Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Projekt Pomerania regionem modelowym ds. współpracy terytorialnej w zakresie badań przesiewowych noworodków – Nr INT-10-0008 - jest współfinansowany ze.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Projekt Pomerania regionem modelowym ds. współpracy terytorialnej w zakresie badań przesiewowych noworodków – Nr INT-10-0008 - jest współfinansowany ze."— Zapis prezentacji:

1 Projekt Pomerania regionem modelowym ds. współpracy terytorialnej w zakresie badań przesiewowych noworodków – Nr INT jest współfinansowany ze środków Unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Rozwoju Regionalnego Zaburzenia β-oksydacji kwasów tłuszczowych Dr hab. n. med. Maria Giżewska Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego PUM

2 Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania (spalania) kwasów tłuszczowych Fatty-acid oxydation defects (FAOD) Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

3 Mitochondria Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

4 Białka Glukoneogeneza Glukoza Glukoza: glikoliza tlenowa i beztlenowa (glukoza przekształcana do kwasu pirogronowego) Cykl Krebsa Glikogen mięśniowy, wątrobowy Glikogenoliza Glukoza Bardzo szybkie wyczerpywanie zapasów glikogenu u noworodka Tłuszcze FAO - mitochondria Cykl Krebsa w wątrobie - produkcja KETONÓW Bardzo ważne źródło energii w stanach przedłużonego głodzenia Acetylo-CoA Acetoacetylo-CoA

5 Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Tłuszcze: roślinne, zwierzęce Enzymatyczna hydroliza w przewodzie pokarmowym Kwasy tłuszczowe wchłaniane do naczyń chłonnych Wątroba i inne tkanki organizmu Kwasy tłuszczowe + glicerol gromadzone w postaci trójglicerydów Trójglicerydy pod wpływem lipazy lipoproteinowej hamowanej przez insulinę Kwasy tłuszczowe FAO w mitochondriach Energia

6 Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

7

8 Produkcja ketonów energia dla mózgu (SIDS, ALTE) elektrony do fosforylacji oksydacyjnej na łańcuchu oddechowym elektrony do fosforylacji oksydacyjnej na łańcuchu oddechowym Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych z diety synteza de novo z lipolizy TG z peroksysomów i lizosomów

9 ß-oksydacja kwasów tłuszczowych Kwasy tłuszczowe o długości łańcucha 12 atomów C (MCFA, SCFA) aktywowane do estrów CoA w cytozolu – bezpośrednio transportowane do mitochondriów Kwasy tłuszczowe o długości łańcucha > 12 atomów C (LCFA, VLCFA) aktywowane do estrów CoA w cytozolu – transportowane do mitochondriów przy udziale CPT1 – transferaza karnitynowo-palmitynowa typu 1 CPT 2 – transferaza karnitynowo-palmitynowa typu 2 CACT – translokaza karnitynowa Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

10 ß-oksydacja długich i bardzo długich kwasów tłuszczowych (>C12) Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

11

12 FAOD – 1: 9300, w tym: MCAD def. – w populacji kaukaskiej częstość taka sama, jak PKU VLCAD def. – 1: – 1: LCHAD def. - 1: w NBS (newborn screening ) - w USA wykrywane jest 12 FAOD Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

13 Dziedziczenie - wszystkie AR Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

14 We wszystkich FAOD - zaburzenia tworzenia energii !!! WWM z obniżoną tolerancją na głodzenie!!!!! Objawy ze strony narządów o dużym zapotrzebowaniu na energię: mózg, wątroba, serce, mięśnie szkieletowe, oko Zaostrzenia w okresach zapotrzebowania na inne niż glukoza źródła energii (np. po szybkim wyczerpaniu zasobów glikogenu u noworodka, przy słabej wydolności glukoneogenezy, kiedy u osób zdrowych źródłem energii są tłuszcze): Sytuacje wyzwalające: przedłużone głodzenie (np. przerwa nocna w karmieniu piersią) gorączka w przebiegu zakażeń szczepienia ochronne zwiększony wysiłek zaburzenia żołądkowo-jelitowe wychłodzenie organizmu Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

15 Wątroba objawy Reyeo podobne Serce kardiomiopatia, zaburzenia rytmu serca Mięśnie rabdomioliza – miopatia Układ nerwowy polineuropatia obwodowa Gwałtowne pogarszanie się stanu ogólnego do śpiączki i zgonu włącznie (epizody ALTE i/lub SIDS) FAOD główne objawy Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

