z zamykającym się kątem przesączania, łagodny rozrost gruczołu krokowego z zastojem moczu, nadciśnienie tętnicze, kardiomiopatia przerostowa, choroba wieńcowa. Stosując u chorych z ciężkimi uszkodzeniami organicznymi m. sercowego i naczyń oraz w zaburzeniach rytmu, należy zachować dużą ostrożność. Interakcje: Równoczesne podawanie guanetydyny, leków sympatykomimetycznych, mineralokortykosteroidów, przeciwhistaminowych i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych nasila działanie etylefryny. Nie stosować w skojarzeniu z inhibitorami MAO. Halogenowe środki znieczulające (np. halotan) oraz cyklopropan zwiększają ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Działania niepożądane: Kołatania serca, niepokój, drżenia rąk, bezsenność, ból głowy, nadmierny wzrost ciśnienia tętniczego, nudności, pocenie się. Rzadko obserwuje się zaburzenia rytmu serca i objawy dławicy piersiowej. W razie wystąpienia wymienionych objawów należy zmniejszyć dawkę leku. Ciąża i laktacja: Nie stosować w I trymestrze ciąży i w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Podawać przed posiłkami, popijać niewielką ilością płynu. Dorośli i dzieci po 6. rż. p.o. 5 mg 3 razy na dobę. Dzieci 2.–6. rż. 2,5–5 mg. 3 razy na dobę. Dzieci do 2. rż. 1–2,5 mg w postaci kropli 3 razy na dobę. Midodryna midodrine hypertonicum C01CA Działanie: Długotrwale działający lek sympatykomimetyczny, pobudzający wybiórczo obwodowe receptory a-adrenergiczne. Zwiększa napięcie błony mięśniowej naczyń krwionośnych, powoduje zwiększenie oporu obwodowego; pobudza także przepływ krwi i zapobiega zastojowi w układzie żylnym. Nie wpływa bezpośrednio na pracę m. sercowego i nie pobudza OUN. Działa na receptory a-adrenergiczne znajdujące się w szyi pęcherza moczowego, powoduje zamknięcie odpływu i zatrzymanie moczu w pęcherzu. Wskazania: Zaburzenia krążenia szczególnie o charakterze ortostatycznym, niedociśnienie tętnicze samoistne lub objawowe: w czasie leczenia środkami psychotropowymi lub przeciwnadciśnieniowymi, w okresie rekonwalescencji, a także w niektórych chorobach organicznych mózgu. Dystonia neurowegetatywna, manifestująca się wrażliwością na zmiany warunków atmosferycznych, znużeniem, bólami i zawrotami głowy, dusznością, zaburzeniami koncentracji, ziewaniem i omdleniami. Midodryna ma zastosowanie w leczeniu niektórych przypadków nietrzymania moczu. Przeciwwskazania: Nadciśnienie tętnicze, guz chromochłonny, nadczynność tarczycy, jaskra z zamykającym się kątem, ostre zapalenie nerek, łagodny rozrost gruczołu krokowego z zaburzeniami w oddawaniu moczu. Niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca i choroby naczyń stanowią względne przeciwwskazanie do podawania midodryny. Interakcje: Brak danych. Działania niepożądane: Uczucie zimna, „gęsia skórka”, parcie na mocz i częstomocz. Czasami występuje bradykardia ustępująca po podaniu atropiny. Ciąża i laktacja: Brak danych. Dawkowanie: Dawkowanie ustala się indywidualnie w zależności od reakcji chorego. P.o. rozpoczyna się najczęściej od 1,25 mg 1–2 razy na dobę, jeśli nie ma efektu, zwiększa się dawkę do 2,5 mg 3 razy na dobę. U chorych leczonych preparatami psychotropowymi podaje się do 2,5 mg 3 razy na dobę; i.m. 5–10 mg/d; i.v. w razie nasilonych zaburzeń ortostatycznych zaleca się rozpoczęcie kuracji od 5 mg 1–2 razy na dobę bezpośrednio lub we wlewie. Można prowadzić również leczenie skojarzone: wlew i.v. 5 mg/d i p.o. 5–7,5 mg w równych dawkach w ciągu dnia. Uwagi: Podczas leczenia chorzy nie powinni prowadzić pojazdów mechanicznych ani obsługiwać urządzeń mechanicznych. W przypadku długiego stosowania należy kontrolować czynność nerek.

57 WSKAZANIA DO ADRENOMIMETYKÓW STOSOWANYCH OGÓLNIE
WSTRZĄS, ZATRZYMANIE KRĄŻENIA, CIĘŻKIE REAKCJE ANAFILAKTYCZNE NA – wstrząs septyczny A – wstrząs anafilaktyczny, wstrząs septyczny Dobutamina – oporna Przewlekła Niewydolność Serca, SBP>100mmHg Dopamina – wstrząs kardiogenny, można stosować w hipotonii NIEDOCIŚNIENIE ORTOSTATYCZNE i SAMOISTNE - Etylefryna i Midodryna NIETRZYMANIE MOCZU – Midodryna ZWIĘKSZENIE DIUREZY W OLIGURYCZNEJ ONN – Dobutamina (kontrowersje) DIAGNOSTYKA KARDIOLOGICZNA – próba dobutaminowa

58 DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ADRENOMIMETYKÓW
5. Ostrożnie u osób z: ZABURZENIAMI RYTMU SERCA, TACHYKARDIĄ, ANGINĄ PRINZMETALA, CHNS, NADCIŚNIENIEM TĘTNICZYM, CHOROBAMI ZAROSTOWYMI TĘTNIC, CUKRZYCĄ, NADCZYNNOŚCIĄ TARCZYCY, W PODESZŁYM WIEKU Gdy zastosowanie leku nie ma w pełni potwierdzonej skuteczności w/w należy uznać za jednoznaczne przeciwwskazanie do ich stosowania. DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ADRENOMIMETYKÓW Nawet przy małych dawkach – lęk, niepokój, duszność, kołatanie serca, tachykardia, drżenia, nadmierna potliwość i ślinienie, osłabienie, zawroty i bóle głowy, ochłodzenie kończyn, hiperglikemia,. Przy przedawkowaniu – zaburzenia rytmu serca, wzrost RR, ryzyko krwotoku mózgowego i obrzęku płuc. Inne działania - bezsenność, splątanie, drażliwość, psychozy, jadłowstręt, mdłości i wymioty. Adrenomimetyki działające silnie na r. α1 - wzrost RR, ew. z odruchowa bradykardią. Zaburzenia mikcji z retencją moczu. Skurcz naczyń może spowodować martwicę tkanek. Adrenomimetyki z silnym agonizmem wobec r. β1 – głównie tachykardia i zaburzenia rytmu serca Dobutamina- zwykle spadek RR Midodryna – parestezje, piloerekcja, dysuria, świąd, dreszcze, ból i wysypka. Etylefryna - kołatanie serca, niepokój, drżenie rąk, bezsenność, ból głowy, wzrost RR, nudności i poty. Rzadko zaburzenia rytmu serca i objawy ChNS.

59 PRZECIWWSKAZANIA DO STOSOWANIA ADRENOMIMETYKÓW
(w przypadku zagrożenia życia są jedynie stanami zwiększonej ostrożności) GUZ CHROMOCHŁONNY STANY USPOSABIAJĄCE DO ZATRZYMANIA MOCZU dopamina – tachyarytmie, migotanie komór w wywiadzie dobutamina – Zwężenie drogi odpływu z lewej komory np. przerostowe zastawkowe zwężenie aorty, kardiomiopatia przerostowa z podzastawkowym zwężeniem aorty. Ostrożnie w migotaniu przedsionków, może powodować przyspieszenie czynności komór, gdyż przyspiesza przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Ostra faza zawału serca oraz wstrząs septyczny i kardiogenny z istotnie niskim ciśnieniem tętniczym (<80 mm Hg) i upośledzeniem czynności m. sercowego. Noradrenalina - Wstrząs hipowolemiczny, choroby zakrzepowe, stosowanie anestetyków wziewnych, ciężkie niedotlenienie lub hiperkapnia (może wywołać ciężkie zaburzenia rytmu serca). Nie stosować w czasie porodu. Adrenalina - przełom nadciśnieniowy. Wstrząs hipowolemiczny, Względne przeciwwskazanie stanowią komorowe zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze i choroba niedokrwienna serca. Nie stosuje się w znieczuleniu przewodowym anatomicznie końcowych części ciała: uszy, nos, prącie, palce. OSTRZEŻENIA Nie podawac adrenaliny w miejsca anatomicznie końcowe Przed i w trakcie podawania adrenomimetyków pozajelitowo ustabilizować wolemię i równowage k – z Midodryna – uważać w NN i watroby NA i A powodują hiperglikemię

60 Wskazania dla α1 mimetyków stosowanych miejscowo
Agoniści receptora α Tymazolina α Tetryzolina Xylometazolina Naphazolina α1 α2 Wskazania dla α1 mimetyków stosowanych miejscowo Doraźne likwidowanie objawów nieżytu nosa infekcyjnego i alergicznego w celu zmniejszenia obrzęku błony śluzowej nosa i poprawy widoczności pola operacyjnego podczas zabiegów chirurgicznych oraz diagnostycznych w jamie nosowo-gardłowej. Działania niepożądane rhinitis medicamentosa Ostrożnie u osób z chorobami układu sercowo-naczyniowego, nadczynnością tarczycy , cukrzycą i przerostem gruczołu krokowego.  ADRENOMIMETYKI Leki stosowane przede wszystkim miejscowo -adrenomimetyki stosowane są miejscowo w celu obkurczenia naczyń krwionośnych i tym samym zmniejszenia obrzęku błon śluzowych, ponieważ obrzęk błony śluzowej np. nosa jest najczęściej związany ze zwiększeniem objętości krwi w łożysku naczyniowym, oraz w celu zmniejszenia przekrwienia spojówek. Wskazania: Doraźne likwidowanie objawów nieżytu nosa infekcyjnego i alergicznego oraz w celu zmniejszenia obrzęku błony śluzowej nosa i poprawy widoczności pola operacyjnego podczas zabiegów chirurgicznych oraz diagnostycznych w jamie nosowo-gardłowej. Jednakże stosowanie długotrwałe kropli obkurczających do nosa wywołuje zjawisko „rebound”, czyli obrzęku błony śluzowej. Zjawisko to jest związane z mechanizmem „down regulation” czyli zmniejszeniem ilości receptorów 1.Stałe przyjmowanie tych kropli doprowadza do nieżytu „kroplowego” (rhinitis medicamentosa) trudno poddającego się leczeniu. Za działanie uszkadzające nabłonek błony śluzowej nosa może być również odpowiedzialny chlorek benzalkonium - środek antyseptyczny(detergent) dodawany do kropli, który jak wykazały badania hamuje ruch rzęsek, a następnie niszczy je przy dłuższym stosowaniu (uszkodzenie rzęsek już po 5 dniach stosowania). Reasumując, krople obkurczające do nosa i spojówek nie powinny być dłużej stosowana niż 5 dni. Ostrożnie u osób z chorobami układu sercowo-naczyniowego, nadczynnością tarczycy , cukrzycą i przerostem gruczołu krokowego. Wszelkie leki złożone do nosa z lekami przeciwhistaminowymi I generacji mają ograniczone miejsce w terapii nieżytów nosa i powinny być stosowane przez lekarzy specjalistów. NAFAZOLINA q       podawana jest głównie na błony śluzowe nosa i spojówek w celu zmniejszenia przekrwienia wywołanego stanem zapalnym. q       działa podobnie na 1 i 2 q       występowała w Polsce w preparatach złożonych np. Sulfarinol (zawierał sulfatiozal - sulfonamid bez znaczenia terapeutycznego, dający często uczulenia oraz parafinę, która wchłaniała się i gromadząc się w węzłach chłonnych powodowała ich przerost, a nawet może być odpowiedzialna za zwłóknienie płuc), Rhinophenasol, Betadrin (oba zawierają difenhydraminę - lek przeciwhistaminowy I generacji) q       obecnie rzadziej stosowana, zastąpiły ją pochodne imidazolowe (ksylometazolina i oksymetazolina). Pochodne imidazolowe: OKSYMETAZOLINA I KSYLOMETAZOLINA q       działanie niepożądane tych leków na OUN w postaci pobudzenia i bezsenności mogą być związane z pobudzeniem tych receptorów q       są podawane wyłącznie miejscowo do nosa; q       działanie obkurczające ksylometazoliny utrzymuje się do 4 -6 h, a oksymetazoliny do 8 h q       nie powinny być stosowane u niemowląt i małych dzieci, ponieważ między innymi zagrażają niebezpiecznymi działaniami ośrodkowymi, łącznie z hipotonią, drgawkami i śpiączką. Preparaty: Xylometazolin, Xylogel - żel mniej działający drażniąco na błony śluzowe, Nasenspray K, Nasalgel, Afrin. TYMAZOLINA, TETRYZOLINA q       działanie i zastosowanie - j.w. Inne -adrenomimetyki FENYLEFRYNA q       bywa stosowana jako lek naczyniozwężający, ponieważ silnie pobudza 1 q       działa dłużej od NA i A - T0.5 = 2-3h; q       drogi podania: p.o. (źle wchłania się z przewodzie pokarmowym i w ponad 60% jest metabolizowana w pierwszym przejściu przez wątrobę - podane doustnie dawki mniejsze niż 10 mg nie osiągają stężeń terapeutycznych.), s.c., im., iv we wlewie kroplowym oraz miejscowo w postaci kropli na błony śluzowe. q       np. coldrex - zawiera ponadto paracetamol i witaminę C.  Efedryna ephedrine bronchodilatans, sympathicomimeticum R01AA, R03CA Działanie: Alkaloid roślinny, lek sympatykomimetyczny, pobudza ośrodkowy i obwodowy układ adrenergiczny. Działa pośrednio (uwalnia katecholaminy z ziarnistości neuronów i hamuje ich zwrotne wchłanianie) i w mniejszym stopniu bezpośrednio (pobudza receptory b-adrenergiczne, głównie mm. gładkich oskrzeli i m. sercowego). Działa rozszerzająco na oskrzela, zmniejsza wydzielanie śluzu w drogach oddechowych i stymuluje oddychanie. Wpływa na serce ino- i chronotropowododatnio. Zwęża naczynia krwionośne, w tym także błony śluzowej nosa, powoduje wzrost ciśnienia tętniczego (skurczowego i rozkurczowego). Powoduje zwiotczenie pęcherza moczowego i skurcz jego zwieracza (skłonność do zatrzymywania moczu) i osłabienie napięcia mięśni gładkich przewodu pokarmowego. Pobudza OUN (łatwo przenika przez barierę krew–mózg). Rozszerza źrenice, nie porażając akomodacji. Zwiększa napięcie i kurczliwość mięśni prążkowanych. Może powodować hiperglikemię. Po kilkakrotnym podaniu efedryny rozwija się zjawisko tachyfilaksji. Lek w ok. 85% wchłania się z przewodu pokarmowego, jego t1/2 wynosi ok. 4–5 h. Po podaniu p.o. efekt rozszerzający oskrzela pojawia się po 15–60 min. Lek jest częściowo metabolizowany w wątrobie. Większa część dawki wydala się przez nerki w stanie niezmienionym, przy czym wydalanie nerkowe postępuje szybciej przy małych wartościach pH moczu. Wskazania: Zakażenia dróg oddechowych – jako składnik mieszanek wykrztuśnych. Idiopatyczne ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego oraz stany hipotensyjne, np. powstające przy znieczuleniach rdzeniowych. Miastenia rzekomoporażenna. Miejscowo w celu obkurczenia naczyń w stanach zapalnych błon śluzowych. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na efedrynę. Choroba niedokrwienna serca, zaburzenia rytmu serca (zwłaszcza częstoskurcze napadowe i niemiarowości ekstrasystoliczne), nadciśnienie tętnicze, ciśnienie tętnicze >130/80 mm Hg u kobiet w ciąży, nadczynność tarczycy, cukrzyca, guz chromochłonny, łagodny rozrost gruczołu krokowego z zastojem moczu, jaskra z zamykającym się kątem przesączania. Nie stosować u chorych przyjmujących inhibitory MAO (efedrynę można podać nie wcześniej niż 14 dni po odstawieniu leków z tej grupy) i glikozydy naparstnicy. Nie stosować u dzieci do 3. rż. Nie wolno podawać pozajelitowo efedryny, stosując halotan i inne wziewne środki znieczulające. Nie podawać i.v. Interakcje: Stosowanie z innymi sympatykomimetykami – nasilenie działania efedryny i ryzyka wystąpienia działań niepożądanych; dopuszcza się ostrożne podawanie efedryny łącznie z b-adrenomimetykami (np. salbutamolem) w niewielkich dawkach, jakie znajdują się w ich postaciach wziewnych. Podczas równoległego stosowania z inhibitorami MAO lub oksytocyną zwiększa się ryzyko nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne hamują efekt podwyższania ciśnienia tętniczego przez efedrynę. Równoległe stosowanie z glikozydami nasercowymi lub wziewnymi środkami znieczulenia ogólnego (cyklopropan, halotan) zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Z teofiliną – ujawnienie działania pobudzającego OUN (nudności, wymioty, zwiększona pobudliwość). Acetazolamid i inne środki alkalizujące mocz mogą nasilać toksyczne działanie efedryny (spowalniają eliminację leku). Metylodopa, rezerpina i środki zakwaszające mocz osłabiają działanie efedryny. Działania niepożądane: Wzrost ciśnienia tętniczego, kołatanie serca, tachykardia, inne zaburzenia rytmu serca. Zwiększenie pobudliwości psychomotorycznej, lęk, niepokój, drżenia, bóle i zawroty głowy, trudności z zaśnięciem, uczucie suchości w gardle i nosie, wzmożone pragnienie, poty. Trudności w oddawaniu moczu. Rzadko skórne odczyny alergiczne. Przedawkowanie może się objawiać epizodami psychotycznymi i drgawkami. Po długim stosowaniu może się rozwinąć uzależnienie – pojawia się wzrost agresywności i zaburzenia psychiczne. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Lek jest przeciwwskazany w ciąży i okresie karmienia piersią. Jedynym uzasadnionym wskazaniem do stosowania efedryny w ciąży może być spadek ciśnienia tętniczego podczas znieczulenia rdzeniowego niereagujący na szybkie podawanie płynu. Dawkowanie: Dorośli: w nieżytach górnych dróg oddechowych 25–50 mg p.o.; w razie potrzeby następną dawkę można podać po 3–4 h; w leczeniu niedociśnienia 25–50 mg (1–2 amp.) i.m. lub s.c. Nie przekraczać jednorazowej dawki maksymalnej 75 mg, dobowej 150 mg. Miejscowo roztwory 0,5–3% (jako krople do nosa). Dzieci: s.c., p.o. 3 mg/kg mc./d lub 25–100 mg/m2 pc./d w 4–6 dawkach podzielonych. Uwagi: Podczas leczenia chorzy nie powinni prowadzić pojazdów mechanicznych, obsługiwać maszyn ani pić napojów alkoholowych. KLONIDYNA (Haemiton) q       działa przede wszystkim na 2, zlokalizowane w OUN gdzie poprzez pobudzenie postsynaptycznych receptorów w nucleus tracti solitarii tłumi aktywność ośrodkowych neuronów wazomotorycznych i obniża ciśnienia, dlatego stosowana jest w NT; dodatkowo pobudzenie presynaptycznych na 2 obwodzie wiedzie do zmniejszenia uwalniania NA oraz nie bez znaczenia wydaje się jej wpływ pobudzający na receptory imidazolowe q       stosowana jest także w przygotowaniu osób uzależnionych do odstawienia opioidu lub alkoholu, ponieważ redukuje napięcie współczulne towarzyszące temu odstawieniu i łagodzi objawy związane z zależnością fizyczną q       w niektórych sytuacjach klinicznych jako środek przeciwbólowy (np. w migrenach) q       podawana jest doustnie (wchłania się całkowicie) q       po dużych dawkach może wywołać wzrost ciśnienia poprzez pobudzenie obwodowych 1 w naczyniach (efekt ten jest krótkotrwały i ustępuje na korzyść długotrwałego efektu hipotensyjnego) q       nagłe odstawienie klonidyny może być powodem niebezpiecznych wzrostów ciśnienia, zwłaszcza u pacjentów stosujących jednocześnie -adrenolityki. q       Liczne działania niepożądane ograniczają stosowanie leku: -         suchość w ustach i senność ( 50%) -         zawroty głowy -         liczne z przewodu pokarmowego, w tym podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, uszkodzenie wątroby, brak łaknienia, -         liczne z układu sercowo-naczyniowego, w tym hipotonia ortostatyczna, tachy- lub bradykardia, zaburzenia rytmu, objaw Raynauda. -         zmniejszenie popędu płciowego. q       wydalana w 50% w postaci niezmienionej przez nerki (uwaga w niewydolności nerek) q       jest to najtańszy lek na NT w Polsce. Guanfacyna - bardziej selektywna w stosunku do 2 niż klonidyna; dłuższy T0,5=12-24 h. Podobne zastosowanie kliniczne Guanabenz - działa podobnie ma jednak krótszy T0,5=4-6 h. ALFA - METYLODOPA (Dopegyt) q       główny mechanizm działania jest związany z ośrodkowym pobudzeniem presynaptycznych receptorów 2, podobnie do klonidyny q       poza tym hamuje syntezę NA w zakończeniach nerwów sympatycznych, ponieważ ulega pod wpływem dekarboksylazy DOPA dekarboksylacji do  - metylodopaminy a następnie hydroksylacji do  - metylonorepinefryny i wykorzystanie dekarboksylazy DOPA spowalnia katalizowany przez ten enzym proces przekształcania L-DOPA w NA. Fałszywy przekaźnik -  - metylonorepinefryna może być magazynowany i ma większe powinowactwo do receptorów 2 niż 1 i dlatego powoduje działanie zbliżone do klonidyny q       przechodzi przez barierę krew - mózg i działa ośrodkowo q       działania niepożądane: -         objawy alergiczne -         immunozależna niedokrwistość hemolityczna -         uszkodzenie szpiku i wątroby -         zaburzenia psychiczne -         ortostatyczne spadki ciśnienia -         objawy pozapiramidowe przypominające zespół Parkinsona q       stosowana głównie doustnie jako lek drugiego rzutu w NT oraz w nadciśnieniu w przebiegu ciąży. Jako jeden z nielicznych leków hipotensyjnych nie upośledza przepływu przez naczynia nerkowe.

