Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Poliploidalność - obecność dodatkowego kompletnego zestawu chromosomów, letalne Triploidia – 69, XXX Tetraploidia – 92, XXXX Aneuploidie Monosomie 2n-1.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Poliploidalność - obecność dodatkowego kompletnego zestawu chromosomów, letalne Triploidia – 69, XXX Tetraploidia – 92, XXXX Aneuploidie Monosomie 2n-1."— Zapis prezentacji:

1 Poliploidalność - obecność dodatkowego kompletnego zestawu chromosomów, letalne Triploidia – 69, XXX Tetraploidia – 92, XXXX Aneuploidie Monosomie 2n-1 Trisomie 2n+1

2 Spowodowana polispermią (2 plemniki), bądź błędami w oogenezie (komórka jajowa łączy się z ciałkiem kierunkowym i następuje zapłodnienie przez plemnik) Częstość występowania 1/ żywych urodzeń Dodatkowe chromosomy ( błąd mejotyczny) kodują dużą liczbę dodatkowych produktów genowych, powodując liczne anomalie: wady serca i ośrodkowego układu nerwowego Większość nie przeżywa miesiąca (liczne wady) 15% poronień związanych z triploidią TETRAPLOIDIE rzadsze niż triploidie Spowodowane błędami mitotycznymi (w cytokinezie) lub połączeniem 2 diploidalnych zygot 5% poronień

3 Aneuploidia autosomów należy do najważniejszych klinicznie nieprawidłowości chromosomowych; prawie zawsze prowadzą do śmierci płodów Przyczyną aneuploidii jest brak prawidłowego rozdzielenia się nondysjunkcja * chromosomów podczas mejozy I lub II. Powstałe w ten sposób gamety tworzą zygotę monosomiczną lub trisomiczną Nullisomia 2n-2 i tetrasomia 2n+2 są letalne * Powstałe reanżacje chromosomów skutkują niezrównoważoną aberracją, których efektem jest letalność lub określone zaburzenia rozwojowe. Autosomalne monosomie prawie zawsze doprowadzają do śmieci płodu zaś trisomie mają mniej poważne konsekwencje niż monosomie.

4 Trisomia 21; 47,XX,+21; 47,XY,+21 Translokacja niezrównoważona 46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21 Fuzje centryczne(14;21), (15;21) i (21;22) Kariotyp mozaikowy 46,XY/ 47XY, +21 1/800 urodzeń

5 Geny, wobec których istnieje duże prawdopodobieństwo, że mogą wpływać na poszczególne cechy zespołu Downa to: MX1 (myxovirus resistance 1, mouse homolog of; interferon-induced protein p78) – locus 21q22.3 Jest związany z opóźnieniem umysłowym; Cechami morfologicznymi takimi jak: skośne szpary powiekowe, płaski nos, pobrużdżony język, szerokie dłonie, klinodaktylia 5 palca, hipotonia mięśniowa, niski wzrost, plamki Brunshfielda RCAN1 (regulator kalcyneuryny 1; inaczej krytyczny region zespołu Downa jeden (DSCR1 ) – odpowiedzialny za defekty sercowe (np. ubytek przegrody przedsionkowo-komorowej(ang. AVSD) oraz opóźnienie umysłowe GATA1 –Gata-binding protein mutacje w tych genach powodują ostrą białaczkę megakarioblastyczną (AMKL) SOD1 (skrót od ang. Superoxide Dismutase) – nadekspresja tego genu może powodować przedwczesne starzenie się oraz osłabienie odpowiedzi odpornościowej COL6A1 - nadekspresja tego genu może powodować choroby serca DYRK - nadekspresja tego genu może powodować opóźnienie umysłowe APP – Amyloid Precursor Protein gene (wczesna choroba Alzheimera, problemy poznawcze)

6 Skośne ustawienie szpar powiekowych Zmniejszone napięcie mięśniowe (hipotonia) Opuszczone kąciki ust Na karku pogrubiały fałd skórny u noworodków U 50% tzw. poprzeczna bruzda Płaska twarz, płaska potylica Zapadnięty grzbiet nosa Dłonie i stopy krótkie i szerokie Duży pobrużd ż ony język Plamki Brushfielda na tęczówce

7 Częste zakażenia układu oddechowego 15-20x większe prawdopodobieństwo zachorowania na ostrą białaczkę (1%) 40% cierpi na wady serca Upośledzenie umysłowe U dzieci przewodzeniowa a czasami nerwowa utrata słuchu, niedoczynność tarczycy, nieprawidłowości gałki ocznej Mężczyźni są bezpłodni

8 1/6000 urodzeń, często występuje u martwych płodów Niska waga urodzeniowa Dysmorfia i wrodzone wady rozwojowe Zachodzące na siebie palce Zaciśni ę te piąstki Deformacja lewej stopy Małe usta które często ciężko otworzyć Nerka podkowiasta Otwarte szwy czaszkowe Szerokie rozstawienie gałek ocznych