16 u pacjentów z zachowaną resztkową aktywnością enzymów: prezentacja mięśniowa (z epizodami rabdomiolizy, mioglobinurią i ONN) zachowana funkcja wątroby wraz ze zdolnością do ketogenezy (ketony wykorzystywane przez mózg) Fenotypy FAOD u pacjentów przed wprowadzeniem NBS: wczesny (noworodkowy) – ciężki, encefalopatia wątrobowa, kardiomiopatia, wysięk do osierdzia, hipoketotyczna hipoglikemia, CPK i AT stan zagrożenia życia, możliwe zgony przed potwierdzeniem rozpoznania (TFP def., LCHAD def) niemowlęcy – wątrobowy (indukowany zakażeniem), stłuszczenie wątroby późny – mięśniowy (indukowany wysiłkiem), CPK do U/l, żołnierze po wprowadzeniu NBS: wielu leczonych pacjentów pozostaje przez całe życie bezobjawowych ale zawsze możliwe nagłe pogorszenia !!! Przebieg kliniczny FAOD Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

17 Deficyt LCHAD – dehydrogenazy 3-hydroksyacylo-CoA długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (OMIM ) pierwszy opis Częsty defekt z grupy FAOD w Polsce, pierwsze przypadki dgn. w latach 90-tych izolowany deficyt enzymu (wszyscy pacjenci w Polsce) najczęstsza mutacja w genie HADHA kodującym podjednostkę α – 1528G>C lub deficyt białka trójfunkcyjnego (mTFP) - bardzo ciężkie przebiegi, z licznymi zgonami: deficyt dehydrogenazy 3-hydroksyacylo-CoA tiolazy 3-ketoacylo-CoA hydratazy 2-enoilo-CoA Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

18 w NBS – 1: na Kaszubach – 1: – 2011: 16 przypadków, w tym 5 zgonów nosicielstwo mutacji c1528C>G: w Polsce 1: 217 na Kaszubach – 1: 73 LCHAD def. w Polsce Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

19 59 pacjentów – skrining selektywny i NBS 20 zmarło (4 d.ż. – 10 r.ż.) spośród dzieci, które zmarły – w 80% zgon w okresie do 3 tyg. od rozpoznania częstość LCHAD def. w Polsce 1: – 1: śmiertelność: około 30% więcej porodów przedwczesnych i noworodków z objawami IUGR rodzeństwo dzieci, które zmarły w przebiegu SIDS lub zespołu Reyea - sprawdzić FAOD Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

20 Noworodek z def. LCHAD – 3 syn chory w rodzinie!!! Dwóch braci zmarło!!!! Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

21 Zaburzenia β-oksydacji kw. tłuszczowych u płodu (LCHAD, def. MTP, MCAD, SCAD, CPT1) u matki: zespół HELLP (haemolysis, elevated liver enzymes and low platelets) 1:200 ciąż AFLP (acute fatty liver of pregnancy) 1: – 1: ciąż 1% - 30% ciężarnych z zespołem HELLP lub AFLP ma dziecko z LCHAD def. 60% dzieci z LCHAD – u matek w ciąży HELP lub AFLP do chwili wykluczenia LCHAD dziecko matki z HELLP lub AFLP powinno być traktowane, jako potencjalnie chore !!! WWM - zaburzenia przebiegu ciąży Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

22 Objawy deficytu LCHAD: po urodzeniu, w wieku niemowlęcym lub u osób dorosłych IUGR, obciążony wywiad rodzinny!!! hepatopatia (objawy zespołu Reyea lub Reyeopodobne) niewydolność wątroby (cholestaza, stłuszczenie, włóknienie) kardiomiopatia miopatia (męczliwość, zwłaszcza po wysiłku fizycznym + rabdomioliza, neurogenny zapis EMG) zwyrodnienie barwnikowe siatkówki (30% przegrupowanie barwnika, niedowidzenie)* obwodowa polineuropatia (osłabienie lub zniesienie odruchów ścięgnistych)* pojedynczy pacjenci – niedoczynność przytarczyc* rozwój intelektualny prawidłowy, ew. nadpobudliwość psycho-ruchowa * spośród wszystkich FAOD występują tylko w LCHAD def. lub MTP def. Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

23 Kardiomiopatia w FAOD: przerostowa lub rozstrzeniowa może ustępować po wyrównaniu stanu metabolicznego !!! często razem z zaburzeniami rytmu serca: tachykardia zatokowa zespół wydłużonego QT zaburzenia repolaryzacji możliwy wysięk do osierdzia wymagający perikardiotomii w def. MTP – kardiomiopatia już u płodu Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

24 LCHAD def. – przebieg choroby zdecydowanie mniej zgonów wśród pacjentów wykrytych w NBS krytyczne pierwsze godziny od rozpoznania możliwy przebieg niepomyślny nawet u pacjentów leczonych epizody nagłej dekompensacji metabolicznej przy: okresach przedłużonego głodzenia zakażeniach szczepieniach!!! nagłym wysiłku nadmiernym spożyciu tłuszczów stresie wychłodzeniu organizmu Uwaga na zmiany zachowania, jako pierwszy objaw zagrażającej dekompensacji!!! przy prawidłowym leczeniu - szanse na sukces terapeutyczny nawet u pacjentów nieprzytomnych, z pełnymi objawami niewydolności wątroby Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