61 β1 = β2 β1 < β2 agoniści nieselektywni β1 β2 sympatykomimetyk β1
Agoniści receptora β Izoprenalina β1 = β2 β1 < β2 agoniści nieselektywni Orcyprenalina Efedryna β1 β2 sympatykomimetyk Dobutamina β1 Agoniści selektywni Salbutamol β2 >> β1 Fenoterol Formoterol β2 Salmeterol Beta adrenomimetyki mogą działać z jednakową lub różną siłą na obydwa receptory beta- nieselektywne lub wybiórczo na jeden z nich. Leki pobudzające wybiórczo receptory β2 stosuje się w leczeniu dychawicy oskrzelowej i zagrażającym porodzie przedwczesnym. Beta adrenomimetyki nieselektywne to izoprenalina i orcyprenalina Sympatykomimetyki to efedryna i pseudoefedryna LEKI  - ADRENOMIMETYCZNE NIESELEKTYWNE IZOPROTERENOL = IZOPRENALINA q       syntetyczny lek pobudzający oba typy receptorów  - 1 = 2 q       powoduje rozszerzenie naczyń obwodowych (2) i jednocześnie pobudza 1 w sercu, co powoduje, że ciśnienia skurczowe nieznacznie wzrasta, natomiast ciśnienia rozkurczowe i średnie spada (spadek ciśnienia rozkurczowego po izoprenalinie jest wyraźniejszy niż po A, ponieważ ta pierwsza nie pobudza receptorów 1 ) q       wchłania się dobrze po podaniu pozajelitowym i wziewnym; zastosowana doustnie lub podjęzykowo wchłania się nierównomiernie i siłę jej działania trudno przewidzieć q       działa krótko - T0.5 = 2.5 h. q       działania niepożądane: -         kołatanie serca, zaburzenia rytmu - stąd nie stosować w niewydolności wieńcowej, nadczynności tarczycy oraz zwiększonej pobudliwości serca -         bóle głowy -         bóle zamostkowe -         nudności -         drżenia kończyn. Te działania występują najczęściej po podaniu pozajelitowym , u osób szczególnie wrażliwych, bądź po przedawkowaniu leku w inhalacji. q       wskazania: blok serca, bradykardia (ponieważ działa dromotropowo dodatnio) ORCIPRENALINA (ASTMOPENT) q       działa silniej na 2 niż na 1 q       można ją stosować doustnie (działanie opóźnione i przedłużone do 3-4 godzin) oraz pozajelitowo: -         we wstrzyknięciach w celu pobudzenia serca po operacjach na sercu oraz w blokach serca, -         wziewnie w dychawicy oskrzelowej, lepiej jednak stosować selektywne 2 - mimetyki. q       działa nieco dłużej niż izoproterenol - T0.5 = 6 h. BAMETAN - lek stosowany w zaburzeniach ukrwienia obwodowego w związku z pobudzeniem receptorów 2- choroba Raynauda, choroba Buergera - obecnie bez znaczenia terapeutycznego; działania niepożądane - tachykardia i ból zamostkowy, spowodowane pobudzeniem 1. Przypuszczalnie rozszerza tylko naczynia zdrowe - efekt podkradania.

62 Agoniści nieselektywni receptora beta - orcyprenalina
Wskazania Przejściowe epizody bloku przewodnictwa w sercu, niewymagające terapii kardiowersją ani wszczepiania rozrusznika, w nagłym zatrzymaniu krążenia, zanim zostanie zastosowane leczenie z wyboru (defibrylacja itp.). Bardzo rzadko w stanach skurczowych oskrzeli, astmie oskrzelowej (w tym w stanie astmatycznym), w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc oraz w napadach skurczu oskrzeli w czasie znieczulenia ogólnego. Przeciwwskazania Częstoskurcz, choroba niedokrwienna serca, bloki serca spowodowane zatruciem glikozydami naparstnicy, jaskra z zamykającym się kątem przesączania, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, nadczynność tarczycy. działania niepożądane: -         kołatanie serca, zaburzenia rytmu -         bóle głowy -         bóle zamostkowe -         nudności -         drżenia kończyn. ORCIPRENALINA (ASTMOPENT) q       działa silniej na 2 niż na 1 q       można ją stosować doustnie (działanie opóźnione i przedłużone do 3-4 godzin) oraz pozajelitowo: -         we wstrzyknięciach w celu pobudzenia serca po operacjach na sercu oraz w blokach serca, -         wziewnie w dychawicy oskrzelowej, lepiej jednak stosować selektywne 2 - mimetyki. q       działa nieco dłużej niż izoproterenol - T0.5 = 6 h. Orcyprenalina orciprenaline, metoproterenol antiasthmaticum, b-sympathicomimeticum, bronchodilatans R03AB, R03CB Działanie: Agonista receptorów adrenergicznych b (b1 i b2), poprzez które aktywuje cyklazę adenylanową, enzym katalizujący syntezę cAMP. Efekt biologiczny cAMP w komórkach docelowych obejmuje: działanie na serce ino-, batmo- i chronotropowododatnie (zwiększenie częstotliwości rytmu serca, wzrost objętości wyrzutowej i pojemności minutowej), poszerzenie łożyska żylnego (zwiększając powrót krwi żylnej do serca, zmniejsza opór w krążeniu systemowym i płucnym). W efekcie tych zmian dochodzi do wzrostu ciśnienia skurczowego krwi tętniczej i spadku ciśnienia rozkurczowego. Średnie ciśnienie tętnicze pozostaje niezmienione lub nieznacznie się obniża, poprawia się perfuzja tkanek obwodowych. Silne działanie rozkurczające oskrzela. Działa rozkurczowo na mięśnie gładkie pęcherza moczowego i przewodu pokarmowego oraz zmniejsza napięcie i hamuje czynność skurczową macicy. Z uwagi na silniejsze powinowactwo do sercowych receptorów b1 częściej stosowana w leczeniu bradykardii, ma ograniczone zastosowanie w leczeniu stanów skurczowych oskrzeli. Po podaniu w inhalacji do krwi wchłania się ok. 3% dawki. Początek działania występuje 10–20 s po inhalacji oraz 10 min po podaniu s.c. lub i.m. Maksimum działania po 60–90 min, czas działania 1–5 h po jednorazowej inhalacji, 1–2,5 h po powtarzanych inhalacjach. Wydala się z moczem głównie w postaci glukuronianów. Wskazania: Przejściowe epizody bloku przewodnictwa w sercu, niewymagające terapii kardiowersją ani wszczepiania rozrusznika, chorzy z napadami Morgagniego, Adamsa i Stokesa (z wyjątkiem przypadków wywołanych przez częstoskurcz komorowy lub migotanie komór) i w nagłym zatrzymaniu krążenia, zanim zostanie zastosowane leczenie z wyboru (defibrylacja itp.). Obecnie stosuje się bardzo rzadko w stanach skurczowych oskrzeli, astmie oskrzelowej (w tym w stanie astmatycznym), w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc oraz w napadach skurczu oskrzeli w czasie znieczulenia ogólnego. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, częstoskurcz, choroba niedokrwienna serca, bloki serca spowodowane zatruciem glikozydami naparstnicy, jaskra z zamykającym się kątem przesączania, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, nadczynność tarczycy. Interakcje: Równoczesne stosowanie epinefryny lub innych sympatykomimetyków wyzwala lub nasila działania niepożądane. Halotan uwrażliwia m. sercowy na toksyczne działanie sympatykomimetyków – stosować razem bardzo ostrożnie lub wcale. Inhibitory MAO i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne nasilają niepożądane działanie orcyprenaliny na układ naczyniowy. Równoczesne stosowanie orcyprenaliny i b-adrenolityków znosi nawzajem działanie tych leków, a także może wywołać ciężki napad duszności. Działania niepożądane: Zaburzenia rytmu serca, napady dławicy piersiowej, spadek lub wzrost ciśnienia tętniczego, drżenia mięśniowe, poty, zaczerwienienie skóry, bóle głowy, niepokój, osłabienie, nudności i wymioty. Orcyprenalina, podobnie jak inne b-mimetyki, może paradoksalnie powodować ciężki stan skurczowy oskrzeli, stanowiący zagrożenie dla życia i wymagający natychmiastowego odstawienia leku. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Ostrożnie w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Dorośli w stanach nagłych s.c., i.m. 0,5–1 mg lub i.v. bardzo powoli 0,25–0,5 mg. Dzieci: s.c., i.m. do 1. rż. 0,1–0,15 mg/d, 2.–3. rż. 0,15–0,3 mg/d, 4.–7. rż. 0,2–0,4 mg/d, 8.–15. rż. 0,5 mg/d, 15.–18. rż. 0,5–1 mg/d. Wlew kroplowy i.v.: 0,01–0,03 mg/min u dorosłych, 0,005–0,015 mg/min u dzieci, 0,0025–0,0075 mg/min u małych dzieci i niemowląt. Przed podaniem w postaci wlewu i.v. konieczne jest rozcieńczenie leku (5–10 mg rozcieńcza się w 250 ml roztworu 5% glukozy). Podawać z szybkością 10–20 kropli/min do uzyskania zamierzonego efektu. Aerozol: obecnie rzadko stosowany. Pierwsza dawka 0,75 mg, przy braku efektu można powtórzyć po 5 min, a następnie po 4 h. Nie przekraczać maksymalnej dawki 10–15 wdechów na dobę dla dorosłych, 5–10 wdechów na dobę dla dzieci w 4.–10. rż. oraz 5 wdechów na dobę dla dzieci w 2.–3. rż. IZOPROTERENOL = IZOPRENALINA q       syntetyczny lek pobudzający oba typy receptorów  - 1 = 2 q       powoduje rozszerzenie naczyń obwodowych (2) i jednocześnie pobudza 1 w sercu, co powoduje, że ciśnienia skurczowe nieznacznie wzrasta, natomiast ciśnienia rozkurczowe i średnie spada (spadek ciśnienia rozkurczowego po izoprenalinie jest wyraźniejszy niż po A, ponieważ ta pierwsza nie pobudza receptorów 1 ) q       wchłania się dobrze po podaniu pozajelitowym i wziewnym; zastosowana doustnie lub podjęzykowo wchłania się nierównomiernie i siłę jej działania trudno przewidzieć q       działa krótko - T0.5 = 2.5 h. q       działania niepożądane: -         kołatanie serca, zaburzenia rytmu - stąd nie stosować w niewydolności wieńcowej, nadczynności tarczycy oraz zwiększonej pobudliwości serca -         bóle głowy -         bóle zamostkowe -         nudności -         drżenia kończyn. Te działania występują najczęściej po podaniu pozajelitowym , u osób szczególnie wrażliwych, bądź po przedawkowaniu leku w inhalacji. q       wskazania: blok serca, bradykardia (ponieważ działa dromotropowo dodatnio)

63 LEKI ADRENOMIMETYCZNE 2 SELEKTYWNE
Salbutamol krótkodziałąjące Fenoterol Formoterol długodziałające Salmeterol

64 LEKI ADRENOMIMETYCZNE 2 SELEKTYWNE
WSKAZANIA w stanach skurczowych oskrzeli: - przerywanie napadów astmy oskrzelowej (leki krótkodziałajace) - Leczenie innych stanów przebiegających ze skurczem oskrzeli, takich jak POChP - Zapobiegawczo przed wysiłkiem lub narażeniem na alergen - W diagnostyce odwracalności skurczu oskrzeli. - W leczeniu skojarzonym zastosowanie fenoterolu w postaci wziewnej przed podaniem innych leków (glikokortykosteroidów, kromoglikanu disodowego, leków mukolitycznych) do stosowania wziewnego zwiększa ich skuteczność działania jako leki tokolityczne, w hamowaniu skurczów przedwczesnych jest stosowany w niektórych bólach miesiączkowych Są podstawową grupą leków stosowanych w stanach skurczowych oskrzeli i jako leki tokolityczne, ponieważ wykazują selektywność względem 2. W przypadku przedawkowania nie są tak groźne jak leki nieselektywne, mogące poprzez oddziaływanie na 1 wywołać kołatanie serca, niedotlenienie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu i zgon (ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów MAO oraz TPLD). Stosowane są zazwyczaj wziewnie, aby zapewnić szybki początek działania i ograniczyć działanie do drzewa oskrzelowego (nauka efektywnego stosowania leku przez pacjentów, zwłaszcza w wieku starszym i dzieci). Omówić znaczenie przedłużaczy objętościowych (spacer) - zwiększenie skuteczności i możliwość stosowania mniejszych dawek leku - oraz innych technik wziewnego podawania leku (nebulizacji, insuflacja) a także szkodliwość nośników (węglowodory flourowane - uwrażliwienie receptorów -adrenergicznych w sercu). Długotrwałe stosowanie zwłaszcza dużych dawek sprzyja zmniejszaniu się skuteczności tych leków (tolerancja). Długotrwała terapia tymi lekami wiąże się ze zwiększoną nadwrażliwością oskrzeli oraz pogorszeniem kontroli choroby. Leki te działają jedynie objawowo, nie przedłużając życia chorych, a nawet w przypadku stosowania niektórych dłużej działających preparatów (fenoterol) odnotowywano wzrost śmiertelności, zwłaszcza w grupie pacjentów przekraczających zalecane dawki. Preparaty bardzo długodziałające (salmeterol, formoterol) zaleca się stosować przede wszystkim w profilaktyce napadów nocnych. Mogą powodować hipokalemię zwłaszcza po dużych dawkach podawanych parenteralnie.

65 LEKI ADRENOMIMETYCZNE 2 SELEKTYWNE
Działania niepożądane        - pobudzenie serca (kołatanie, bóle zamostkowe) po przedawkowaniu lub u chorych z uszkodzonym mięśniem sercowym (związane jest to w znacznym stopniu z pobudzeniem presynaptycznego 2  uwolnienie NA z zakończenia nerwowego (przeciwstawny efekt powoduje pobudzenie 2 ) - - częstoskurcz, rzadko zaburzenia rytmu serca wydłużenie QT przy przedawkowaniu (formoterol, salmeterol)       drżenia mięśniowe co także związane jest z pobudzeniem 2 . Bóle i zawroty głowy, niepokój, pobudzenie, bezsenność, skurcze mięśni szkieletowych,         podawany w ciąży może przyspieszać czynność serca płodu         zwiększenie poziomu glikemii i wolnych kwasów tłuszczowych zwłaszcza po terapii doustnej i wstrzyknięciach. Zaburzenia metaboliczne (hipokaliemia, w cukrzycy lek może nasilać hiperglikemię i kwasicę ketonową). Lek może wpływać na czas trwania ciąży i hamować czynność skurczową macicy, powodując wydłużenie porodu.(fenoterol)