9 Wrodzone wady serca Przepuklina pierścienia pępkowego Tylny rozszczep kręgosłupa Bardzo wysoka śmiertelność do 12 miesiąca przeżywa tylko 10%

10 Translokacja niezrównoważona z udziałem chromosomu 13 Kariotyp mozaikowy z linią disomiczną chromosomu 13 i trisomiczną (46,XX/47,XX,+13) Częstość 1/ urodzeń Anomalie oczne ( brak jednej gałki) Rozszczep wargi i podniebienia Polidaktylia Defekt skóry na głowie Torbielowatość nerek Wydatne pięty Wnętrostwo u chłopców (nie zstąpienie jąder) Małe nieprawidłowo rozwinięte oczy

11 Przyczyny prowadzące do trisomii chromosomu 13: Nierozejście się chromosomów w trakcie tworzenia się gamet, podczas I lub II podziału mejotycznego - możliwość ta dotyczy obojga rodziców Obecność translokacji zrównoważonej u jednego z rodziców Nondysjunkcja chromosomowa w trakcie podziałów komórkowych rozwijającego się zarodka.

12 Wady rozwojowe ośrodkowego układu nerwowego 90% nie przeżywa do I roku życia

13 Monosomia chromosomuX (45,X) Mozaika 45, X/46,XX Izochromosom ramienia długiego X 46,X i (Xq) Delecja ramienia krótkiego i długiego Chromosom pierścieniowy [r(X)] Częstotliwość występowania 1/2500 żywych urodzeń Niski wzrost i otyłość Niedorozwój umysłowy Zwężenie aorty, defekt przegrody przedsionkowej daltonizm szyja płetwista Klatka piersiowa beczkowata Obrzęk dłoni i stóp w skutek niedrożności naczyń chłonnych

14 Wiele pacjentek wykazuje wrodzone wady nerek Infantylizm płciowy, brak drugorzędowych cech płciowych 80% błędy mejotyczne u ojca, dostaje X od matki a brak chromosomu płciowego od ojca

15 Częstotliwość występowania 1/800 urodzeń Mężczyźni wysocy z nieproporcjonalnie długimi ramionami i nogami Małe jądra W większości niepłodni w wyniku atrofii kanalików nasiennych (azoospermia) U 1/3 ginekomastia (rozwój gruczołów piersiowych – zwiększone ryzyko raka piersi) Sylwetka ciała eunuchoidalna Obecność chromatyny płciowej X Skóra gładka, słabo owłosiona

16 Delecje - ubytek większej ilości materiału genetycznego * Zespół cri du chat Zespół Wolfa-Hirschorna Mikrodelecje – ubytek materiału genetycznego który można wykryć za pomocą FISH lub czasami HRT (2-3 Milionów par zasad) Zespół Pradera-Willego Zespół Angelmana Zespół Williamsa Zespół di George * Delecje terminalne dotyczą dużych segmentów, co przekłada się na istotne objawy kliniczne, zaś duplikacje wywołują mniej poważne konsekwencje od delacji (utrata materiału genetycznego w postaci jednego z alleli jest groźniejsza niż jego nadmiar).

17 Monosomia 5p, delecja terminalna 5p z krytycznym miejscem w regionie 5p15; 46,XX, del(5)(p15) Częstość występowania 1/ Charakterystyczny płacz (rozszczep podniebienia) Upośledzenie umysłowe (małomózgowie) Hipotonia mięśniowa Zniekształcone małżowiny uszne Niedorozwój żuchwy Bruzda poprzeczna Okrągła twarz, skośne szpary po- wiekowe ku dołowi

18 Delecja w tym zespole dotyczy krótkiego ramienia od 5p15.2 do jego końca, a geny ulegające delecji wpływają na fenotyp, gdyż kodują białka biorące udział w rozwoju mózgu. Są to między innymi: semaforyna F, CTNND2 - delta–katenina i TERT -telomeraza

19 Delecja terminalna części krótkiego ramienia chromosomu 4 (4p16.3) lub mikrodelacja 46,XY, del(4)(p16.3); może być też translokacja, delecja interstycjalna ramienia krótkiego oraz chromosom pierścieniowy Częstość występowania 1/ Upośledzenie rozwoju somatycznego Małogłowie, upośledzenie umysłowe Twarz o kształcie hełmu greckiego wojownika, duże małżowiny uszne Hiperteloryzm – większa odległość między źrenicami Szeroka nasada nosa Rozszczep podniebienia, niedorozwój żuchwy zez Często wady serca, napady padaczkowe

20 WHSC1 (Wolf-Hirschhorn Candidate Gene 1) – typowy dla tego zespołu wygląd twarzy LETM1 – odpowiedzialny za ataki, napady MSX1 (HOX7 ) - agenezja zębów, czasami rozszczep wargi i podniebienia W patogenezę zespołu może być zaangażowany gen PAX6 w locus 4p16.1

21

22

23 Piętnowanie określa zjawisko zróżnicowanej ekspresji dla pewnej puli genów rodzicielskich w nowo powstałym organizmie i dotyczy ok. 1% wszystkich genów. Znakowanie genów nie zmienia ich sekwencji, ale wpływa na ich ekspresję, co powoduje zmianę fenotypu. Mechanizm piętnowania polega na metylacji w pozycji 5׳ cytozyny sekwencji CpG, która związana jest z regulacją transkrypcji piętnowanych genów.