25 LCHAD def. - diagnostyka hipoglikemia hipoketotyczna aminotransferaz CPK ( może być pierwszym objawem dekompensacji metabolicznej) hiperamonemia zaburzenia krzepnięcia mioglobinuria kwasica mleczanowa hiperurikemia hipertrójglicerydemia niskie stężenie karnityny wolnej w surowicy i moczu Pomiędzy okresami dekompensacji metabolicznej – wyniki badań mogą być prawidłowe!!!! Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

26 LCHAD def. - diagnostyka NBS C16-0H acylokarnityny - cutt-off : 0,22 µmol/L dla noworodków 0,33 µmol/L > 1 m. ż. C18:1-0H acylokarnityny – cutt-off: 0,15 µmol/L dla noworodków 0,18 µmol/L > 1 m. ż. podwyższone stężenia Phe w NBS u 45% bezobjawowych pacjentów z LCHAD def. GC-MS acyduria 3-hydroksydwukarboksylowa i/lub dwukarboksylowa bez ketonurii (zamrozić mocz w momencie zaostrzenia!!!) badania molekularne: mutacje w genie HADHA mutacja 1528G>C w 91% alleli populacji polskiej badania enzymatyczne w fibroblastach Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

27 Deficyt VLCAD dehydrogenazy Acylo-CoA bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych Objawy (podobne do deficytu CPT2): ciężka kardiomiopatia, szczególnie u noworodków i młodych niemowląt hepatomegalia hipotonia mięśniowa (częsta) u starszych dzieci dekompensacje metaboliczne łagodniejsze objawy mięśniowe mogą być izolowane (rabdomioliza, mioglobinuria, ONN!!!!) Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

28 Deficyt VLCAD - diagnostyka Badania lab., jak w LCHAD Niskie stężenie karnityny GC-MS moczu – acyduria dwukarboksylowa (mocz z okresu dekompensacji) podwyższone stężenie kwasu moczowego MS/MS: podwyższone C 18:1 C 16:0 C 14:0 C 14:1 > 1,0 µmol/L (marker do monitorowania leczenia) C 14:2 Badania enzymatyczne Badania molekularne (ponad 150 mutacji) – istotna korelacja genotyp-fenotyp Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

29 ß-oksydacja średnio- i krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (C12) Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

30 Deficyt MCAD – deficyt dehydrogenazy acylo-CoA średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych katalizuje ß-oksydację kwasów tłuszczowych z C12-C6 pierwszy opis 1976 najczęstszy defekt FAO w populacji europejskiej (Wlk. Brytania 1: , Niemcy 1:15 000) pierwsze objawy – najczęściej u niemowląt i dzieci poniżej 2 r.ż. 5% ujawnień w okresie noworodkowym, u dzieci karmionych mlekiem matki (trudności z karmieniem!!!) głównie do 8 r.ż., ale może się ujawnić i w wieku późniejszym przy stresie, chorobie, głodzeniu około 50% chorych może nigdy nie rozwinąć objawów choroby dzieci starsze bardziej odporne na głodzenie – większe zapasy glikogenu Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

31 często u dziecka uprzednio zupełnie zdrowego – po okresie przedłużonego głodzenia (przy banalnej infekcji, wydłużeniu przerwy pomiędzy karmieniami): nagła senność, apatia, epizod wymiotów i/lub biegunki objawy Reyeo podobne, powiększenie wątroby, drgawki hipoglikemia zaburzenia rytmu serca nagłe zgony (SIDS, ALTE) przy ujawnieniu u osób dorosłych – silne bóle głowy Patogeneza śpiączki: nie tylko hipoglikemia, ale także zab. neurotransmiterów i toksyczny wpływ metabolitów kw. tłuszczowych Badanie autopsyjne: stłuszczenie wątroby i serca, obrzęk mózgu W przypadkach niezdiagnozowanych – 20-25% śmiertelności przy pierwszym napadzie 29% nawrotów, zaburzenia rozwoju Przypadki bezobjawowe zdiagnozowane w NBS Deficyt MCAD - objawy Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