66 LEKI ADRENOMIMETYCZNE 2 SELEKTYWNE
Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu Kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu komory lewej Tachyarytmia, zaburzenia rytmu serca szczególnie blok przedsionkowo-komorowego III°, Ostrożnie w przypadku zawału serca, niestabilnej dławicy piersiowej, niewydolności serca, wydłużenia QT, tętniaka mięśnia serca, nadczynności tarczycy, niewyrównanej cukrzycy, ciężkich, guza chromochłonnego nadnerczy Jaskra Zakażenia śródmaciczne; ostrożnie w pierwszych 3 tyg. ciąży Hipokaliemia Rozwój tolerancji Fenoterol fenoterol antiasthmaticum, b-sympathicomimeticum, bronchodilatans, tocolyticum G02CA, R03AC, R03AK, R03CC Działanie: Wybiórczy agonista receptorów adrenergicznych b2, wykazuje małe powinowactwo do receptorów b1. Postacią czynną leku jest bromowodorek fenoterolu. Pobudzając receptory adrenergiczne, aktywuje cyklazę adenylową, enzym katalizujący syntezę cAMP. Efekt biologiczny cAMP w komórkach docelowych obejmuje rozszerzenie oskrzeli oraz zmniejszenie napięcia i zahamowanie czynności skurczowej macicy. Aktywacja receptorów b2 na powierzchni mastocytów dróg oddechowych hamuje degranulację tych komórek i zapobiega miejscowemu działaniu substancji biologicznie czynnych zawartych w ziarnistościach mastocytów (kurczących oskrzela i wzbudzających miejscowy odczyn zapalny). Pobudza klirens śluzowo-rzęskowy, ułatwiając usuwanie śluzu z oskrzeli. Podany w aerozolu zaczyna działać po kilku min, efekt rozszerzający oskrzela utrzymuje się przez 6–8 h. Po podaniu i.v. początek działania występuje po kilku min, a maksymalne nasilenie po 10 min. Wskazania: Wziewnie. Przerywanie napadów astmy oskrzelowej, leczenie innych stanów przebiegających ze skurczem oskrzeli, takich jak przewlekła obturacyjna choroba płuc. Zapobiegawczo przed wysiłkiem lub narażeniem na alergen. W diagnostyce odwracalności skurczu oskrzeli. W leczeniu skojarzonym zastosowanie fenoterolu w postaci wziewnej przed podaniem innych leków (glikokortykosteroidów, kromoglikanu disodowego, leków mukolitycznych) do stosowania wziewnego zwiększa ich skuteczność działania. W postaci do stosowania i.v. lub p.o. Przerywanie skurczów ciężarnej macicy (zagrażający poród przedwczesny, zagrażające poronienie, przygotowanie do cięcia cesarskiego lub operacji położniczych, zaburzona dynamika skurczów macicy w czasie porodu, w ciężkim lub powolnym porodzie w fazie rozwarcia, w przypadku zmiany pozycji płodu martwego lub żywego oraz wypadnięcia pępowiny, bradykardia u dziecka związana ze skurczem macicy). Przeciwwskazania: Wziewnie. Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu komory lewej, tachyarytmia. Ostrożnie w przypadku zawału serca, niestabilnej dławicy piersiowej, nadczynności tarczycy, niewyrównanej cukrzycy, ciężkich organicznych zaburzeń czynności serca i naczyń, guza chromochłonnego nadnerczy oraz u osób otrzymujących równolegle pochodne metyloksantyny, glikokortykosteroidy, leki moczopędne. I.v. Tyreotoksykoza, zaburzenia rytmu serca, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu komory lewej, jaskra, zakażenia śródmaciczne; ostrożnie w pierwszych 3 tyg. ciąży. Interakcje: Inne sympatykomimetyki, pochodne metyloksantyny, leki antycholinergiczne mogą nasilać działanie i zwiększać częstość występowania działań niepożądanych. Konieczne zachowanie ostrożności w przypadku podawania fenoterolu z preparatami zmniejszającymi stężenie potasu we krwi. Równoległe stosowanie b-adrenolityków może zmniejszać działanie obu leków, a także może wywołać gwałtowny napad duszności. Stosowanie z kardioselektywnymi b-adrenolitykami jest dopuszczalne i znosi działanie fenoterolu na serce. Ostrożnie u osób otrzymujących równolegle inhibitory MAO lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ponieważ mogą one nasilać działanie fenoterolu. Wziewne leki znieczulajace ogólnie (np. halotan, trichloroetylen, enfluran) mogą zwiększać podatność układu sercowo-naczyniowego na działanie agonistów receptorów adrenergicznych b. I.v. nie podawać z preparatami zawierającymi wapń i wit. D3. Roztwory do podawania pozajelitowego należy przygotowywać rozpuszczając lek w 5% roztworze glukozy; nie rozcieńczać za pomocą roztworów NaCl. Działania niepożądane: Bóle i zawroty głowy, niepokój, pobudzenie, bezsenność, drżenia mięśniowe, skurcze mięśni szkieletowych, częstoskurcz, zaburzenia metaboliczne (hipokaliemia, w cukrzycy lek może nasilać hiperglikemię i kwasicę ketonową). Rzadko zaburzenia rytmu serca. Niekiedy zaburzenia ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty). Rzadko występują reakcje uczuleniowe: świąd skóry, pokrzywka, nudności, miejscowe podrażnienie gardła, kaszel, znaczny spadek ciśnienia tętniczego krwi. Podczas leczenia b-mimetykami obserwowano również pojedyncze przypadki zaburzeń psychicznych. Podobnie jak w przypadku innych leków stosowanych w inhalacji może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli. Lek może wpływać na czas trwania ciąży i hamować czynność skurczową macicy, powodując wydłużenie porodu. Ciąża i laktacja: Zaleca się ostrożność podczas stosowania leku w ciąży, szczególnie w I trymestrze. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią. W położnictwie dopuszcza się krótkotrwałe stosowanie w celu wywołania tokolizy. Dawkowanie: Wziewnie. Dorośli. 0,1–0,2 mg (1–2 dawki) 1–3 razy na dobę. Dawka maksymalna 0,8 mg (8 dawek) na dobę. Dzieci 6.–12. rż. 0,1 mg (1 dawka) 1–3 razy na dobę. W położnictwie w leczeniu tokolitycznym. Wlew i.v. z szybkością 1–3 mg/min (10–30 kropli/min po rozcieńczeniu 0,5 mg w 250 ml 5% roztworu glukozy lub lewulozy i uzyskaniu roztworu o stężeniu 2 mg/ml = 20 kropli); w celu szybkiego uzyskania działania tokolitycznego i.v. 25 mg rozcieńczonego fenoterolu z szybkością 10 mg/min, kontrolując tętno matki i płodu. P.o. w zagrażającym porodzie przedwczesnym 5 mg co 3–4 h. Uwagi: Lek podawany wziewnie służy do stosowania doraźnego w przypadku napadów duszności, nie powinien być stosowany przewlekle. Dawka dobowa przekraczająca 12 wziewów i brak poprawy klinicznej są absolutnym sygnałem do zgłoszenia się do lekarza w celu zmiany leczenia.

67 LEKI ADRENOMIMETYCZNE 2 SELEKTYWNE
znaczenie przedłużaczy objętościowych (spacer) inne techniki wziewnego podawania leku (nebulizacja, insuflacja) szkodliwość nośników (węglowodory flourowane - uwrażliwienie receptorów -adrenergicznych w sercu). Długotrwałe stosowanie zwłaszcza dużych dawek sprzyja zmniejszaniu się skuteczności tych leków (tolerancja). Długotrwała terapia tymi lekami wiąże się ze zwiększoną nadwrażliwością oskrzeli oraz pogorszeniem kontroli choroby. Leki te działają jedynie objawowo, nie przedłużając życia chorych, a nawet w przypadku stosowania niektórych dłużej działających preparatów (fenoterol) odnotowywano wzrost śmiertelności, zwłaszcza w grupie pacjentów przekraczających zalecane dawki. Preparaty bardzo długodziałające (salmeterol, formoterol) zaleca się stosować przede wszystkim w profilaktyce napadów nocnych. Mogą powodować hipokalemię zwłaszcza po dużych dawkach podawanych parenteralnie.

68 q ma znacznie większą selektywność w stosunku do 2 od salbutamolu
q       nie jest w pełni selektywny (często objawy stymulacji 1-adrenergicznej)      FENOTEROL q       ma znacznie większą selektywność w stosunku do 2 od salbutamolu q       mimo wysokiej selektywności może powodować tachykardię; dzieje się tak dlatego, że pobudzenie presynaptycznego 2 pobudza uwalnianie NA, która wpływa na obydwa receptory ; q       działa znacznie dłużej niż salbutamol około 6-8 h (T0.5 = 8 h;) LEKI ADRENOMIMETYCZNE 2 SELEKTYWNE Są podstawową grupą leków stosowanych w stanach skurczowych oskrzeli i jako leki tokolityczne, ponieważ wykazują selektywność względem 2. W przypadku przedawkowania nie są tak groźne jak leki nieselektywne, mogące poprzez oddziaływanie na 1 wywołać kołatanie serca, niedotlenienie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu i zgon (ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów MAO oraz TPLD). Stosowane są zazwyczaj wziewnie, aby zapewnić szybki początek działania i ograniczyć działanie do drzewa oskrzelowego (nauka efektywnego stosowania leku przez pacjentów, zwłaszcza w wieku starszym i dzieci). Omówić znaczenie przedłużaczy objętościowych (spacer) - zwiększenie skuteczności i możliwość stosowania mniejszych dawek leku - oraz innych technik wziewnego podawania leku (nebulizacji, insuflacja) a także szkodliwość nośników (węglowodory flourowane - uwrażliwienie receptorów -adrenergicznych w sercu). Długotrwałe stosowanie zwłaszcza dużych dawek sprzyja zmniejszaniu się skuteczności tych leków (tolerancja). Długotrwała terapia tymi lekami wiąże się ze zwiększoną nadwrażliwością oskrzeli oraz pogorszeniem kontroli choroby. Leki te działają jedynie objawowo, nie przedłużając życia chorych, a nawet w przypadku stosowania niektórych dłużej działających preparatów (fenoterol) odnotowywano wzrost śmiertelności, zwłaszcza w grupie pacjentów przekraczających zalecane dawki. Preparaty bardzo długodziałające (salmeterol, formoterol) zaleca się stosować przede wszystkim w profilaktyce napadów nocnych. Mogą powodować hipokalemię zwłaszcza po dużych dawkach podawanych parenteralnie. TERBUTALINA q       działa szybciej i nieznacznie krócej (T0,5=3-6h) niż fenoterol; jest równie selektywna SALMETEROL q       działa znacznie dłużej niż fenoterol (około 12 h) q       jest silnym i wybiórczym agonistą 2 q       nie należy podawać w napadzie astmy, ponieważ działanie leku nie jest natychmiastowe. FORMOTEROL działa on równie długo jak salmeterol, jednakże jego działanie rozkurczowe występuje szybciej. BITOLTEROL - hydrolizowany przez esterazy do czynnej postaci - kolterolu. Esterazy występują w wysokim stężeniu w płucach, dlatego po podaniu leku wziewnie jego działanie jest ograniczone do oskrzeli, a działanie systemowe jest bardzo nieznaczne. Działa około 3-6 godzin. RIMITEROL RITODRINE - zmniejsza napięcie mięśnia macicy; po podaniu doustnym wchłania się szybko, ale jedynie w 30%; stosowany w zapobieganiu porodowi przedwczesnemu początkowo iv. a następnie doustnie.  Salbutamol salbutamol, albuterol antiasthmaticum, b-sympathicomimeticum, bronchodilatans, tocolyticum R03AC, R03CC Działanie: Wybiórczy agonista receptorów adrenergicznych b2 (także na powierzchni mastocytów dróg oddechowych), wykazujący słabe powinowactwo do receptorów b1. Pobudzenie receptorów b2 powoduje aktywację cyklazy adenylowej, enzymu katalizującego syntezę cAMP. Efekt biologiczny cAMP w komórkach docelowych obejmuje rozszerzenie oskrzeli, zmniejszenie napięcia i zahamowanie czynności skurczowej macicy, hamowanie degranulacji mastocytów i zapobieganie miejscowemu działaniu substancji biologicznie czynnych zawartych w ziarnistościach mastocytów. Zwiększa oczyszczanie śluzowo-rzęskowe, zmniejsza przepuszczalność naczyń krwionośnych, wpływając w ten sposób hamująco na stan zapalny w astmie. W postaci wziewnej wykazuje porównywalne lub silniejsze działanie rozszerzające na mięśnie gładkie oskrzeli i mniej nasilone działania niepożądane niż w postaci doustnej. Podany w inhalacji zaczyna działać po ok. 5 min, szczyt aktywności leku oceniany spirometrycznie ma miejsce po 60–90 min; lek działa do 3–4 h, u niektórych chorych do 6 h. Podany i.v. – szczyt aktywności osiąga po 15 min, czas trwania 4–6 h, t1/2 wynosi 2–3 h. Podany p.o. dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego, wykazuje początek działania po ok. 1/2 h i osiąga maksymalne stężenie we krwi po 2–3 h. Działa do 12 h, t1/2 leku we krwi wynosi 6–8 h. W ciągu 24 h po podaniu leku 72% jego dawki jest wydalane z moczem (28% w postaci niezmienionej i 44% jako jego metabolity, głównie siarczan). Znamienną poprawę wartości spirometrycznych (FEV1) obserwuje się u 60% chorych na astmę oskrzelową 4 h oraz u 40% 6 h po podaniu p.o. Czas działania tabletek o przedłużonym działaniu wynosi 12 h, ze szczytem aktywności po 5 h. Wskazania: Doraźnie w przerywaniu napadów astmy oskrzelowej, zapobieganie napadom astmy wysiłkowej, leczenie innych stanów przebiegających ze skurczem oskrzeli, jak przewlekła obturacyjna choroba płuc. Przed badaniami inwazyjnymi (bronchoskopią lub bronchografią) oraz przed zabiegami na klatce piersiowej i po nich w celu zapobieżenia skurczom oskrzeli. Zapobieganie lub zatrzymanie czynności skurczowej macicy w przypadku porodu niewczesnego, przedwczesnego, po zabiegach na ciężarnej macicy; niewydolność szyjki macicy (wskazania niezarejestrowane w Polsce). Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na lek, zawał serca. Ostrożnie stosować w przypadku: niestabilnej dławicy piersiowej, nadczynności tarczycy, tachykardii, jaskry, niewyrównanej cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, zaburzeń rytmu serca. Interakcje: Działanie leku i ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nasilają się w razie podawania razem z innymi sympatykomimetykami i pochodnymi metyloksantyny. Nie należy stosować leku razem z niewybiórczymi b-adrenolitykami. Zachować ostrożność w przypadku podawania równolegle z inhibitorami MAO i trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (leki te nasilają niepożądane działania na układ krążenia) oraz preparatami zmniejszającymi stężenie potasu we krwi. Działania niepożądane: Bóle głowy, niepokój, pobudzenie, bezsenność, zaburzenia smaku, drżenia mięśniowe, przemijające rozszerzenie naczyń obwodowych, spadek lub wzrost ciśnienia tętniczego krwi, częstoskurcz, tachyarytmie, zaburzenia metaboliczne (hipokaliemia, w cukrzycy lek może nasilać hiperglikemię i kwasicę ketonową). Po podaniu wziewnym może powodować podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła, a także paradoksalny skurcz oskrzeli. Niekiedy zaburzenia ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty), zwłaszcza po dużych dawkach leku. U osób starszych możliwe zatrzymanie moczu. Rzadko występuje odczyn anafilaktyczny (pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, zapaść naczyniowa). U kobiet ciężarnych lek może wpływać na czas trwania ciąży i wydłużenie czasu porodu (hamuje skurcze macicy). Ciąża i laktacja: Kategoria C. Nie stosować w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Aerozol: w celu przerwania nagłego skurczu oskrzeli 1–2 wdechy leku (0,1–0,2 mg), następną dawkę można podać po 4 h. W cięższych stanach w leczeniu podtrzymującym 3–4 razy na dobę po 2 wdechy (3–4 razy 0,2 mg), najczęściej przez "spejser". U dzieci: 1 wdech (0,1 mg) w razie duszności, w leczeniu podtrzymującym 3–4 razy na dobę po 1 wdechu (0,1 mg co 6 lub 8 h). W leczeniu przewlekłym 2–4 razy na dobę 1 wdech 0,1 mg. W celu zapobiegania astmie wysiłkowej u dorosłych 2 inhalacje 0,1 mg przed wysiłkiem, u dzieci 1–2 inhalacje. U dzieci do 6. rż można stosować aerozol bezfreonowy z komory inhalacyjnej Babyhaler. Proszek do inhalacji. Dorośli. W przerywaniu nagłego skurczu oskrzeli, w nawracających objawach duszności 0,2–0,4 mg. W leczeniu podtrzymującym i zapobiegawczym 3–4 razy na dobę 0,4 mg. W zapobieganiu astmie wysiłkowej – 0,4 mg przed wysiłkiem. Dzieci. W przerywaniu nagłego skurczu oskrzeli, w astmie wysiłkowej 0,2 mg. W leczeniu podtrzymującym i zapobiegawczym 3–4 razy na dobę 0,2 mg. Płyn do inhalacji z nebulizatora 0,1% lub 0,2%. Dorośli i dzieci po 18. mż. 2,5 mg 4 razy na dobę. W razie konieczności dawkę można zwiększyć do 5 mg. Czas inhalacji wynosi 10 min. W leczeniu stanu astmatycznego i ostrych stanów skurczowych oskrzeli w warunkach szpitalnych można stosować dawki do 40 mg. Płyn do inhalacji z respiratora lub nebulizatora 0,5%. Podawanie przerywane. Dorośli. Po rozcieńczeniu 0,5–1 ml roztworu do 2–2,5 ml 0,9% roztworem NaCl należy poddawać chorego inhalacji przez 10 min. Inny sposób podawania polega na wlaniu do nebulizatora 2 ml nierozcieńczonego roztworu i inhalacji do chwili uzyskania poprawy (przez 3–5 min) lub jeżeli to konieczne do momentu ustania wytwarzania aerozolu. Dzieci. Podawanie przerywane jak u dorosłych. Dzieci do 12. rż.: 0,5 ml rozcieńcza się w 2–4 ml 0,9% NaCl. W razie konieczności dawkę można zwiększyć do 1 ml (5 mg). Podawanie ciągłe. 1–2 ml należy rozcieńczyć do 100 ml. Podawać w postaci aerozolu w dawce 1–2 mg co 1 h. I.v. w stanie astmatycznym po jednorazowym wstrzyknięciu 0,25–0,5 mg w ciągu 5 min, można powtarzać dawkę co 4–6 h lub podłączyć wlew kroplowy z szybkością 5–20 mg/min. Przed podaniem i.v. konieczne jest rozcieńczenie leku w roztworze 5–10% glukozy. I.m. lub s.c. można zastosować dawkę 0,25–0,5 mg i powtarzać ją co 4–6 h. P.o. wyjątkowo u chorych na astmę, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, z rozedmą – stosowanie niezalecane; dorośli i dzieci po 14. rż. 2–4 mg 3–4 razy na dobę. Jednorazową dawkę można zwiększyć do 8 mg, dawka maksymalna 32 mg/d. Chorzy wykazujący dużą wrażliwość na wystąpienie niepożądanego działania leku powinni początkowo stosować dawkę 2 mg, następnie przyjmować 4 mg co 12 h. Dzieci: 2.–6. rż. zwykle 1–2 mg 3 razy na dobę (dawka maksymalna 12 mg/d), 6.–14. rż. 2 mg 3–4 razy na dobę (dawka maksymalna 24 mg). W celu wywołania tokolizy i.v. 10–20 mg/min we wlewie kroplowym w zależności od tolerancji leku.

69 Formoterol Działanie:
Lek długodziałający o słabym działaniu przeciwzapalnym. Wskazania: Zapobieganie obturacji dróg oddechowych głównie nocnej u chorych na astmę oraz zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek fizyczny bądź alergen wziewny, jeżeli leczenie glikokortykosteroidami jest niewystarczające. Salmeterol Działanie: Amina syntetyczna pobudzająca wybiórczo i długotrwale receptory adrenergiczne b2. Formoterol formoterol antiasthmaticum, b-sympathicomimeticum, bronchodilatans R03AC Działanie: b2-mimetyk przeznaczony do stosowania wziewnego celem zapobiegania skurczowi oskrzeli. Działanie rozkurczające oskrzela ujawnia się po 1–3 min od podania leku i utrzymuje się do 12 h. Działa rozkurczająco na mięśnie gładkie oskrzeli, hamuje degranulację mastocytów i bazofilów i przez to zapobiega miejscowemu działaniu substancji biologicznie czynnych zawartych w ziarnistościach mastocytów, jak histamina, leukotrieny i prostaglandyna D2. Zwiększa oczyszczanie śluzowo-rzęskowe, zmniejsza przepuszczalność ścian naczyń krwionośnych. W astmie wykazuje niewielki efekt przeciwzapalny, dołączenie formoterolu do uprzednio stosowanego glikokortykosteroidu wziewnego pozwala lepiej kontrolować objawy astmy, w tym nocne. Wywiera porównywalne jeśli chodzi o siłę działanie rozszerzające oskrzela jak długo działające b-mimetyki doustne. W skojarzeniu ze stosowanymi w terapii astmy oskrzelowej kortykosteroidami w sposób znamienny zmniejsza częstotliwość zaostrzeń astmy. Formoterol podany wziewnie ulega szybkiemu wchłanianiu. tmax – 15 min. Dostępność biologiczna wynosi 61% dawki podanej (co odpowiada 46% dawki odmierzonej). Formoterol w ok. 50% wiąże się z białkami osocza. Metabolizowany jest na drodze O-demetylacji i sprzęgania z kwasem glukuronowym. t1/2 – 8 h. 8–13% dawki podanej (6–10% dawki odmierzonej) wydala się z moczem w postaci niezmienionej. Wskazania: Zapobieganie obturacji dróg oddechowych u chorych na astmę oraz zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek fizyczny bądź alergen wziewny, jeżeli leczenie glikokortykosteroidami jest niewystarczające. Przewlekła obturacyjna choroba płuc. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na formoterol lub którykolwiek składnik preparatu. Należy zachować ostrożność w przypadkach choroby niedokrwiennej serca, zaburzeń rytmu serca, szczególnie bloku przedsionkowo-komorowego III°, niewydolności serca, idiopatycznego podzastawkowego zwężenia aorty, kardiomiopatii przerostowej, wydłużenia QT, tętniaka mięśnia serca, ciężkiego nadciśnienia tętniczego, tyreotoksykozy, cukrzycy, guza chromochłonnego nadnercza. Nie stosować u dzieci do 5. rż. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkiej hipokaliemii w trakcie stosowania leku u chorych na ciężką astmę zaleca się kontrolę stężenia potasu w surowicy. Chorzy leczeni formoterolem powinni otrzymywać równolegle glikokortykosteroidy. Interakcje: Zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT oraz migotania komór podczas skojarzonego leczenia z prokainamidem, chinidyną, dizopiramidem, lekami przeciwhistaminowymi, pochodnymi fenotiazyny, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi. W skojarzeniu z innymi sympatykomimetykami, inhibitorami MAO oraz trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi mogą się nasilać działania niepożądane formeterolu. b-adrenolityki mogą działać antagonistycznie; nie powinno się stosować b-adrenolityków łącznie z formoterolem, o ile nie istnieje bezwzględna konieczność ich podawania (dotyczy także preparatów w formie kropli do oczu). Równoległe stosowanie pochodnych ksantyny, kortykosteroidów lub leków moczopędnych może nasilać ewentualną hipokaliemię, którą mogą wywołać leki b2-adrenergiczne. Równoległe stosowanie formoterolu i inhibitorów MAO, furazolidonu lub prokarbazyny może spowodować nagłe zwiększenie ciśnienia tętniczego. Chorzy leczeni formoterolem poddawani znieczuleniu ogólnemu z zastosowaniem halogenowych środków wziewnych częściej narażeni są na ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Działania niepożądane: Bóle głowy, uczucie kołatania serca, drżenia mięśniowe; nieczęsto: pobudzenie, uczucie zmęczenia, zaburzenia snu, bóle i kurcze mięśni, tachykardia, zaburzenia rytmu serca; rzadko: wyprysk, osutka, świąd, nasilenie skurczu oskrzeli, hipokaliemia lub hiperkaliemia; bardzo rzadko: nudności, zaburzenia smaku, zawroty głowy, niedokrwienie mięśnia sercowego, zmiany ciśnienia krwi, hiperglikemia, podrażnienie błony śluzowej gardła i jamy ustnej. Sporadycznie paradoksalny skurcz oskrzeli. W przypadku przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i podtrzymujące oraz monitorować stężenie potasu we krwi. Ciąża i laktacja: Kategoria C. W okresie ciąży stosować wyłącznie w razie konieczności, należy zachować ostrożność. Lek może hamować akcję porodować. Nie zaleca się stosowania w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Astma. Dorośli. Leczenie podtrzymujące: w postaci kapsułek do inhalacji 12–24 mg (1–2 kaps. do inhalacji) 2 razy na dobę; w razie konieczności można zastosować przez 2 dni w tyg. 1–2 dodatkowe kapsułki leku; zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek fizyczny bądź alergen wziewny: 15 min wcześniej 1–2 kaps.; w inhalatorze proszkowym: 4,5–9 mg 1–2 razy na dobę, w razie potrzeby do 36 mg/dobę; zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek fizyczny bądź alergen wziewny: 15 min wcześniej 9 mg; maksymalna dawka dobowa – 54 mg, maksymalna dawka jednorazowa – 27 mg. Dzieci. W postaci kapsułek do inhalacji u dzieci po 5. rż. 12 mg (1 kaps.) 2 razy na dobę; zapobiegawczo 1 kaps. 15 min przed wysiłkiem lub potencjalnym kontaktem z alergenem. W postaci inhalatora proszkowego dzieci od 6. rż. zwykle 4,5–9 mg 1–2 razy na dobę; maksymalna dawka dobowa wynosi 18 mg; zapobiegawczo 9 mg 15 min przed wysiłkiem. Przewlekła obturacyjna choroba płuc. W postaci kapsułek do inhalacji 12–24 mg (1–2 kaps. do inhalacji); w postaci inhalatora proszkowego zwykle 9 mg 1–2 razy na dobę, dawka maksymalna 36 mg/d.  Salmeterol salmeterol antiasthmaticum, b-sympathicomimeticum, bronchodilatans R03AC Działanie: Amina syntetyczna pobudzająca wybiórczo i długotrwale receptory adrenergiczne b2 (także na powierzchni mastocytów dróg oddechowych) oraz wykazująca małe powinowactwo do receptorów b1. Pobudzając receptory b2, aktywuje cyklazę adenylową, enzym katalizujący syntezę cAMP. Efekt biologiczny cAMP w komórkach docelowych obejmuje działanie rozkurczające mięśnie gładkie oskrzeli, hamowanie degranulacji mastocytów i bazofilów oraz zapobieganie miejscowemu działaniu substancji biologicznie czynnych zawartych w ziarnistościach mastocytów, jak histamina, leukotrieny i prostaglandyna D2. Lek zwiększa oczyszczanie śluzowo-rzęskowe, zmniejsza przepuszczalność ścian naczyń krwionośnych. Dołączenie salmeterolu do uprzednio stosowanego glikokortykosteroidu wziewnego pozwala lepiej kontrolować objawy astmy, w tym nocne. Wywiera porównywalne, jeśli chodzi o siłę działanie rozszerzające oskrzela jak długo działające b-mimetyki doustne. Stosowany w inhalacji działa miejscowo w płucach. Po podaniu zalecanej dawki (2 razy 50 mg) stężenie leku w osoczu jest małe lub nieoznaczalne. W 96% wiąże się z białkami osocza. Ulega hydroksylacji w wątrobie, wydalanie następuje z moczem i kałem. Pojedyncza dawka salmeterolu (50 mg) powoduje znamienną poprawę parametrów spirometrycznych chorego na astmę oskrzelową po 10–20 min. Aktywność broncholityczna leku osiąga szczyt po 3 h i utrzymuje się przynajmniej 12 h. Wskazania: Przewlekłe leczenie astmy oskrzelowej u dorosłych i dzieci po 4. rż.. Zapobieganie napadom astmy, w tym indukowanych wysiłkiem lub występujących nocą. Leczenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Stosowany również w innych stanach przebiegających ze skurczem oskrzeli. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Ze względu na brak odpowiednich badań nie stosować u dzieci do 4. rż. Nie stosować w celu przerwania napadu duszności. Nie należy rozpoczynać leczenia w okresie nasilania się dolegliwości. Ostrożnie w przypadku niestabilnej dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu, nadciśnienia tętniczego, nadczynności tarczycy, niewyrównanej cukrzycy, padaczki. U osób leczonych z powodu ostrej, ciężkiej astmy otrzymujących salmeterol i inne leki (pochodne metyloksantyny, steroidy, leki moczopędne) należy monitorować stężenie potasu we krwi. Lek nie zastępuje glikokortykosteroidów stosowanych wziewnie lub p.o. Interakcje: Zwykle nie zaleca się stosowania równolegle z niewybiórczymi lub wybiórczymi b-adrenolitykami. Zachować ostrożność w przypadku równoległego podawania z inhibitorami MAO i trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi. Zaleca się ostrożność podczas stosowania równolegle z lekami moczopędnymi nieoszczędzającymi potasu. Nie można wykluczyć, że działanie leku i ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nasila się podczas stosowania równolegle z pochodnymi metyloksantyny. Działania niepożądane: Drżenia mięśniowe, bóle głowy, uczucie kołatania serca, rzadko kurcze mięśniowe, niepokój (zwłaszcza u dzieci), epizody hipokaliemii – przemijające, zależne od dawki. Po wprowadzeniu leku na rynek donoszono o występowaniu nadciśnienia tętniczego u osób otrzymujących salmeterol. Tak jak wszystkie leki stosowane w inhalacji, salmeterol może paradoksalnie wywołać skurcz oskrzeli, wymagający natychmiastowego odstawienia leku i podania szybko działającego leku rozszerzającego oskrzela. Opisywano reakcje z nadwrażliwości (pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy) lub miejscowe podrażnienie górnych dróg oddechowych (skurcz krtani) i bóle stawowe. W przypadku przedawkowania drżenie mięśniowe, bóle głowy, tachykardia; wskazane może być podanie kardioselektywnego b-adrenolityku (zachować szczególną ostrożność). Ciąża i laktacja: Kategoria C. Ze względu na brak odpowiednich badań zaleca się stosowanie w ciąży i okresie karmienia piersią wyłącznie w przypadku, gdy spodziewane korzyści przewyżają ryzyko dla płodu. Dawkowanie: Aerozol. 1 dawka = 25 mg. Dorośli: 2 razy na dobę (co ok. 12 h) po 2 inhalacje (100 mg/d). W zapobieganiu napadom astmy wysiłkowej stosować pojedynczy wdech 30–60 min przed planowanym wysiłkiem. Nie przekraczać dawki dobowej 2 razy na dobę po 4 inhalacje (200 mg/d). U chorych leczonych salmeterolem, u których pojawia się duszność pomiędzy dawkami leku, należy dodatkowo podać krótko działający b-sympatykomimetyk wziewny. Dzieci po 4. rż. 2 razy na dobę po 2 inhalacje (100 mg/d). Proszek do inhalacji. 1 dawka = 50 mg. Dorośli: 2 razy na dobę po 1 inhalacji (100 mg/d). U osób z nasiloną obturacją oskrzeli, u których utrzymują się objawy, można zalecić zwiększenie dawki do 2 inhalacji 2 razy na dobę (200 mg/d). Dzieci po 4. rż. 1 inhalacja 2 razy na dobę (100 mg/d). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób z niewydolnością nerek lub w podeszłym wieku.

70 Moxonidin α2 I1 Metylofenidat LEKI HAMUJĄCE UKŁAD WSPÓŁCZULNY
1.      ADRENOLITYKI - działają na część postsynaptyczną, blokując receptory adrenergiczne -  i . 2.      SYMPATYKOLITYKI - działają na część presynaptyczną - zaburzają syntezę, magazynowanie lub uwalnianie substancji przekaźnikowej Moxonidin α2 I1 Metylofenidat

71 Jeden z alkaloidów Rauwolfia serpentia
REZERPINA -sympatykolityk Jeden z alkaloidów Rauwolfia serpentia Mechanizm działania polega na bloku transportu NA do ziarnistości zakończeń nerwowych Efekt to obniżenie RR (poprzez obniżenie pojemności minutowej serca i oporu obwodowego), bradykardia, depresja OUN. Nasilenie efekty parasympatycznego w p. pok. Spadek RR rozwija się powoli (kilka tyg.) i trwa długo (6tyg. po zakończeniu leczenia)-aż wypełnią się magazyny neurotransmitterów. Penetracja do OUN –wpływ hamujący i zaburzenia czynności przysadki. Przeciwwskazania – depresja, choroba wrzodowa, colitis ulcerosa, choroba Parkinsona, guz chromochłonny. Stosowanie elektrowstrząsów. Ostrożnie u osób starszych, z zaburzeniami rytmu serca, ze świeżym zawałem m sercowego, w niewydolności nerek, kamicy p. żółciowego, padaczce- obniża próg drgawkowy i astmie. Działąnia niepożądane – katar, bóle głowy, objawy ze strony OUN- depresja, senność, zawroty głowy i koszmary nocne oraz przewodu pokarmowego – biegunka, bolesne skurcze jelit. Bolesne powiększenie sutków i mlekotok, ginekomastia, wzrost stężenia PRL, obniżenie libido, impotencja, retencja sodu i obrzęki, zmiany apetytu, wzrost mc, miosis, ślinotok, bóle i trudności w oddawaniu moczu, wysypka, świąd, plamica małopłytkowa. Duże dawki mogą spowodować bradykardię, zaburzenia pozapiramidowe, ciężką depresję z próbami S. Zapaść ortostatyczna. Rezerpina reserpine antihypertensivum C02AA, C02LA Działanie: Substancja pochodzenia naturalnego zaliczana do alkaloidów zawartych w Rauwolfia serpentina. Wykazuje długotrwałe działanie hipotensyjne i neuroleptyczne. Uniemożliwia magazynowanie katecholamin i serotoniny w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym, które w związku z tym znikają z neuronów i zakończeń nerwowych; zmniejsza ich zawartość w tkankach, wywołuje ogólną wagotonię. Kumuluje się w organizmie, zwiększa wydzielanie pokarmu podczas laktacji. Podana p.o. wchłania się łatwo, po 2 h osiąga maksymalne stężenie w osoczu. t1/2 wynosi średnio 33 h (4,5–271 h). Przenika przez barierę łożyska i do pokarmu kobiecego. Jest wydalana powoli, ok. 60% z kałem w stanie niezmienionym, ok. 8% z moczem w postaci metabolitów. Rozszerza naczynia krwionośne, zwalnia czynność serca, obniżając ciśnienie tętnicze. Wskazania: Nadciśnienie tętnicze. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na rezerpinę i sulfonamidy. Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, zapalenie okrężnicy, zapalenie żołądka i jelit, astma oskrzelowa, stan astmatyczny, stany depresyjne. Ostrożnie w niemiarowości serca, padaczce. Leczenie powinno się przerwać co najmniej 2 tyg. przed zabiegiem chirurgicznym. Nie stosować u osób w wieku podeszłym. Interakcje: Osłabia działanie leków przeciwpadaczkowych. Nasila działanie leków wpływających depresyjnie na OUN (leki psychotropowe, nasenne, etanol), leków hipotensyjnych, wzmaga działanie kardiodepresyjne chinidyny. Łącznie z glikozydami naparstnicy może nasilać bradykardię. Potęguje działanie lecznicze lewodopy. Działania niepożądane: W dawkach leczniczych można obserwować przekrwienie i obrzęk błony śluzowej nosa, senność, zwężenie źrenic, zaburzenia dyspeptyczne, owrzodzenie żołądka lub dwunastnicy, zawroty głowy, duszność, osutkę. Podawana w dawkach powyżej 1 mg (obecnie nie stosuje się), powoduje przekrwienie spojówek, bezsenność, bradykardię zatokową, obrzęki i zatrzymanie wody, psychozy depresyjne (także próby samobójcze), hipotonię ortostatyczną, zaburzenia potencji, objawy pozapiramidowe. Po przerwaniu leczenia powyższe objawy ustępują. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Nie stosować w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Stosuje się najczęściej w postaci preparatów złożonych z diuretykami, wazodylatorami. Zwykle podaje się dorosłym 0,1–0,3 mg/d w 2–3 dawkach podzielonych, zmniejszając następnie do dawki podtrzymującej. Uwagi: Obecnie stosowanie rezerpiny w leczeniu nadciśnienia tętniczego jest kontrowersyjne, część specjalistów uważa, że powinna być wycofana z użycia, szczególnie preparaty złożone z hydrochlorotiazydu lub klopamidu i rezerpiny.

72 Bez działania ośrodkowego, mniej zaburzeń z p. pok.
Symatykolityki GUANETYDYNA Zajmuje miejsce NA – sama nie ma jej działania oraz stabilizuje aksolemmę. Bez działania ośrodkowego, mniej zaburzeń z p. pok. Spadek RR w mechanizmie obwodowym Stos w leczeniu nadzcynności tarczycy – zmniejsza HR Powoduje niadwrażliwość na r, adrenergiczne – przy wyrzucie A niebezpieczny skok RR Retencja sodu – obrzęki,kojarzyć z diuretykami Zaburzenia ejakulacji Pwsk – inhibitory MAO, 3p,i sympatykolityki np..efedryna GUANEDREL ALFA-METYLODOPA Metylodopa methyldopa antihypertensivum C02AB Działanie: Lek hipotensyjny o działaniu głównie ośrodkowym. Zajmuje miejsce adrenaliny i noradrenaliny w ziarnistościach sekrecyjnych neuronów w OUN oraz w zakończeniach obwodowych (fałszywy neuroprzekaźnik). Hamuje dekarboksylazę – enzym uczestniczący w metabolizmie katecholamin oraz wydzielanie reniny. Działa poprzez swoje czynne metabolity a-metyloadrenalinę, a-metylonoradrenalinę w wyniku zastępowania endogennej dopaminy w zakończeniach nerwowych dopaminergicznych, hamowania etapu dopa-dekarboksylazy w procesie syntezy noradrenaliny, zmniejszania oporu obwodowego poprzez pobudzenie presynaptycznych hamujących receptorów a2-adrenergicznych, bez bezpośredniego oddziaływania na serce (zmniejszenie napięcia współczulnego). Działanie metylodopy poprzez zwolnienie czynności serca wpływa korzystnie na zmniejszoną pojemność minutową u osób w podeszłym wieku. Nie upośledza parametrów oddechowych. a-metylodopamina zastępuje dopaminę w obrębie podwzgórza, zachowuje się jak jej antagonista, co powoduje zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy. Nie wykazuje niepożądanego wpływu na hemodynamikę płodu i krążenie łożyskowe. Nie powoduje zmniejszenia przepływu nerkowego i może być stosowana u chorych z zaburzoną czynnością nerek. Po podaniu p.o. ok. 25% przedostaje się do krążenia jako wolna a-metylodopa. W obrębie ścian jelita część substancji podlega przemianie metabolicznej tzw. pierwszego rzędu. Maksymalne stężenie lek osiąga w ciągu 2–3 h. t1/2 wynosi 2 h. Efekt działania preparatu utrzymuje się ok. 12–24 h pomimo szybkiego wchłaniania i krótkiego t1/2, co można wyjaśnić jego przemianą w aktywne metabolity i przechodzeniem ich do OUN. Wydalanie leku następuje głównie przez nerki. Wskazania: Łagodne i umiarkowane nadciśnienie tętnicze, zwłaszcza w ciąży. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Czynne zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, hiperprolaktynemia, guz chromochłonny, niedokrwistość hemolityczna z autoagresji, porfiria. Względnym przeciwwskazaniem są: depresja, zaburzenia seksualne (impotencja, zaburzenia wytrysku, osłabione libido, ginekomastia). Przed rozpoczęciem leczenia metylodopą należy wykonać badanie morfologii krwi, bezpośredni odczyn Coombsa, próby wątrobowe. Zaleca się, aby w czasie pierwszych 6–7 tyg. leczenia, a w razie leczenia przewlekłego co 6–12 mies., kontrolować bezpośredni odczyn Coombsa. Z chwilą wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej na tle immunologicznym należy przerwać leczenie i(lub) podać kortykosteroidy. W przypadku wystąpienia gorączki o niewyjaśnionej przyczynie lub okresowo w czasie całego leczenia (szczególnie w ciągu pierwszych 6–12 tyg.) należy kontrolować czynność wątroby. W razie wystąpienia żółtaczki, gorączki i zaburzeń wątroby należy przerwać leczenie metylodopą. Może dawać fałszywie dodatni wynik oznaczeń katecholamin w razie podejrzenia guza chromochłonnego. W przypadku podawania metylodopy w dawce 750 mg/d lub większej możliwe jest wystąpienie fałszywie dodatniej reakcji porfobilinogenowej. Wskutek retencji płynów mogą wystąpić obrzęki – wskazane podanie diuretyków. W przypadku nasilenia się obrzęków lub wystąpienia niewydolności serca należy przerwać leczenie. Metylodopa może nasilać efekt działania leków podczas znieczulenia ogólnego. Interakcje: Podawać ze szczególną ostrożnością równolegle z lewodopą (zmniejsza jej działanie), inhibitorami MAO (ryzyko wystąpienia przełomu nadciśnieniowego), trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (zmniejsza się efekt hipotensyjny), diuretykami, innymi lekami hipotensyjnymi, środkami znieczulającymi (nasilone działanie hipotensyjne preparatu). Równoległe stosowanie z glikozydami naparstnicy może prowadzić do bradykardii i zablokowania węzła zatokowo-przedsionkowego. Żelazo hamuje wchłanianie preparatu, w ciąży może wystąpić rzucawka wskutek zmniejszenia efektu hipotensyjnego. Metylodopa zwiększa toksyczność litu. Lek można stosować w skojarzeniu z diuretykami, antagonistami wapnia, inhibitorami ACE, zachowując szczególną ostrożność z b-adrenolitykami. Działania niepożądane: Senność, zawroty i bóle głowy, osłabienie, przy dużych dawkach (2 g/d) objawy parkinsonizmu. Rzadko depresja, zaburzenia widzenia, pozapiramidowe zaburzenia ruchowe. Obrzęki, hipotensja ortostatyczna. Rzadko bradykardia, zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, zapalenie m. sercowego. Nudności, wymioty, wzdęcia, zaparcia, biegunka, suchość w ustach, bolesny lub czarny język, zapalenie ślinianek, zapalenie trzustki. Rzadko: zwykle przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz. Po 3–4 tyg. leczenia może się rozwinąć ostre, a po 2–3 mies. przewlekłe zapalenie wątroby. Niedokrwistość hemolityczna, fałszywie dodatni bezpośredni odczyn Coombsa, małopłytkowość hemolityczna, czasem dodatni test lateksowy lub na komórki LE. Zwiększenie stężenia prolaktyny (może wystąpić mlekotok), impotencja, osłabienie libido. Bóle stawowe i mięśniowe, objawy alergiczne, gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, osutka. W przypadku przedawkowania leczenie objawowe. Może być konieczne zastosowanie dializy pozaustrojowej. Ciąża i laktacja: Kategoria B. Kontrolować ciśnienie tętnicze noworodka przez 1. dobę po porodzie. Przenika do pokarmu kobiecego, w przypadku konieczności stosowania w okresie karmienia piersią należy przejść na sztuczne odżywianie niemowlęcia. Dawkowanie: P.o. Dorośli: początkowo (w ciągu pierwszych 2 dni) 250 mg wieczorem. Co 2. dzień można zwiększać o następne 250 mg, do maksymalnej dawki 2 g/d. Po uzyskaniu pożądanego efektu można dawkę stopniowo zmniejszać o 250 mg co 2. dzień do osiągnięcia dawki podtrzymującej, którą stosuje się w 2–3 dawkach podzielonych. Dzieci: początkowo 10 mg/kg mc. w 2–3 dawkach podzielonych. Gdy jest to konieczne, dawkę dobową można zwiększyć maks. do 65 mg/kg mc. Dawkowanie w przypadku niewydolności nerek lub u osób w podeszłym wieku powinno być odpowiednio zmniejszone. Uwagi: Metylodopa upośledza zdolność koncentracji, dlatego w początkowym okresie stosowania nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu. Podczas stosowania leku nie wolno spożywać napojów alkoholowych.