32 Deficyt MCAD - diagnostyka Hipoglikemia hipoketotyczna (może być trochę ketonów w moczu, jako wyraz częściowej oksydacji LCFA) czasami stan dziecka już ciężki, a jeszcze nie ma hipoglikemii!!! (bo niedobór ketonów dla pracy serca i mięśni, toksyczny wpływ pochodnych kw. tłuszczowych ) Wzrost aminotransferaz Hiperamonemia (bo kumulacja toksycznych pochodnych kw. tł., które hamują metabolizm amoniaku) Podwyższony kwas moczowy Wzrost FA Badanie GC-MS moczu: acyduria dwukarboksylowa ( poch. C6, C8, C10, C12 ), heksanoiloglicyna Badanie MS/MS: podwyższone wartości C6 – C10 C10:1 C8 Badania molekularne: W 90% przypadków objawowych i w 50% przypadków z NBS – mutacja A985G słaba korelacja genotyp-fenotyp!!!(mutacja z terenów Niemiec i Wysp Brytyjskich) Badania enzymatyczne w fibroblastach i limfocytach Uwaga na wyniki fałszywie +: wcześniaki wtórne def. karnityny dzieci leczone kw. walproinowym Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

33

34 Leczenie zaburzeń ß-oksydacji kwasów tłuszczowych Bardzo dobre efekty leczenia, jeżeli choroby odpowiednio wcześnie zdiagnozowane, ale zawsze możliwe niepomyślne zaostrzenie choroby!!! Profilaktyka dekompensacji metabolicznych Instrukcje postępowania dla rodziców i lekarzy POZ Hospitalizacje prewencyjne w stanach wzmożonego katabolizmu (w razie wątpliwości – zawsze przyjąć do szpitala, wejście centralne, OIOM!!!) Zapobieganie rabdomiolizie – tłuszcze MCT przed wysiłkiem (w defektach długołańcuchowych FA) Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

35 Leczenie zaburzeń ß-oksydacji kw. tłuszczowych w okresach zaostrzeń choroby Jeżeli nie wiesz co podać – podaj glukozę, dużo glukozy!!! w szybkim bolusie i.v. 2ml /kg 10% glukozy lub 1ml/kg 20% glukozy 5-10 mg/kg/min, ewentualnie z insuliną kolejno intensywne nawadnianie NaCl + glukoza Zapobiegaj głodzeniu !!!! Podaj paliwo poniżej bloku enzymatycznego – MCT (wyjątki!!!) Nie podawać walproinianów, które hamują aktywność FAO i obniżają stężenie karnityny!!! Bardzo ostrożnie z podażą karnityny w zab. β-oksydacji długołańcuchowych FA ale w zaburzeniach transportu karnityny i w MCAD – tak (szczególnie w stanach ostrych) Nie podawać tłuszczów MCT w MCAD i SCAD Dieta wysokokaloryczna, niskotłuszczowa Glukozę podać szybko, bo może być bardzo nagłe pogorszenie stanu!!! Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

36 Unikanie przedłużonego głodzenia!!!! Dieta normokaloryczna, niskotłuszczowa, wysokowęglowodanowa Ostrożnie z suplementacją karnityny !!! podaż tylko w stanach niedoboru (nie w CPT1) nie stosować w VLCAD i w LCHAD – kardiotoksyczne pochodne w stanie stabilnym, jeżeli są wyraźne niedobory karnityny Maksymalne długości przerw w karmieniu u dzieci z FAOD w stanie stabilnym Leczenie dietetyczne w zaburzeniach ß-oksydacji kwasów tłuszczowych Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

37 wstrzymać karmienie pokarmem matki (?) lub mieszankami mlecznymi pokrycie energetyczne: 15-25% tłuszcze bardzo ograniczyć długołańcuchowe TG (LCT) 6-11% !!! średniołańcuchowe TG (MCT) 8-17% (1,5g/kg/d) (Monogen, Humana MCT, Bebilon-pepti MCT) niezbędne nienasycone KT (NNKT) 1-3% (olej z orzecha włoskiego, kokosowy, z nasion pszenicy, soi, rzepakowy) 65-78% węglowodany 12-15% białko suplementacja DHA – zmniejsza zaawansowanie retinopatii i poprawia ostrość wzroku? czasami karmienie nocne przez sondę dożołądkową lub PEG polimery glukozy u starszych dzieci - możliwość wydłużenia przerwy nocnej (surowa skrobia kukurydziana 1-1,5 g/kg/d i/lub Fantomalt) LCHAD and VLCAD def. – leczenie Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

38 Skuteczne leczenie dietetyczne w zaburzeniach ß-oksydacji kwasów tłuszczowych Zapobiega : kardiomiopatii rabdomiolizie osłabieniu mięśniowemu objawom uszkodzenia wątroby, ale także… powoduje ustąpienie już istniejących zmian w narządach i tkankach Zaburzeniawewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych

39


Pobierz ppt "Projekt Pomerania regionem modelowym ds. współpracy terytorialnej w zakresie badań przesiewowych noworodków – Nr INT-10-0008 - jest współfinansowany ze."

Podobne prezentacje


Reklamy Google