73 Blokada nieselektywna
- adrenolityki nieselektywne NA - 1  2 Receptory narządowe Blokada nieselektywna Alkaloidy sporyszu - ergotamina Dihydroergotamina ergometryna tolazolina Fentolamina Azapytyna +  - ADRENOLITYKI NIESELEKTYWNE q       hamują zarówno postsynaptyczny receptor 1, jak i presynaptyczny 2, który hamuje uwalnianie NA i dlatego blokowanie tego receptora zwiększa uwolnienie NA, odpowiedzialnej za działania niepożądane, szczególnie ze strony układu przewodzącego serca (tachykardia, tachyarytmia) q       nie są skuteczne w leczeniu nadciśnienia tętniczego, w którym wzrost ciśnienia jest spowodowany nadmiarem noradrenaliny uwalnianej z układu współczulnego. Jeśli jednak wzrost ciśnienia jest spowodowany nadmiarem A we krwi, np. pheochromocytoma, to leki te są skuteczne (dlatego, że NA ma większe powinowactwo do receptorów  niż A, stężenie A w obszarze receptora jest niższe (bo jest krwiopochodna) oraz po zablokowaniu receptorów  może dojść do pobudzenia przez A receptorów ). ALKALOIDY SPORYSZU q       wykazują złożone działanie farmakologiczne, zależnie od preparatu, stężenia i narządu; poza wpływem na receptor , niektóre pochodne wpływają także serotoninergiczne i dopaminergiczne q       Sporysz jest przetrwalnikiem grzyba buławinki czerwonej, pasożytującego na zbożu; zawiera 2 grupy alkaloidów: 1.      wielkocząsteczkowe (polipeptydowe) - np. ergotamina q       blokują , mają jednak znaczną aktywność wewnętrzną (działanie agonistyczno - antagonistyczne) i mogą powodować skurcz naczyń q       powodują skurcz tężcowy macicy q       są słabo rozpuszczalne w wodzie i wchłaniane z przewodu pokarmowego 2.      małocząsteczkowe - np. ergometryna q       nie blokują , q       nie działają na naczynia, natomiast silnie działają na macicę, powodując jej kloniczne skurcze q       dobrze rozpuszczalne w wodzie i wchłaniane z przewodu pokarmowego q       mają tylko działanie obwodowe q       półsyntetyczne uwodornione alkaloidy sporyszu - np. dihydroergotamina q       blokują , nie mają aktywności wewnętrznej ani wpływu na macicę,działa głownie na naczynia głowy – obkurcza je a na obwodowe mniej Wsk – niektóre postacie migreny, znoszenie i zapobieganie działaniu adrenomimetyków na receptor alfa  w napadzie migreny jeśli nie skutkują analgetyki – ale nie p.o. bo długo się wchłania.Zapobiegawczo można p.o. Do niedawna często stosowano preparaty zawierające alkaloidy sporyszu w geriatrii i neurologii. Wobec stwierdzonego obecnie niebezpieczeństwa powodowania przez nie niemych ognisk niedokrwienia w OUN są one przeciwwskazane u osób w wieku podeszłym, zwłaszcza z objawami zaburzeń krążenia mózgowego, a także w chorobie niedokrwiennej serca, chorobach naczyń obwodowych i w ciąży (poza doraźnymi wskazaniami). Podstawowe wskazania dla alkaloidów sporyszu wynikają z działania na mięsień macicy. ERGOTAMINA q       słabo wchłania się z przewodu pokarmowego, mimo to jest podawana doustnie q       działania niepożądane: działanie ośrodkowe: senność, depresja; podana pozajelitowo może powodować: gwałtowne wymioty, biegunki (pobudza perystaltykę), bóle brzucha, wzrost ciśnienia, długotrwałe stosowanie może doprowadzić do niedokrwienia a nawet zgorzeli kończyn; -          zatrucie „starym chlebem” (martwica palców, poprzedzona przeczulicą, a następnie znieczulicą, bradykardia, hipertermia, drgawki toniczno - kloniczne, biegunka, wymioty, sinica) q       wskazania: q       ginekologia: zahamowanie krwawienia z macicy poprzez zaciśnięcie naczyń spowodowane kurczem tężcowym; nie wolno stosować gdy płód znajduje się w macicy, ponieważ grozi to niedotlenieniem płodu a nawet pęknięciem macicy; q       w napadach migrenowych (doraźnie) - skuteczność wątpliwa ERGOMETRYNA q       bywa stosowana jako lek nasilający skurcze macicy (słaba akcja macicy po II okresie porodu) oraz celem zmniejszenia krwawień po porodzie  w położnictwie najczęściej stosowane są metyloergometryna i ergotamina. WSK to nieprawidłowe obkurczanie się macicy po porodzie i krwotoki poporodowe Nie wolno stosować w czasie porodu bo grozi to wystąpieniem nieregularnej i nieskoordynowanej czynności skurczowej macicymogącej doprpwadzić do skurczu tężcowego. DIHYDROERGOTAMINA q       mimo, że blokuje receptory  i pobudza ośrodek nerwu X oraz powoduje depresję ośrodka naczynioruchowego, to jednak nie obniża skutecznie ciśnienia krwi i nie ma zastosowania w leczeniu nadciśnienia tętniczego q       coraz rzadziej stosowana w napadach migrenowych  Aktywność wewnętrzna ciśnienie krwi macica ERGOTAMINA blokuje  skurcz tężcowy ERGOMETRYNA bez wpływu nie wykazuje bez wpływu skurcz kloniczny DIHYDROERGOTAMINA blokuje nie wykazuje Bardzo mały  bez wpływu Inne pochodne alkaloidów sporyszu np. bromokryptyna, lizurid będą omówione na innym seminarium. TOLAZOLINA (Pridazol) q       hamuje  i powoduje rozkurcz naczyń i odruchowe pobudzenie serca - bez aktywności wewnętrznej. q       pobudza  i układ PS, hamuje MAO i cholinesterazę oraz wykazuje działanie podobne do histaminy  wiele działań niepożądanych: -          tachykardia, zaburzenia rytmu i bóle wieńcowe, szczególnie po podaniu pozajelitowym - przeciwwskazana w chorobie wieńcowej -          paradoksalna zwyżka ciśnienia, ale także hipotensja ortostatyczna -          biegunka i zwiększenie wydzielania soku żołądkowego  pobudzenie PS. Dlatego jest przeciwwskazana w chorobie wrzodowej. -          hamuje dehydrogenazę mleczanową i przedłuża działanie alkoholu r. disulfiramowa -          zwiększa wydzielanie łez, śliny, śluzu w układzie oddechowym ( przeciwwskazana w dychawicy oskrzelowej) oraz wydzielanie soku trzustkowego -          W trakcie leczenia nie należy prowadzić pojazdów mechanicznych. q       praktycznie nie jest stosowana ogólnie z powodu działań niepożądanych; bywa stosowana miejscowo w stanach zaburzonego ukrwienia obwodowego (w postaci maści lub jontoforezy - prąd elektryczny nośnikiem leku do tkanek), w leczeniu trudno gojących się ran, odleżyn, odmrożeń, w okulistyce we wszelkich stanach gorszego ukrwienia tkanek gałki ocznej np. angiopatia cukrzycowa. FENTOLAMINA (Regitine) Rozszerza naczynia, uwalnia histaminę,pobudza PS q       stosowana dożylnie w leczeniu (także przed operacyjnym usunięciem nowotworu) i diagnostyce (obecnie rzadko) pheochromocytoma, w przebiegu którego dochodzi do okresowych zwyżek ciśnienia, spowodowanych wyrzuceniem A do krwi; q       stosowana w ostrych epizodach hipertensyjnych spowodowanych sympatykomimetykami q       stosowana w zaburzeniach wzwodu u mężczyzn - doustnie, podjęzykowo, a także bezpośrednio do ciał jamistych AZAPYTYNA (Ilidar) -działa jak wyżej tylko krótkotrwale i silnie - podawać w zwiększających się dawkach ze względu na możliwy znaczny spadek ciśnienia po pierwszej dawce FENOKSYBENZAMINA q       nieodwracalnie blokuje  - nieco silniej postsynaptyczne 1 niż presynaptyczne 2; ponieważ nieodwracalnie blokuje receptory, to jej czas działania jest znacznie dłuższy niż fentolaminy. W dużych dawkach blokuje także receptory dla 5-HT, HA i Ach. q       działania niepożądane: -          hipotensja ortostatyczna i odruchowa tachykardia, zwłaszcza u chorych z hipowolemią -          zahamowanie ejakulacji -          zwężenie źrenicy i trudności w oddychaniu przez nos -          nudności i wymioty po podaniu p.o. -          hiperwentylacja i utrata zdolności percepcji czasu ponieważ pobudza OUN -          miejscowe podrażnienie tkanek po zastrzyku q       obecnie stosowana doustnie jedynie w przewlekłym leczeniu pheochromocytoma 1 - ADRENOLITYKI SELEKTYWNE q       rozkurcz naczyń  zmniejszenie oporu obwodowego  spadek ciśnienia, co jest szczególnie zaznaczone, gdy aktywność układu współczulnego lub stężenie amin endogennych we krwi jest zwiększone; q       mogą powodować odruchową tachykardię przy gwałtownym obniżeniu ciśnienia tętniczego q       mają korzystny wpływ na lipidy krwi - obniżają frakcję LDL i podnoszą HDL q       nie wpływają na gospodarkę węglowodanową q       blokują mięśnie gładkie okolicy szyi pęcherza i sterczowego odcinka cewki, powodując rozkurcz tych mięśni q       wskazania: nadciśnienie tętnicze zwłaszcza z towarzyszącymi zaburzeniami lipidowymi lub cukrzycą, przerost gruczołu krokowego; czasem stosowane są także w leczeniu przewlekłej niewydolności krążenia ("unlabeled" wskazanie w USA") q       poszczególne leki różnią się parametrami kinetycznymi (czas działania, penetracja do OUN) PRAZOSYNA (Minipress, Polpressin) q       50-70% wchłania się z przewodu pokarmowego; silnie wiąże się z białkami krwi; T0.5 = 2-3 h, podawana 3 razy na dobę; w około 50 % ulega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę; -         ortostatyczne spadki ciśnienia zwłaszcza na początku leczenia i gdy dawka przekracza 1mg (efekt "pierwszej dawki") - podawać pierwszą dawkę przed snem, zaczynając od małych dawek i stopniowo zwiększając -         bóle głowy, nudności , senność, -         tachykardia po zażyciu dużej dawki, -         obrzęki spowodowane zatrzymaniem jonów sodowych i wody, chociaż nie pobudza układu RAA, -         zaburzenia widzenia, -         obrzęk błon śluzowych nosa, -         w trakcie leczenia prazosyną test na obecność przeciwciał przeciwjądrowych może być dodatni Alfuzosyna - w łagodnym przeroście stercza i NT; krótki T0,5 - 3 razy na dobę DOKSAZOSYNA (Cardura) q       stosowana w leczeniu nadciśnienia tętniczego i łagodnego przerostu prostaty; q       działa znacznie dłużej od prazosyny okres półtrwania - T0,5=10-20h; stosowana raz na dobę TERAZOSYNA -         w 90% wchłania się po podaniu doustnym -         T0,5 powyżej 12 godzin - podawana raz na dobę w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz łagodnego przerostu gruczołu krokowego Trimazosyna - raz dziennie Tamsulosyna - wybiórczy antagonista receptorów 1A; stosowany w łagodnym przeroście stercza, długi T0,5 - raz na dobę Urapidil - stosowany w leczeniu NT; zmniejsza ciśnienie tętnicze także w centralnym mechanizmie hamowania aktywności współczulnej; raz na dobę Indoramina - stosowana w leczeniu NT; nie powoduje odruchowej tachykardii; ulega silnemu efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę 1 ISA+ SKURCZ NACZYŃ

74 1 – adrenolityki Prazosyna Alfuzosyna Doksazosyna Terazosyna
Trimazosyna Tamsulosyna Urapidil Indoramina NA - 1  2 Receptory narządowe Blokada selektywna 1 - ADRENOLITYKI SELEKTYWNE q       rozkurcz naczyń  zmniejszenie oporu obwodowego  spadek ciśnienia, co jest szczególnie zaznaczone, gdy aktywność układu współczulnego lub stężenie amin endogennych we krwi jest zwiększone; q       mogą powodować odruchową tachykardię przy gwałtownym obniżeniu ciśnienia tętniczego q       mają korzystny wpływ na lipidy krwi - obniżają frakcję LDL i podnoszą HDL q       nie wpływają na gospodarkę węglowodanową q       blokują mięśnie gładkie okolicy szyi pęcherza i sterczowego odcinka cewki, powodując rozkurcz tych mięśni q       wskazania: nadciśnienie tętnicze zwłaszcza z towarzyszącymi zaburzeniami lipidowymi lub cukrzycą, przerost gruczołu krokowego; czasem stosowane są także w leczeniu przewlekłej niewydolności krążenia ("unlabeled" wskazanie w USA") q       poszczególne leki różnią się parametrami kinetycznymi (czas działania, penetracja do OUN)  PRAZOSYNA (Minipress, Polpressin) q       50-70% wchłania się z przewodu pokarmowego; silnie wiąże się z białkami krwi; T0.5 = 2-3 h, podawana 3 razy na dobę; w około 50 % ulega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę; q       działania niepożądane: -         ortostatyczne spadki ciśnienia zwłaszcza na początku leczenia i gdy dawka przekracza 1mg (efekt "pierwszej dawki") - podawać pierwszą dawkę przed snem, zaczynając od małych dawek i stopniowo zwiększając -         bóle głowy, nudności , senność, -         tachykardia po zażyciu dużej dawki, -         obrzęki spowodowane zatrzymaniem jonów sodowych i wody, chociaż nie pobudza układu RAA, -         zaburzenia widzenia, -         obrzęk błon śluzowych nosa, -         w trakcie leczenia prazosyną test na obecność przeciwciał przeciwjądrowych może być dodatni Alfuzosyna - w łagodnym przeroście stercza i NT; krótki T0,5 - 3 razy na dobę DOKSAZOSYNA (Cardura) q       stosowana w leczeniu nadciśnienia tętniczego i łagodnego przerostu prostaty; q       działa znacznie dłużej od prazosyny okres półtrwania - T0,5=10-20h; stosowana raz na dobę TERAZOSYNA -         w 90% wchłania się po podaniu doustnym -         T0,5 powyżej 12 godzin - podawana raz na dobę w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz łagodnego przerostu gruczołu krokowego Trimazosyna - raz dziennie Tamsulosyna - wybiórczy antagonista receptorów 1A; stosowany w łagodnym przeroście stercza, długi T0,5 - raz na dobę Urapidil - stosowany w leczeniu NT; zmniejsza ciśnienie tętnicze także w centralnym mechanizmie hamowania aktywności współczulnej; raz na dobę Indoramina - stosowana w leczeniu NT; nie powoduje odruchowej tachykardii; ulega silnemu efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę ROZKURCZ M.GŁ. NACZYŃ I PĘCHERZA MOCZOWEGO

75 β - ADRENOLITYKI KARDIOSELEKTYWNOŚĆ AKTYWNOŚĆ WEWNĘTRZNA (ISA)
STABILIZACJA BŁON CZAS DZIAŁANIA AGONIZM WOBEC RECEPTORA α1  ADRENOLITYKI q       większość blokuje oba receptory  - te które selektywnie blokują 1 nazywane są kardioselektywnymi (mniejsze ryzyko działań niepożądanych - oskrzela i naczynia obwodowe) q       niektóre wykazują wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną (ISA) - działanie antagonistyczno - agonistyczne, dlatego mogą nie powodować tak silnej bradykardii i innych działań niepożądanych (pogorszenie przepływów obwodowych) jak te leki, które nie mają tej aktywności. Ostatnie badania nie potwierdzają tego, a wyniki zakrojonych na szeroką skalę badań nad wtórną prewencją u chorych po przebytym zawale serca sugerują wręcz, że częściowa aktywność agonistyczna jest związana z najmniej korzystnym działaniem. q       niektóre mają zdolność stabilizacji błony komórkowej (hamowanie czynności kanału Na), podobnie do leków miejscowo znieczulających, dlatego te  adrenolityki mają dodatkowe działanie na układ przewodzący i mięsień serca, dlatego np. silniej zwalniają czynność serca niż wynikałoby to z blokowania receptorów ; w przypadku przedawkowania tymi  - adrenolitykami mają miejsce szczególnie niebezpieczne objawy ze strony układu bodźcoprzewodzącego serca z blokiem III0 włącznie q       niektóre blokują także receptory 1 lub bezpośrednio rozszerzają naczynia q       zablokowanie receptorów  w sercu powoduje zmniejszenie częstości skurczów, zahamowanie przewodnictwa, zmniejszenie pobudliwości serca, niekiedy osłabienie siły skurczu. Zmniejszenie zapotrzebowania serca na tlen w stopniu większym niż wynikałoby to ze zwolnienia jego czynności (choroba niedokrwienna serca). Oddziaływanie na serce jest szczególnie wyraźne, gdy serce jest pobudzone przez układ współczulny - wysiłek fizyczny, stres, pobudzenie emocjonalne - wtedy -adrenolityki likwidują tachykardię spowodowaną tymi czynnikami. q       mechanizm zmniejszania oporu obwodowego jest niejasny - może dochodzić wręcz do skurczu naczyń - być może hamują uwalnianie reniny z nerek (nadciśnienie) q       podawane miejscowo na spojówki oka zmniejszają wytwarzanie płynu śródgałkowego (jaskra) q       większość przechodzi przez barierę krew - mózg i działa depresyjnie na OUN; mają działanie „anksjolityczne”, które może być efektem tłumienia reakcji somatycznych (kołatanie serca, drżenie mięśniowe), wywołanych przez A uwalnianą przez emocjonalne bodźce stresowe ( lęk, trema), a ponieważ nie upośledzają zdecydowanie czuwania są niekiedy stosowane przez sportowców (strzelectwo) - uznane środki dopingujące oraz przez aktorów (trema sceniczna). q       poprzez blokowanie receptorów 2 kurczą oskrzela, zwłaszcza u chorych z dychawicą oskrzelową q       parametry farmakokinetyczne: q       różnie wchłaniają się z przewodu pokarmowego; q        - adrenolityki o dużej lipofilności wchłaniają się lepiej w obecności pokarmów, w większym stopniu przechodzą do OUN i ulegają metabolizmowi wątrobowemu np. propranolol ulega znacznemu efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę i dlatego jego biodostępność mimo dobrego wchłaniania może być mała %; (wykres - „Ćwiczenia z farmakologii klinicznej”) q       niektóre np. atenolol, nadolol, sotalol (wysoce hydrofilne) nie są metabolizowane w wątrobie i w postaci niezmienionej wydalane przez nerki q       mają różny czas działania; krótkodziałające  - adrenolityki są produkowane także pod postacią tabletek o powolnym uwalnianiu, co pozwala na uzyskanie leków o działaniu dłuższym niż wynikałoby to z ich metabolizmu q       niektóre np. acebutolol mają aktywne metabolity odpowiedzialne za długi czas działania Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna - efekt hemodynamiczny Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna (intrinsic sympathomimetic activity-ISA) jest definiowana jako zdolność do częściowego pobudzenia receptora beta-adrenergicznego pomimo jego blokowania, lek działa więc w mieszany sposób jako agonista-antagonista, z przewagą tego drugiego działania w stosunku do receptora beta- adrenergicznego. Siła działania wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej jest oceniana przez porównanie z izoprenaliną, która jest referencyjnym lekiem o wyłącznym działaniu sympatykomimetycznym (siłę działania izoprenaliny przyjmuje się jako 100%). W tej skali odniesienia siła wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej dla pindololu wynosi, według różnych źródeł, 39-56%, a dla oksprenololu 29% [3]. Na podstawie tych danych siła ta dla obu ww. leków beta-adrenolitycznych została zdefiniowana jako duża. Dla acebutololu wynosi ona 17%, a dla alprenololu 16% i określa się ją jako umiarkowaną. Oddziaływanie wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, choć wydawałoby się sprzeczne z ideą działania leku beta-adrenolitycznego, powoduje zarówno korzyści hemodynamiczne, jak i modyfikuje metaboliczny aspekt działania klasycznych leków beta-adrenolitycznych, np. propranololu (tab. 2). Odnośnie do modyfikacji działania hemodynamicznego, wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna powoduje, że zarówno inotropowo ujemne (kardiodepresyjny), jak i chronotropowo ujemne działanie jest mniej wyraźne niż w przypadku klasycznych leków beta-adrenolitycznych bez tej cechy. Po zastosowaniu leków beta-adrenolitycznych z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną zaobserwowano brak istotnego zmniejszenia objętości wyrzutowej serca (po leczeniu acebutololem, alprenololem, oksprenololem) lub nawet jego zwiększenie pod wpływem pindololu, a także rzadsze i mniej nasilone epizody bradykardii po zastosowaniu ww. leków. Właściwości te mogą mieć ogromne znaczenie w leczeniu tych chorych, u których działanie beta-adrenolityczne powinno być stonowane. W przypadku stosowania pindololu obserwowano nawet, że u chorych z wyjściowo wolną częstością akcji serca tętno było szybsze po wdrożeniu leczenia. Ten paradoks tłumaczy się "metamorfozą" pindololu polegającą na tym, że w przypadku małego wyjściowego napięcia układu współczulnego, lek ten intensywniej działa jako agonista niż antagonista. Dzięki większemu marginesowi bezpieczeństwa można próbować zastosować leki beta-adrenolityczne z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną u chorych ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lub tendencją do bradykardii. Propozycja ta wydaje się mieć potwierdzenie w wynikach badań APSI dotyczących chorych po przebytym zawale serca ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności, m.in. właśnie z powodu istotnego pogorszenia frakcji wyrzutowej i niewydolności krążenia. W badaniu tym, porównując wyniki leczenia acebutololem względem place bo, wykazano w rocznej obserwacji zmniejszenie śmiertelności ogólnej o 48%, a z przyczyn sercowo-naczyniowych o 56% w grupie chorych leczonych acebutololem. Tego pozytywnego działania acebutololu w prewencji wtórnej zawału serca nie potwierdzono jednak, stosując Pindolol [2] i oksprenolol, gdyż ich znacznie większa niż acebutololu siła wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej prawdopodobnie nie zmniejsza w należytym stopniu zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen, co uważa się za podstawowy mechanizm korzystnego działania propranololu, metoprololu i timololu w prewencji wtórnej zawału serca. Odnośnie do prewencji pierwotnej zawału serca wykazano, że w grupie chorych z nadciśnieniem leczonym oksprenololem lek ten, pomimo dobrej kontroli ciśnienia tętniczego nie zmniejszał częstości występowania zawałów serca w ujęciu całościowym, a tylko w podgrupie niepalących mężczyzn. Wydaje się, że właśnie umiarkowane (odpowiednio wypośrodkowane) działanie wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej acebutololu mogło zadecydować o jego optymalnym charakterze działania w badaniu APSI, do którego, co należy podkreślić, włączano chorych po zawale serca tylko ze zwiększonym do 12% ryzykiem zgonu, a więc grupę bardzo zagrożoną. Opisywany powyżej korzystny (zminimalizowany kardiodepresyjny) wpływ leków o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej na objętość wyrzutową serca w warunkach spoczynkowych znalazł potwierdzenie w warunkach testu wysiłkowego, w którym pindolol pozwalał na większy wzrost objętości wyrzutowej serca niż propranolol. Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna - działanie rozszerzające naczynia Innym, i jeszcze ważniejszym korzystnym hemodynamicznie działaniem leków o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej jest działanie rozszerzające naczynia krwionośne (zmniejszające opór obwodowy), co ma istotne znaczenie nie tylko w leczeniu nadciśnienia tętniczego (jak to postrzegano w latach 80.), lecz także odgrywa kluczową rolę w zmniejszeniu obciążenia następczego lewej komory w stanie niewydolności krążenia. Przyczyniło się to do olbrzymiego sukcesu terapeutycznego nowej generacji leków beta- adrenolitycznych w obecnej dekadzie. Uzyskanie działania rozszerzającego naczynia stało się również możliwe wskutek innych mechanizmów działania. Zalicza się do nich: blokowani e receptora alfa-adrenergicznego (labetolol, celiprolol, karwedilol) oraz tzw. bezpośrednie działanie rozszerzające naczynia (celiprolol, karwedilol. Celiprolol rozszerza naczynia krwionośne również dzięki słabej wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, jednak, z powodu ww. jego właściwości, zalicza się go do nowej generacji leków beta-adrenolitycznych, których szczegółowe omówienie wykracza poza zakres tego opracowania. Podsumowując, leki beta-adrenolityczne o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, będące obecnie już seniorami w rodzinie tej grupy leków, można uznać za nie w pełni docenionych prekursorów leków beta-adrenolitycznych nowszej generacji, mimo iż już dawno podkreślano, że ich działanie rozszerzające naczynia za pomocą wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej jest pozytywną cechą i poprawia perfuzję narządową. Istnieje pewien mechanizm działania leków o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, którego najnowsze leki, bez tej aktywności, nie wykazują. Chodzi mianowicie o możliwość poprawienia upośledzonej funkcji rozkurczowej lewej komory dzięki stymulacji beta-adrenergicznej. Udowodniono, że pod jej wpływem dochodzi do przyspieszenia i usprawnienia usuwania jonów wapnia z przestrzeni wewnątrzkomórkowej kardiomiocytu, co determinuje poprawę sprawności napełniania lewej komory. Działanie to jest określane jako lusitropowo dodatnie i może mieć fundamentalne znaczenie w leczeniu stanów chorobowych, w których dochodzi do dysfunkcji rozkurczowej na tle przerostu mięśnia lewej komory (nadciśnienie tętnicze, kardiomiopatia przerostowa) lub niedokrwienia mięśnia sercowego w przebiegu choroby wieńcowej. Dotychczas brak jest odpowiednich badań klinicznych w tym zakresie. Do wyjątków należą pojedyncze doniesienia dokumentujące korzystny wpływ pindololu i acebutololu normalizujących upośledzoną funkcję rozkurczową lewej komory u chorych z kardiomiopatią przerostową, u których mamy do czynienia z modelową dysfunkcją rozkurczową. Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna - hamowanie "efektu odbicia" po odstawieniu leku beta-adrenolitycznego Kolejną korzyścią z wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej leku, a rzutującą na bezpieczeństwo stosowania leków beta-adrenolitycznych, jest brak zwiększenia gęstości receptorów beta-adrenergicznych. Przy stosowaniu konwencjonalnych leków beta-adrenolitycznych pozbawionych wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, gęstość receptorów beta- adrenergicznych zwiększa się, co w przypadku odstawienia leku prowadzi do groźnego "efektu z odbicia" polegającego na objawach nadwrażliwości na stymulację adrenergiczną. Może to prowadzić nawet do zgonu w mechanizmie złożonych arytmii komorowych wyzwalających migotanie komór. W przypadku odstawienia leków beta-adrenolitycznych o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, efekt ten praktycznie nie jest obserwowany, gdyż gęstość receptorów beta-adrenergicznych w trakcie leczenia nawet się zmniejsza. Może to mieć fundamentalne znaczenie w nie tak rzadkich sytuacjach, kiedy chory samowolnie przerwie leczenie, kilkakrotnie zapomni przyjąć lek lub chwilowo mu go zabraknie, np. ze względów finansowych. Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna leków beta-adrenolitycznych istotnie zwiększa bezpieczeństwo ich stosowania w przypadkach nieregularnego przyjmowania preparatu. Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna - wpływ na profil lipidowy Oprócz pozytywnego oddziaływania hemodynamicznego, leki o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej mają korzystny wpływ metaboliczny na profil lipidowy. Klasyczne leki beta-adrenolityczne pozbawione tej cechy niekorzystnie zwiększają stężenie triglicerydów i zmniejszają stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Acebutolol, lek o umiarkowanej wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego i jego frakcji LDL, co go odróżnia nie tylko od leków beta-adrenolitycznych pozbawionych wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, lecz także od innych grup leków testowanych w 4-letnich badaniach Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Uważa się, że hipolipemizujące właściwości acebutololu mogą zmniejszyć względne ryzyko choroby wieńcowej o 20%. Oprócz informacji na temat wpływu różnych grup leków przeciwnadciśnieniowych na stężenie lipidów, a także udowodnienia zbliżonej skuteczności w regresji przerostu lewej komory, badania TOMHS dostarczyły danych porównawczych na temat oddziaływania reprezentantów podstawowych grup leków na jakość życia chorych. Problem ten jest coraz bardziej istotny w kompleksowej ocenie wyników leczenia. W powyższym badaniu acebutolol spowodował lepszą poprawę jakości życia niż inne leki i nie pogorszył zaburzeń w sferze życia seksualnego, co może go stawiać ponad innymi lekami beta-adrenolitycznymi, które powszechnie obwinia się o to działanie. Oceniając skuteczność leczenia przeciwnadciśnieniowego należy podkreślić szczególnie cenną właściwość leku, jaką jest jego długi okres działania umożliwiający stosowanie raz dziennie i związany z tym wysoki wskaźnik "trough to peak". Do nielicznych leków beta-adrenolitycznych spełniających to kryterium w trakcie leczenia nadciśnienia należy acebutolol (dzięki aktywnemu metabolitowi), u którego stwierdzono również satysfakcjonujące działanie przeciwniedokrwienne w leczeniu choroby wieńcowej, przy dawkowaniu raz dziennie. Tabela: Ocena działania leków z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną Korzyści Względne zalety korzystne w wybranych sytuacjach klinicznych Niewielki działanie rozszerzające naczynia krwionośne Korzystny wpływ na profil lipidowy Brak "efektu z odbicia" po odstawieniu leku Rzadziej powodują obniżenie nastroju Działanie lusitropowe dodatnie Słabsze działanie inotropowe ujemne Słabsze działanie chronotropowe ujemne W pewnych stanach klinicznych ww. osłabienie kardiodepresyjnego działania leku beta-adrenolitycznego przez wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną może się stać jego wadą Działanie kardiowybiórcze leków beta-adrenolitycznych Oprócz wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej korzystną modyfikacją referencyjnego leku beta-adrenolitycznego, jakim jest propranolol, było wprowadzenie leków o działaniu kardioselektywnym. Cecha ta dotyczy m.in.: acebutololu, atenololu, bisoprololu, betaksololu, esmololu oraz metoprololu i powoduje, że zablokowaniu ulegają głównie receptory beta1-adrenergiczne, podczas gdy receptory beta2 adrenergiczne pozostają do pewnego stopnia podatne na stymulację sympatykomimetyczną. Kardiowybiórczy lek beta-adrenolityczny nie blokuje znacząco stymulacji beta2 adrenergicznej i mając dodatkowo wybiórczą aktywność sympatykomimetyczną (np. Acebutolol) może na drodze podwójnego mechanizmu rozszerzać naczynia krwionośne. Znajduje to szczególne odzwierciedlenie w trakcie testu wysiłkowego, podczas którego dochodzi do wzmożonej stymulacji adrenergicznej. W takich warunkach u chorych leczonych acebutololem występowały mniejsze wzrosty ciśnienia tętniczego niż u chorych leczonych propranololem, którego jedyny mechanizm hipotensyjny sprowadzał się do zmniejszenia objętości wyrzutowej serca, przy niekorzystnym kurczeniu naczyń obwodowych. Również w przypadku krążenia wieńcowego kardiowybiórczość leku beta-adrenolitycznego może przynosić korzyści w warunkach stymulacji adrenergicznej, która powoduje gwałtowne zwiększenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen. Pod wpływem stymulacji adrenergicznej prawidłowe naczynia wieńcowe ulegają poszerzeniu. Stopień tego rozszerzenia po dowieńcowym podaniu propranololu istotnie zmniejszał (41%) przy powtórnej stymulacji adrenergicznej. Może to pośrednio dowodzić, że zablokowanie przez propranolol pobudzenia receptorów beta2 adrenergicznych w przebiegu stymulacji adrenergicznej prowadzi do istotnego zmniejszenia zdolności do rozszerzenia naczyń wieńcowych. Z kolei podanie propranololu do zwężonych miażdżycowo naczyń wieńcowych powoduje dalsze pogłębienie wyjściowo obserwowanego skurczu pod wpływem stymulacji adrenergicznej. Taka reakcja kurcząca naczynia może występować nawet w prawidłowo wyglądających angiograficznie naczyniach wieńcowych i być dowodem na dysfunkcję śródbłonka charakteryzującą początkowy etap zmian miażdżycowych w ścianie naczynia. W świetle tych danych wydaje się, że tylko wybiórczy lek beta1-adrenolityczny może nie pogłębiać niekorzystnego skurczu naczyń pod wpływem stymulacji adrenergicznej nie tylko w chorobie wieńcowej, lecz także w stanach predysponujących do dysfunkcji śródbłonka w naczyniach wieńcowych w przebiegu takich chorób jak nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia, lub też palenie papierosów. q       działania niepożądane: q       osłabienie czynności serca z niewydolnością włącznie, zwłaszcza jeśli mięsień nie jest w pełni sprawny - ostrożnie u chorych z niewydolnością lub uszkodzeniem serca q       zmniejszenie tolerancji wysiłkowej q       zaburzenie przewodnictwa przedsionkowo - komorowego nawet blok serca, ze względu na działanie dromotropowe ujemne q       nagłe odstawienie może doprowadzić z powodu nadwrażliwości receptorów  do wystąpienia dusznicy bolesnej, niemiarowości lub zawału serca (w mniejszym stopniu po lekach z ISA) q       -adrenolityki, zwłaszcza niekardioselektywne, mogą spowodować: -         skurcz oskrzeli - nie wolno stosować w dychawicy oskrzelowej, ostrożnie u chorych z wywiadem alergicznym -         skurcz naczyń ( objaw Raynaud - zimne kończyny; ostrożnie u chorych z niestabilną dławicą piersiową), -         nasilenie działania insuliny poprzez blokowanie receptorów 2 odpowiedzialnych za hamowanie uwalniania insuliny przez wyspy trzustkowe oraz hamowanie glikogenolizy (łatwo może dojść do przedawkowania insuliny, ponieważ leki te hamują działanie A uwalnianej pod wpływem hipoglikemii, która to A pobudza uwalnianie glukozy z glikogenu poprzez 2 tym bardziej, że leki te znoszą tachykardię i uczucie lęku - pierwsze objawy hipoglikemii  ostrożnie u leczonych na cukrzycę bez względu na to, jaki lek hipoglikemizujący przyjmują) q       senność, zmęczenie, koszmary nocne z powodu depresyjnego oddziaływania na OUN zwłaszca na początku leczenia q       długotrwałe stosowanie może doprowadzić do zmniejszenia libido i impotencji q       wzrost stężenia triglicerydów i zmniejszenia HDL, a wzrostu LDL, zwłaszcza w przypadku leku nie kardioselektywnego i nie posiadającego ISA Wskazania: niewydolność wieńcowa - w długotrwałej profilaktyce u chorych po zawale serca, NT, nadczynność tarczycy, zaburzenia rytmu serca (tachykardia zatokowa), niewydolność serca (patrz stosowne seminarium), zwłaszcza gdy serce wykazuje wzmożoną wrażliwość na aminy katecholowe, bądź gdy aminy te występują w nadmiarze np. w nadczynności tarczycy a ponadto: jaskra, profilaktycznie w migrenowych bólach głowy, nadciśnienie wrotne, łagodzenie drżeń mięśniowych (propranolol) po solach litu, leczenie "odwykowe"

76 β - ADRENOLITYKI ISA - ISA + β1 β2 KARWEDILOL (+α1) LABETALOL (+α1)
β1 β2 KARWEDILOL (+α1) LABETALOL (+α1) METIPRANOLOL NADOLOL PROPRANOLOL SOTALOL PINDOLOL (ISA max) KARTEOLOL β1 ATENOLOL BETAKSOLOL BISOPROLOL (β1 max) METOPROLOL NEBIWOLOL (β1 !) ACEBUTOLOL (ISA mała) Acebutolol acebutolol antiarrhythmicum, antihypertensivum, b-sympathicolyticum C07AB Działanie: Wybiórczy b1-adrenolityk, wykazujący właściwości błonowe oraz miernie wyrażoną wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną. Zdolność blokady b-receptorów wynosi ok. 0,3 w stosunku do propranololu. Zmniejsza częstotliwość rytmu serca w spoczynku i po wysiłku, w niewielkim stopniu zmniejsza pojemność minutową serca, obniża ciśnienie tętnicze krwi (skurczowe i rozkurczowe), nie powodując hipotonii ortostatycznej. Wydłuża przewodzenie w węźle AV oraz czas refrakcji bezwzględnej węzła AV; brak wpływu na czas przewodzenia SA. Zmniejszając kurczliwość m. sercowego i częstotliwość rytmu serca, redukuje zapotrzebowanie m. sercowego na tlen i zwiększa tolerancję wysiłku u chorych na chorobę niedokrwienną serca. Słaby wpływ na receptory b2 w oskrzelach i naczyniach obwodowych. Lek nie wpływa na aktywność reninową osocza i nie wykazuje niekorzystnego wpływu na gospodarkę lipidową. Z przewodu pokarmowego wchłania się w ok. 50%, podlega efektowi "pierwszego przejścia", w ok. 40% jest metabolizowany w wątrobie do czynnego metabolitu – diacetololu o właściwościach bardziej wybiórczych w stosunku do m. sercowego. Całkowita dostępność biologiczna wynosi 35–50%. t1/2 acebutololu wynosi 3–4 h, a jego metabolitu 8–13 h. Czas działania farmakologicznego zależy od dawki i jest 2–3-krotnie dłuższy niż t1/2. Podany p.o. maksymalne stężenie w surowicy osiąga po ok. 2,5 h, a jego metabolit po 3,5 h. Z białkami osocza wiąże się w ok. 26%. W 30–40% wydalany jest z moczem, w 50–60% przez przewód pokarmowy (z żółcią). Przenika przez barierę łożyska oraz do mleka matki, osiągając w nim stężenie 7–12 razy większe niż w surowicy. Nie przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. t1/2 u chorych z upośledzoną czynnością nerek wydłuża się 2–3-krotnie. U osób w podeszłym wieku dostępność biologiczna acebutololu wzrasta ok. 2 razy. Acebutolol oraz jego metabolit może zostać usunięty w trakcie dializy. Wskazania: Nadciśnienie tętnicze w monoterapii oraz w leczeniu skojarzonym. Choroba niedokrwienna serca. Wtórna profilaktyka zawału serca. Niemiarowości pochodzenia nadkomorowego i komorowego, migotanie przedsionków. Krążenie hiperkinetyczne, wypadanie płatka zastawki dwudzielnej. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na lek. Blok AV II i III° u chorych bez stymulatora, znaczna bradykardia, ciężkie zaburzenia krążenia obwodowego, kwasica metaboliczna, ostrożnie w astmie oskrzelowej, w cukrzycy, u chorych na łuszczycę, w czasie leczenia odczulającego, w przypadku reakcji nadwrażliwości w wywiadach. Nie stosować łącznie z inhibitorami MAO (z wyjątkiem inhibitorów MAO typu B); podawanie leku można rozpocząć 2 tyg. po odstawieniu inhibitorów MAO. U chorych z guzem chromochłonnym lek można podać tylko po uprzednim zastosowaniu leków blokujących receptory a-adrenergiczne. Interakcje: Może być stosowany z diuretykami tiazydowymi i innymi lekami hipotensyjnymi (wyjątek – rezerpina), które działają synergicznie. W przypadku stosowania leków hipoglikemizujących może maskować objawy hipoglikemii. Nasila ujemne działanie chrono- i dromotropowe glikozydów naparstnicy. Ze względu na ryzyko zaburzeń automatyzmu i przewodnictwa w m. sercowym ostrożnie stosować z amiodaronem, propafenonem, chinidyną, dizopiramidem. Nie należy kojarzyć z takimi lekami blokującymi kanały wapniowe takimi jak werapamil czy diltiazem. Ze środkami znieczulenia ogólnego możliwość wystąpienia kardiodepresji i hipotonii. Baklofen zwiększa hipotensyjne działanie acebutololu. Zmniejszenie działania hipotensyjnego po niektórych niesteroidowych lekach przeciwzapalnych (hamowanie syntezy prostaglandyn odpowiedzialnych za rozszerzenie naczyń oraz poprzez retencję sodu w przypadku stosowania pochodnych pirazolonu). Leki zmniejszające stężenie katecholamin w tkankach (np. rezerpina) mogą nasilać działanie acebutololu. W razie równoczesnego stosowania leku b-adrenolitycznego i leku stymulującego receptor a-adrenergiczny może wystąpić znaczne podwyższenie ciśnienia tętniczego. W przypadku nagłego odstawienia klonidyny (istnieje zwiększona aktywność adrenergiczna) blokada b-adrenergiczna może powodować gwałtowny wzrost ciśnienia tętniczego. Działania niepożądane: Zwykle lek jest dobrze tolerowany, a występujące niekiedy działania niepożądane są łagodne i nie wymagają przerwania leczenia. Układ krążenia: niedociśnienie, bradykardia, niewydolność serca, zaburzenia krążenia obwodowego. Układ pokarmowy: zaburzenia dyspeptyczne (nudności, bóle brzucha, zaparcia, biegunka). Układ nerwowy: lęk, impotencja. Układ moczowy: zaburzenia dysuryczne, nykturia. Układ kostno-mięśniowy: bóle pleców, bóle stawów. Układ oddechowy: zapalenie gardła, sapanie. Inne: zapalenie spojówek, suchość, ból oka; w bardzo rzadkich przypadkach: zwiększona aktywność aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej, zwiększenie stężenia bilirubiny, toczeń trzewny. Potencjalne działania niepożądane występujące podczas stosowania leków b-adrenolitycznych: blok AV, osłabienie, zmęczenie, wzmożona potliwość, osłabienie siły mięśniowej, kurcze mięśni, zaburzenia snu, zawroty głowy, halucynacje, maskowanie i przedłużanie hipoglikemii, skurcz oskrzeli u chorych na astmę oskrzelową lub przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, zmiany skórne o charakterze łuszczycopodobnym, ujawnienie utajonej łuszczycy, osutka, reakcje nadwrażliwości. Zwiększenie miana przeciwciał przeciwjądrowych (ANA). Ciąża i laktacja: Kategoria B. Nie podawać matkom karmiącym. Zaleca się 3–5-dniową specjalistyczną obserwację noworodków, których matki stosują acebutolol. Dawkowanie: P.o. W nadciśnieniu tętniczym zwykle 400 mg/d, najlepiej w jednej dawce (rano) lub w 2 dawkach podzielonych (rano i wieczorem). W nadciśnieniu ciężkim po 2 tyg. dawkę można zwiększyć do 2 razy 400 mg, niekiedy istnieje konieczność podawania 1200 mg/d (800 mg rano i 400 mg wieczorem). Profilaktyka napadów dławicy piersiowej: p.o. 200 mg 2 razy na dobę, niekiedy w cięższych przypadkach 3 razy na dobę (rzadziej 400 mg 3 razy na dobę). Wtórna profilaktyka zawału serca: podawanie acebutololu w dawce 400 mg/d rozpoczyna się pomiędzy 3. a 21. dniem po wystąpieniu zawału. Zaburzenia rytmu: p.o. 400 mg/d, czasem podaje się 200 mg 3 razy na dobę (pełne działanie 3 h po podaniu). W niewydolności nerek dawkowanie należy zmniejszyć odpowiednio do klirensu kreatyniny: gdy wynosi on 25–50 ml/min dawkę zmniejszyć o 50%, gdy jest mniejszy niż 25 ml/min, dawka wynosi 25% dawki zwykle stosowanej. U osób dializowanych podaje się dawki zwykle stosowane. U chorych w podeszłym wieku nie przekraczać dawki 800 mg/d. Uwagi: U chorych z dławicą piersiową nie wolno nagle przerywać leczenia – może nasilić objawy, a nawet spowodować zawał serca. Atenolol atenolol antiarrhythmicum, antihypertensivum, b-sympathicolyticum C07AB Działanie: Kardioselektywny, kompetycyjny bloker receptora b1, pozbawiony wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, niewykazujący działania stabilizującego błonę komórkową. Podobny stopień blokady receptorów b jak w przypadku propranololu. W porównaniu z propranololem w mniejszym stopniu zmniejsza częstotliwość rytmu serca, natomiast w większym stopniu upośledza przewodzenie w węźle SA i AV niż b-adrenolityki z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną. W ok. 50% wchłania się z przewodu pokarmowego, reszta jest wydalana z kałem. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga 2–4 h po podaniu p.o., t1/2 wynosi ok. 6–9 h. Jest hydrofilny, nierozpuszczalny w tłuszczach, wydalany wyłącznie przez nerki, w postaci niezmienionej (nie podlega biotransformacji wątrobowej), całkowita eliminacja następuje ok. 48 h po podaniu ostatniej dawki. Z białkami osocza wiąże się w 3–40%. W przypadku upośledzenia czynności nerek eliminacja atenololu jest uzależniona od wielkości przesączania kłębuszkowego. Jeśli klirens kreatyniny jest większy niż 35 ml/min, nie obserwowano zwiększonej kumulacji tego leku. Przejawia ujemne działanie ino- i chronotropowe, zmniejsza wartość ciśnienia skurczowego i rozkurczowego (efekt działania ujawnia się po ok. 3 dniach po podaniu pierwszej dawki, pełny efekt terapeutyczny po 1–2 tyg. leczenia), zmniejsza odruchową tachykardię ortostatyczną, zmniejsza zapotrzebowanie m. sercowego na tlen. W chorobie wieńcowej zmniejsza częstość i nasilenie bólów wieńcowych, poprawia tolerancję wysiłku, zwalnia przyspieszoną czynność serca. W świeżym zawale serca wczesne podanie atenololu zmniejsza obszar martwicy i natężenie bólu zawałowego, a także zmniejsza częstość zaburzeń rytmu. Po przebytym zawale serca stosowanie atenololu zmniejsza ryzyko ponownego zawału i innych powikłań. Hamuje arytmogenny wpływ amin katecholowych. Wskazania: Nadciśnienie tętnicze o różnej etiologii w monoterapii i leczeniu skojarzonym, choroba wieńcowa, zaburzenia rytmu serca z tachykardią. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, blok AV II, III°, bradykardia poniżej 50/min, wstrząs kardiogenny, zespół chorej zatoki, hipotonia, kwasica metaboliczna, guz chromochłonny, źle kontrolowana cukrzyca, zaawansowana niewydolność nerek, ostra faza łuszczycy. Interakcje: Podawany z innymi lekami hipotensyjnymi nasila ich działanie. Równoczesne stosowanie atenololu z rezerpiną, a-metylodopą, klonidyną, guanfacyną może spowodować znaczne zmniejszenie częstotliwości rytmu serca i nadmierny spadek ciśnienia krwi (synergizm działania). Podawanie równoczesne z a-metylodopą może czasem powodować paradoksalny wzrost ciśnienia tętniczego, głównie pod wpływem fizjologicznego stresu (np. wysiłek fizyczny). Gdy atenolol jest podawany łącznie z klonidyną, po zaprzestaniu podawania atenololu, klonidynę można odstawić dopiero po kilku dniach. Nie należy podawać z werapamilem chorym z zaburzeniami przewodzenia przedsionkowo-komorowego (synergizm działania na węzeł SA i AV), ostrożnie podawać chorym z uszkodzeniem m. sercowego. Łączne podawanie z lekami przeciwarytmicznymi klasy I (dizopiramid, chinidyna, prokainamid) nasila ich działanie kardiodepresyjne. Leki używane w znieczuleniu ogólnym nasilają kardiodepresyjne działanie atenololu, prowadząc niekiedy do niebezpiecznej hipotonii. Atenolol może nasilać działanie leków hipoglikemizujących i insuliny. W przeciwieństwie do propranololu nie upośledza biotransformacji wątrobowej lidokainy. Indometacyna może osłabiać działanie hipotensyjne, neuroleptyki mogą je nasilać. Nie wolno stosować łącznie z inhibitorami MAO, dopiero 2 tyg. po zakończeniu ich podawania. Działania niepożądane: Słabiej wyrażone niż w przypadku stosowania propranololu. Nie obserwuje się objawów ze strony OUN, może być ostrożnie stosowany u chorych z przewlekłą chorobą obturacyjną płuc. Lek jest na ogół dobrze tolerowany, u niektórych chorych mogą wystąpić objawy ze strony przewodu pokarmowego: osłabienie łaknienia, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia; osutka, zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek, suchość błony śluzowej jamy ustnej, świąd i zaczerwienienie skóry, nasilenie objawów łuszczycy, myasthenia gravis, objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego: osłabienie siły skurczu mięśnia sercowego (u osób predysponowanych może prowadzić do objawów niewydolności serca), bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, hipotonia ortostatyczna, spadek ciśnienia tętniczego, kołatania, zaostrzenie choroby Raynauda, obrzęki obwodowe, oziębienie dystalnych części kończyn, duszność wysiłkowa. W pojedynczych przypadkach obserwowano zwłóknienie pozaotrzewnowe. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Przenika do mleka matki. Dawkowanie: Indywidualnie w zależności od reakcji na leczenie. Dorośli: p.o. zwykle w nadciśnieniu początkowo 50 mg/d raz na dobę, po tygodniu można zwiększyć do 100 mg/d, w dławicy piersiowej zwykle 50–100 mg p.o. raz na dobę, zaburzenia rytmu z tachykardią 50 mg 1–2 razy na dobę lub 100 mg raz na dobę. Dzieci: p.o. 1–2 mg/kg mc./d w 1–2 dawkach podzielonych. Osoby z niewydolnością nerek: klirens kreatyniny 10–30 ml/min dawkę zmniejszyć o 50%, klirens poniżej 10 ml/min – o 75%. Uwagi: Ze względu na możliwość wystąpienia powikłań okołoporodowych u noworodka lek stosowany podczas ciąży należy odstawić 48 h przed przewidywanym terminem porodu. W razie konieczności przerwania leczenia należy czynić to stopniowo, szczególnie u chorych na dławicę piersiową. Kontrolować czynność nerek i wątroby oraz liczbę płytek krwi podczas leczenia. Atenolol może upośledzać zdolność kierowania pojazdami lub pracy wymagającej koncentracji (np. obsługa urządze mechanicznych). Betaksolol betaxolol antiarrhythmicum, antiglaucomicum, antihypertensivum, b-sympathicolyticum, ophthalmicum C07AB, S01ED Działanie: Wybiórczy b1-adrenolityk, pozbawiony wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej oraz właściwości stabilizujących błonę. Podawany p.o. zmniejsza częstotliwość rytmu serca w spoczynku i w czasie wysiłku. Podawany do worka spojówkowego wywiera znikomy wpływ na parametry płucne i sercowo-naczyniowe, zmniejsza natomiast zarówno prawidłowe, jak i podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez zmniejszenie produkcji cieczy wodnistej. Zapobiega też nadmiernemu napływowi jonów wapnia do komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych oraz neuronów w obrębie siatkówki oka. Dzięki temu poprawia parametry przepływu krwi oraz wykazuje działanie neuroprotekcyjne. Początek działania po podaniu do worka spojówkowego pojawia się zwykle 30 min po podaniu, maksymalne działanie występuje 2 h po podaniu; działanie utrzymuje się przez 12 h. Po podaniu p.o. wchłania się całkowicie, maksymalne stężenie w surowicy osiąga po 4–6 h. t1/2 wynosi 16–22 h. Wydalany przez nerki głównie w postaci metabolitów, ok. 15% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej. Wskazania: Nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca. Jaskra otwartego kąta przesączania, stany podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na betaksolol. Wstrząs, niewydolność serca, obrzęk płuc, zaburzenia przewodnictwa AV (blok AV II i III°, zespół chorego węzła, blok zatokowo-przedsionkowy), bradykardia (<50 uderzeń/min), hipotonia. Astma oskrzelowa, przewlekła obturacyjna choroba płuc i zaburzenia krążenia obwodowego stanowią względne przeciwwskazanie. Choroba Raynauda, choroba wrzodowa, kwasica metaboliczna, niewyrównana cukrzyca, ostrożnie w przypadku upośledzenia funkcji wątroby i nerek. Interakcje: Leki zobojętniające sok żołądkowy zmniejszają wchłanianie betaksololu. Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego stosowania z antagonistami wapnia w związku z synergizmem inotropowo ujemnego działania na m. sercowy. Podawanie razem z amiodaronem, dizopiramidem, chinidyną i propafenonem może powodować zaburzenia automatyzmu i przewodnictwa w układzie przewodzącym. Indometacyna i inne leki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych mogą zmniejszać działanie hipotensyjne (hamowanie syntezy PG). Działania niepożądane: Występują sporadycznie i zwykle są przemijające. Układ nerwowy: szczególnie na początku leczenia może pojawić się uczucie zmęczenia, zawroty i bóle głowy, zaburzenia snu, rzadziej zaburzenia psychiczne (depresja, halucynacje). Objawy zazwyczaj zanikają po 1–2 tyg. leczenia. Układ sercowo-naczyniowy: rzadko nasilona hipotonia, bradykardia, zaburzenia przewodnictwa AV, nasilenie objawów dekompensacji krążenia, objaw Raynauda, zaburzenia krążenia obwodowego. Układ pokarmowy: zaparcia, biegunka, mdłości, bóle brzucha. Układ mięśniowo-szkieletowy: zmęczenie mięśni, kurcze. Skóra: świąd, zaczerwienienie. Układ moczowo-płciowy: rzadko impotencja. Inne: pogorszenie tolerancji na glukozę u chorych na cukrzycę, maskowanie objawów hipoglikemii, nasilenie lub pojawienie się łuszczycy lub zmian łuszczycopodobnych. Układ oddechowy: sporadycznie duszności u chorych na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc. Objawy ze strony narządu wzroku, układu oddechowego, mięśniowo-kostnego, moczowo-płciowego i skóry oraz zaburzenia gospodarki węglowodanowej, analogiczne jak po innych b-adrenolitykach, jednak mniej nasilone i występujące rzadziej, ze względu na znaczną b1-wybiórczość. W postaci kropli ocznych: łzawienie, swędzenie, kłucie, uczucie pieczenia. Działania ogólnoustrojowe są mało prawdopodobne, ale ich wystąpienie jest możliwe. Należą do nich: bezsenność, znużenie, ból głowy, skurcz oskrzeli, spadek ciśnienia tętniczego, stany depresyjne, zaburzenia rytmu serca, nasilenie istniejącej niewydolności serca. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Nie powinien być podawany w okresie karmienia piersią. Jeśli są bezpośrednie wskazania co do jego stosowania, należy go odstawić 72 h przed spodziewanym terminem porodu (jeśli jest to niemożliwe, noworodek musi być dokładnie monitorowany przez 72 h po rozwiązaniu). Dawkowanie: Dorośli p.o. 20–40 mg raz na dobę. W jaskrze 1 kropla do worka spojówkowego 2 razy na dobę; wieczorną dawkę podawać minimum 2 h przed snem. Uwagi: Brak danych dotyczących stosowania u dzieci. Lek nie powinien być stosowany miejscowo w trakcie noszenia soczewek kontaktowych. Przed podaniem leku należy zdjąć soczewki i założyć je ponownie co najmniej 10–15 min po jego podaniu. Bisoprolol bisoprolol antiarrhythmicum, antihypertensivum, b-sympathicolyticum, vasodilatans coronaria C07AB Działanie: b-adrenolityk o największej wybiórczości w stosunku do receptorów b1, pozbawiony wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej i właściwości stabilizujących błonę komórkową. Wykazuje ujemne działanie ino- i chronotropowe, zmniejsza objętość wyrzutową serca. Po podaniu p.o. dostępność biologiczna wynosi ok. 88% i nie jest zależna od spożycia pokarmu. Ulega efektowi pierwszego przejścia w ok. 10%. Wiązanie z białkami osocza w ok. 30%. Maksymalne stężenie w surowicy osiąga 1–3 h po podaniu. t1/2 wynosi 10–12 h. Jest wydalany głównie przez nerki (50% dawki w postaci niezmienionej, pozostała część w postaci nieaktywnych metabolitów), z kałem jest wydalany w ilości mniejszej niż 2% przyjętej dawki. Jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 40 ml/min, t1/2 zwiększa się 2-krotnie. Wskazania: Nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, przebyty zawał serca, zastoinowa niewydolność serca. Przeciwwskazania: Wstrząs, zaburzenia przewodnictwa AV (blok AV II i III°), niewyrównana niewydolność serca, zespół chorego węzła, blok zatokowo-przedsionkowy, bradykardia (poniżej 50 uderzeń/min), hipotonia. Astma oskrzelowa, przewlekła choroba obturacyjna płuc i zaburzenia krążenia obwodowego stanowią względne przeciwwskazanie. Interakcje: Leki zobojętniające sok żołądkowy zmniejszają wchłanianie. Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego stosowania z antagonistami wapnia takimi jak diltiazemem i werapamilem oraz lekami przeciwarytmicznymi (amiodaronem, dizopiramidem, chinidyną i propafenonem), ponieważ może powodować zaburzenia automatyzmu i przewodnictwa AV. Indometacyna i inne leki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych mogą zmniejszać działanie hipotensyjne (hamowanie syntezy PG). Działania niepożądane: Występują sporadycznie i zwykle są przemijające. Układ nerwowy: szczególnie na początku leczenia może pojawić się uczucie zmęczenia, zawroty i bóle głowy, zaburzenia snu, rzadziej zaburzenia psychiczne (depresja, halucynacje). Objawy zazwyczaj zanikają po 1–2 tyg. leczenia. Układ sercowo-naczyniowy: bradykardia, zaburzenia przewodnictwa AV, nasilenie dolegliwości u osób z chromaniem przestankowym lub zespołem Raynauda, rzadko nasilona hipotonia, zaburzenia krążenia obwodowego, nasilenie objawów dekompensacji krążenia (obrzęki obwodowe). Układ oddechowy: sporadycznie duszności u chorych z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (zwłaszcza po przekroczeniu dawki 20 mg). Układ pokarmowy: zaparcia, biegunka, mdłości, bóle brzucha. Układ mięśniowo-szkieletowy: osłabienie, skurcze, bóle mięśni i stawów. Skóra: świąd, zaczerwienienie. Układ moczowo-płciowy: rzadko impotencja. Inne: pogorszenie tolerancji na glukozę u chorych na cukrzycę, maskowanie objawów hipoglikemii, nasilenie lub pojawienie się łuszczycy lub zmian łuszczycopodobnych. Objawy ze strony narządu wzroku, układu oddechowego, mięśniowo-kostnego, moczowo-płciowego i skóry oraz zaburzenia gospodarki węglowodanowej, analogiczne jak po innych b-adrenolitykach, jednak mniej nasilone i występujące rzadziej ze względu na znaczną b1-wybiórczość. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Nie powinien być podawany w okresie karmienia piersią. Jeśli są bezpośrednie wskazania do jego stosowania, należy go odstawić 72 h przed spodziewanym terminem porodu (jeśli jest to niemożliwe, noworodek musi być dokładnie monitorowany przez 72 h po rozwiązaniu). Dawkowanie: Stosować na czczo lub podczas śniadania, tabletki połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu. Dorośli: dawkowanie powinno być w każdym przypadku dostosowane indywidualnie. Zazwyczaj podaje się raz na dobę 5 mg. W łagodnym nadciśnieniu może być wystarczające podanie 2,5 mg/d, w przypadku niezadowalającego efektu dawkę można zwiększać do 10 mg/d; dalsze zwiększanie dawki tylko w uzasadnionych przypadkach. Nie przerywać nagle leczenia, lek odstawiać powoli, zwłaszcza u chorych na chorobę niedokrwienną serca. Uwagi: U niektórych chorych obserwowano niewielkie zwiększenie aktywności aminotransferaz, stężenia mocznika i kreatyniny. Karteolol carteolol antiglaucomicum, b-sympathicolyticum, ophthalmicum S01ED Działanie: Długo działający, niekardioselektywny lek b-adrenolityczny (b1 i b2), wykazujący wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną (ISA), bez istotnego działania miejscowo znieczulającego (stabilizującego błonę komórkową). Karteolol stosowany jest głównie miejscowo w okulistyce w leczeniu jaskry. Dobrze penetruje przez nabłonek i śródbłonek rogówki. Podany do worka spojówkowego obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe niezależnie od tego, czy jest ono podwyższone, czy mieści się w granicach normy. Spadek ciśnienia wewnątrzgałkowego spowodowany jest głównie zmniejszeniem produkcji cieczy wodnistej przez ciało rzęskowe jako skutek blokowania receptorów b2. Dzięki wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej (ISA) karteolol zmniejsza opór naczyń obwodowych, usprawnia krążenie krwi w oku i zapewnia ochronę pola widzenia. Dzięki pobudzaniu śródbłonkowego czynnika rozszerzającego (EDRF) i hamowaniu czynnika zwężającego (EDCF) oraz stymulacji wydzielania prostacyklin karteolol wykazuje korzystny wpływ na przepływ krwi w tkankach oka. Nie ma wpływu na szerokość źrenicy, nie zaburza ostrości widzenia, nie powoduje zmian refrakcji. Podany miejscowo szybko (po ok. 30 min) rozpoczyna działanie obniżające ciśnienie, maksimum tego działania występuje 2 h po zakropleniu leku i utrzymuje się przez 24 h. Po dłuższym okresie stosowania stwierdza się stopniowe zmniejszenie efektywności leku. Wskazania: Jaskra pierwotna z otwartym kątem przesączania, jaskra zamykającego się kąta przesączania (w połączeniu z lekami zwężającymi źrenicę), nadciśnienie wewnątrzgałkowe, niektóre formy jaskry wtórnej (np. zespół pseudoeksfoliacji, jaskra barwnikowa, jaskra erytrocytarna). Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na lek, astma oskrzelowa, nadreaktywność oskrzeli, ciężka obturacyjna choroba płuc (np. przewlekłe zapalenie oskrzeli, rozedma), bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy II i III°, przewlekła niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, niewyrównana cukrzyca, zaburzenia odżywiania rogówki. Interakcje: Addytywne działanie na układ sercowo-naczyniowy pojawić się może w trakcie jednoczesnego stosowania karteololu z innymi ogólnie podawanymi b-adrenolitykami, rezerpiną, antagonistami wapnia, glikozydami naparstnicy. Lek należy ostrożnie stosować u pacjentów otrzymujących leki psychotropowe o działaniu adrenergicznym. Miejscowe stosowanie karteololu razem z pilokarpiną pozwala zmniejszyć częstotliwość podawania leków. Działania niepożądane: Miejscowe: pieczenie, zaczerwienienie spojówek, zmniejszenie produkcji filmu łzowego, alergiczne zapalenie spojówek i brzegów powiek, punktowate zapalenie rogówki, zmniejszenie wrażliwości rogówki. Ogólne: zmniejszenie częstotliwości rytmu serca, zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, zaburzenia rytmu serca, spadek ciśnienia tętniczego, duszność, skurcz oskrzeli, przejściowe bóle i zawroty głowy, nudności, depresja, osłabienie, objawy alergiczne w postaci wykwitów skórnych. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Można stosować w ciąży w przypadkach bezwzględnej konieczności. Zachować ostrożność w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: Do worka spojówkowego 1 kroplę leku 2 razy na dobę. Leczenie rozpocząć od najmniejszych stężeń leku, a następnie stopniowo je zwiększać. Uwagi: Lek może upośledzać widzenie i dlatego powinien być stosowany bardzo ostrożnie u osób prowadzących pojazdy mechaniczne lub obsługujących maszyny i urządzenia. Osoby noszące soczewki kontaktowe powinny zdejmować je w trakcie zakraplania leku i ponownie zakładać dopiero 15 min później. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować ciśnienie wewnątrzgałkowe i stan rogówki. Karwedilol carvedilol a1-sympathicolyticum, antihypertensivum, b-sympathicolyticum C07AG Działanie: Nieselektywny lek b-adrenolityczny, będący równocześnie antagonistą receptorów a1. Pozbawiony wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej. Ma dużą objętość dystrybucji, związaną z jego silnymi właściwościami lipofilnymi. Po podaniu p.o. ulega wchłonięciu, w 95% wiąże się z białkami osocza. Podlega efektowi "pierwszego przejścia" w wątrobie. t1/2 w surowicy wynosi ok. 6 h. W związku z działaniem na receptory a1, karwedilol rozszerza naczynia. W badaniach doświadczalnych wykazano silne działanie antyoksydacyjne. Wskazania: Nadciśnienie tętnicze (w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym), choroba niedokrwienna serca (poprawia tolerancję wysiłku i zmniejsza niedokrwienie u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową). Zastoinowa niewydolność serca, także z towarzyszącą kardiomiopatią rozstrzeniową i niedokrwienną. Przeciwwskazania: Blok AV II i III°, bradykardia (poniżej 50/min), zespół chorego węzła zatokowego, wstrząs kardiogenny, hipotonia zwłaszcza ortostatyczna, nadwrażliwość. Przewlekła obturacyjna choroba płuc (także astma oskrzelowa), kliniczne objawy uszkodzenia wątroby. Niewyrównana niewydolność serca. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u pacjentów do 18. rż. Interakcje: Karwedilol wykazuje synergizm z innymi lekami hipotensyjnymi. W przypadku stosowania równocześnie z diltiazemem opisywano wystąpienie zaburzeń przewodnictwa, dlatego jednoczesne podawanie antagonistów wapnia lub leków przeciwarytmicznych klasy I z karwedilolem wymaga monitorowania EKG i ciśnienia krwi (nie należy tych leków stosować i.v.). Stosowanie karwedilolu razem z digoksyną może zwiększać stężenie digoksyny o ok. 16% (wskazane monitorowanie stężenia digoksyny na początku i w przypadku przerwania leczenia). Gdy planuje się przerwanie leczenia klonidyną i karwedilolem, należy karwedilol stopniowo odstawiać kilka dni przed rozpoczęciem odstawiania klonidyny. Może nasilać działanie leków hipoglikemizujących oraz maskować objawy hipoglikemii (zalecane monitorowanie stężenia glukozy). Stosowanie leków indukujących enzymy mikrosomalne (ryfampicyna, fenobarbital) może prowadzić do zmniejszenia stężenia karwedilolu w osoczu, stosowanie zaś inhibitorów tych enzymów (cymetydyna) – do zwiększenia jego stężenia. Kojarzenie ww. leków jest dopuszczalne, jeśli zachowa się ostrożność. Z uwagi na synergizm inotropowo ujemnego działania karwedilolu i leków znieczulających należy poinformować anestezjologa o stosowaniu tego leku. Działania niepożądane: Zazwyczaj słabo nasilone, lek jest dobrze tolerowany, przejściowo mogą wystąpić działania niepożądane. Najczęściej obserwuje się objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego: hipotonię ortostatyczną, bradykardię, niewydolność serca, blok AV, parestezje kończyn górnych, objawy skazy płytkowej, objaw Raynauda. Układ nerwowy: zawroty głowy, depresja pod postacią zaburzeń snu, osłabienia, znużenia (nawet katatonii), halucynacje, dezorientacja co do miejsca i czasu, krótkotrwała utrata pamięci, labilność emocjonalna. Układ pokarmowy: nudności, wymioty, dolegliwości dyspeptyczne, biegunka, zaparcia, zakrzepica tętnicy krezkowej, niedokrwienne zapalenie jelit. Alergia (zapalenie krtani, agranulocytoza, rumień, laryngospasmus). Skurcz oskrzeli. Układ krwiotwórczy: agranulocytoza, plamica niezwiązana z małopłytkowością, plamica małopłytkowa. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Zarówno lek, jak i jego metabolity są wydzielane do mleka matki, dlatego nie zaleca się stosowania w okresie karmienia piersią. Dawkowanie: W nadciśnieniu tętniczym leczenie rozpocząć od dawki 12,5 mg podawanej raz na dobę przez 2 dni, następnie 25 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększać co 2 tyg. do uzyskania zadowalających wartości ciśnienia. Maksymalna dawka wynosi 50 mg/d. Lek można podawać w 1 lub 2 dawkach w zależności od indywidualnego profilu ciśnienia. W chorobie niedokrwiennej serca leczenie rozpocząć od dawki 12,5 mg 2 razy na dobę. Następnie w zależności od efektu klinicznego można dawkę utrzymać lub zwiększać w odstępach 2-tygodniowych. W niewydolności serca II i III° dawka początkowa wynosi 3,125 mg 2 razy na dobę przez 2 tyg., w razie dobrej tolerancji stopniowo zwiększać do 6,25, 12,5 aż do 25 mg 2 razy na dobę. Należy ustalić maksymalną dawkę tolerowaną przez chorego (maksymalna dawka dla chorego z mc. do 85 kg wynosi 25 mg 2 razy na dobę, dla chorego z mc. większą niż 85 kg 50 mg 2 razy na dobę). Należy regularnie monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów niewydolności serca lub korygować dawki innych stosowanych leków. Uwagi: Przyjmowanie leku może pogarszać zdolność do kierowania pojazdami lub obsługi maszyn (głównie w początkowym okresie stosowania). Może powodować ból zamostkowy u chorych z dławicą Prinzmetala (podobnie jak inne niewybiórcze b-adrenolityki). Zachować środki ostrożności jak w przypadku innych b-adrenolityków. Labetalol labetalol a1-sympathicolyticum, antihypertensivum, b-sympathicolyticum, ophthalmicum, vasodilatans coronaria, vasodilatans peripherica C07AG Działanie: Blokuje równocześnie receptory a1- i b-adrenergiczne. Blokada receptorów a1 powoduje zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego i w następstwie obniżenie ciśnienia krwi, bez wpływu na częstotliwość rytmu serca. W przeciwieństwie do innych b-adrenolityków ma zdolność szybkiego obniżania ciśnienia krwi (skurczowego i rozkurczowego). Nie jest b1-wybiórczy i nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej. Podany p.o. 3-krotnie silniej blokuje receptory b niż receptory a1; podany i.v. 7-krotnie silniej. Równoczesna blokada obu typów receptorów prowadzi do zmniejszenia obciążenia następczego. Lek jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego, po upływie 1–2 h osiąga maksymalne stężenie w surowicy. W ok. 50% wiąże się z białkami osocza. t1/2 leku wynosi ok. 6–8 h, metabolizowany jest w wątrobie, a następnie wydalany z żółcią przez przewód pokarmowy i w 55–60% przez nerki w postaci metabolitów lub niezmienionej w ciągu 24 h. Przenika przez barierę łożyska oraz do mleka matki. Wskazania: Przełom nadciśnieniowy, przewlekłe leczenie nadciśnienia tętniczego. Stosowany może być w monoterapii oraz w skojarzeniu z innymi lekami hipotensyjnymi (m.in. z diuretykiem tiazydowym w małej dawce). Choroba niedokrwienna serca, zaburzenia rytmu serca, także u chorych z zastoinową niewydolnością serca. Przeciwwskazania: Niewyrównana niewydolność serca, blok przedsionkowo-komorowy II i III°, wstrząs kardiogenny, znacznego stopnia bradykardia, astma oskrzelowa. Interakcje: Może osłabiać działanie sympatykomimetyków, leków rozszerzających oskrzela, stosowany razem z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi może nasilać drżenia mięśniowe. Cymetydyna zwiększa dostępność biologiczną leku. Stosowany w skojarzeniu z insuliną lub z doustnymi lekami hipoglikemizującymi zwiększa ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Labetalol osłabia odruchową tachykardię w wyniku działania nitrogliceryny. Działa synergicznie z halotanem. Test na obecność amfetaminy może być fałszywie dodatni w obecności labetalolu (weryfikować inną metodą). W razie podejrzenia guza chromochłonnego może być przyczyną fałszywie dodatnich wyników oznaczenia katecholamin. Działania niepożądane: Zwykle mało nasilone i przemijające. Najczęściej występują: hipotonia ortostatyczna (szczególnie podczas podawania i.v.), zawroty głowy, mrowienie skóry głowy, zmiany skórne, zaburzenia widzenia, nudności, znużenie, zaburzenia seksualne (przejściowa impotencja), u ok. 4% chorych stwierdzano zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz stężenia mocznika. U chorych ze stwierdzonym guzem chromochłonnym obserwowano paradoksalny wzrost ciśnienia krwi – zaleca się ostrożne stosowanie u tych chorych. Ciąża i laktacja: Kategoria C. Dawkowanie: P.o. Zwykle początkowo 100 mg 2 razy na dobę, po 3–4 dniach w zależności od efektu leczenia dawkę można zwiększać. Przeciętnie stosuje się w leczeniu przewlekłym 200–400 mg 2 razy na dobę. W przypadkach ciężkiego, opornego na leczenie nadciśnienia tętniczego, stosuje się do 2,4 g/d w 3–4 dawkach podzielonych. Lek stosować w czasie posiłków. Uwagi: Nie należy nagle przerywać leczenia labetalolem, ponieważ może to powodować wystąpienie dławicy piersiowej, a nawet zawału serca. Nie stosować u dzieci. Kontrolować okresowo czynność wątroby, w przypadku zwiększenia aktywności enzymów oraz objawów klinicznych uszkodzenia wątroby leczenie labetalolem należy przerwać. Metoprolol metoprolol antiarrhythmicum, antihypertensivum, b-sympathicolyticum, vasodilatans coronaria C07AB Działanie: Wybiórczy antagonista receptora b1, pozbawiony wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej. Podobny stopień blokady receptorów b jak w przypadku propranololu. Wchłania się całkowicie z przewodu pokarmowego, dostępność biologiczna wynosi 40–50%, w preparatach o przedłużonym działaniu 20–30%. t1/2 wynosi 3,5 h (3–5 h). W 5–10% wiąże się z białkami osocza, ulega biotransformacji w wątrobie, średnio lipofilny. W 95% eliminowany przez nerki w postaci nieczynnych metabolitów, mniej niż 5% w postaci niezmienionej, toteż niewydolność nerek nie ma wpływu na zwiększenie stężenia leku w osoczu, w związku z czym nie zmniejsza się dawki leku u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek. Zwalnia rytm zatokowy, wydłuża czas przewodzenia w węźle AV. Nie wywiera wpływu na czas skutecznej refrakcji przedsionków. Obniża znacznie ciśnienie tętnicze krwi u chorych na nadciśnienie tętnicze, zarówno w pozycji siedzącej, jak i leżącej. W przypadku dławicy piersiowej zmniejsza częstość epizodów bólowych i powoduje zwiększenie tolerancji wysiłku. Wybiórcze blokowanie receptorów adrenergicznych b1 powoduje mniejsze ryzyko występowania działań niepożądanych niż ma to miejsce w przypadku leków nieselektywnych; szczególnie ma to znaczenie u chorych na cukrzycę. Wskazania: Zaburzenia rytmu serca, zwłaszcza tachyarytmie nadkomorowe, nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, przebyty zawał serca, zastoinowa niewydolność serca, krążenie hiperkinetyczne, wspomagająco w nadczynności tarczycy, profilaktyka napadów migreny. Podany i.v. skutecznie zwalnia rytm serca w migotaniu lub trzepotaniu przedsionków, w częstoskurczu nadkomorowym. Jako wybiórczy antagonista receptora b1 może być ostrożnie stosowany u chorych z przewlekłą chorobą obturacyjną płuc. Przeciwwskazania: Blok AV II i III°, wstrząs kardiogenny, bradykardia, niestabilna niewydolność serca, kwasica metaboliczna, hipotonia poniżej 100 mm Hg, zaburzenia czynności wątroby, zaawansowana miażdżyca tętnic obwodowych. Interakcje: Nasila działanie leków hipoglikemizujących. Wzmaga kardiodepresyjne działanie leków stosowanych do znieczulenia ogólnego. Cymetydyna, fenazon, lidokaina zwalniają biotransformację metoprololu w wątrobie (opóźniają wydalanie, zwiększają jego stężenie w osoczu). Nasila działanie inotropowoujemne i hipotensyjne werapamilu i innych antagonistów wapnia, rezerpiny, a-metylodopy, klonidyny, guanetydyny, guanfacyny, nasila działanie innych leków przeciwarytmicznych, fenytoiny, leków hipotensyjnych. Występuje niepożądana interakcja z glikozydami naparstnicy (bradykardia, zaburzenia przewodzenia AV) i z narkotycznymi lekami przeciwbólowymi (bradykardia). Bardzo ostrożnie stosować łącznie z inhibitorami MAO. Działania niepożądane: Osłabienie, uczucie zmęczenia, niekiedy zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: osłabienie łaknienia, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia; osłabienie siły skurczu m. sercowego (objawy niewydolności serca), bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, hipotonia, zaostrzenie choroby Raynauda, obrzęki obwodowe, duszność wysiłkowa, zapalenie spojówek, suchość błony śluzowej jamy ustnej, osutka, świąd i zaczerwienienie skóry, nasilenie objawów łuszczycy, męczliwość mięśni, kurcze, oziębienie dystalnych części kończyn. Mogą też wystąpić objawy ze strony OUN: depresja, halucynacje, zaburzenia snu, widzenia, słuchu, nadwrażliwość na światło, bóle i zawroty głowy. Rzadziej obserwowano zaburzenia morfologii krwi (agranulocytozę), wzrost aktywności AST, ALT, ALP, LDH; impotencję, hipoglikemię, odwracalne łysienie. Działania niepożądane nasilają się pod wpływem alkoholu. Ciąża i laktacja: Kategoria C. W ciąży i okresie karmienia piersią stosować tylko w przypadku bezwzględnej konieczności. Dawkowanie: P.o. powinno być ustalane indywidualnie. Dorośli: w chorobie niedokrwiennej serca 2–3 razy na dobę 50 mg lub 1 tabl. o kontrolowanym uwalnianiu 100–200 mg/d; indywidualnie dawkę można zwiększyć. W nadciśnieniu tętniczym 100–150 mg/d, można podać w 1 dawce. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 200–300 mg/d. Tabletki o kontrolo