24 Nałożenie piętna zachodzi podczas gametogenezy: w oocytach I i II rzędu odbywa się podczas fazy wzrostu -geny ulegające napiętnowaniu : SNRPN, Znfl27, Ndn, Peg3, Igf2r i p57 KIP2 W spermatocytach I rzędu w czasie leptotenu i zygotenu- geny napiętnowane: IGF2/H19, RasgrfI, Gtl2 Cykl przeprogramowania komórek zostaje zakończony na wczesnych etapach rozwoju zarodka. Piętno zostaje utrzymane tylko w komórkach somatycznych, w komórkach płciowych zostaje wymazane i wprowadzone nowe, zależnie od płci. W rozwijającym się zarodku niektóre geny matki mają odwrotne działanie niż geny ojca. Np.: Gen IGF2 koduje czynnik pobudzający wzrost, a IGF2R koduje receptor dla IGF2, którego zadaniem jest dostarczenie pewnej ilości IGF2 do lizosomów, gdzie zostaje zdegradowany. Produkt genu IGF2R obniża czynność IGF2 i przez to hamuje wzrost zarodka. Gen IGF2 transkrybowany jest tylko z chromosomu ojcowskiego, gen IGF2R tylko z chromosomu matki. W prawidłowo rozwijającym się zarodku pełny materiał genetyczny musi pochodzić od obojga rodziców. W piętnowaniu nie wszystkie geny podlegają pełnej ekspresji.

25 Chromosom matczyny- M Chromosom ojcowski- P metylacja Ekspresja genu ASPWS Mechanizm piętnowania genów

26 W obu zespołach AS i PWS część chromosomu 15 wielkości 3-4Mb, która ulega delecji nazywana jest rejonem krytycznym Gen chromosomu 15 związany z zespołem Angelmana koduje białko związane z ubikwitynacją w rozwoju mózgu co odpowiada niepełnosprawnością intelektualną i ataksją ; gen ten jest aktywny tylko na chromosomie dziedziczonym od matki W powstaniu zespołu Pradera-Willego jest zaangażowanych kilka genów, które są aktywne wyłącznie na chromosomie odziedziczonym od ojca. Jeden z tych genów SNRPN koduje małą jądrową ryboproteinę, która ulega ekspresji w mózgu

27 Uwarunkowany mikrodelecją w rejonie q11-q13 chromosomu 15, 46,XX,del(15)(q11q13)pat Delecja interstycjalna ( de novo) (15q11-13) pochodzenia ojcowskiego Disomia jednorodzicielska matczyna 1/10.000; 1/25000 Hipotonia mięśniowa Wnętrostwo u płci męskiej Między 2 a 3 rokiem życia nadmierne łaknienie prowadzące do otyłości (hiperfagia) Łagodne upośledzenie umysłowe Migdałowate szpary powiekowe Niski wzrost, małe stopy i dłonie

28 Około 70% przypadków ma delecję 3-4Mb chromosomu 15q11-13; brak jest ekspresji genów aktywnych na ojcowskim chromosomie. Co najmniej 6 genów podlegających piętnowaniu jest obecnych na tym odcinku i są transkrybowane. Z układu transkrypcji wynika, że PWS jest spowodowany niedoborem wielu genów. U ok.. 20% pacjentów z PWS nie wykryto chromosomalnych aberracji, mutacji w piętnowanych genach mimo iż transkrypcja genów jest błędna i wskazuje na brak poprawnego piętnowania. Mikrodelecje w promotorze genu SNRPN powodują brak transkrypcji nie tylko tego genu ale i wszystkich genów transkrybowanych z ojcowskiego chromosomu. Mutacje piętnowania powodują błędną metylację promotora SNRPN, co wyłącza wszystkie ojcowskie geny na odcinku 4Mb chromosomu 15. Tylko gen UBE3A jest transkrybowany bo brak odwrotnego RNA UBE3A ( żeńskie piętnowanie) Zaburzona regulacja homeostazy glukozy przez białko regulatorowe NRF1 lub zaburzonej ekspresji genu MEGEL2 powoduje problem z ssaniem u noworodka oraz nadmiernym apetytem prowadzącym do otyłości. Ok.. 1%przypadków PWS to mała delecja w rejonie zawierającym centrum imprintingu na chromosomie 15. Jest to sekwencja pomagająca we włączeniu i wyłączeniu samego imprintingu.

29 Mikrodelacje w drugim intronie transkryptów BD uniemożliwiają prawidłowe wycinanie intronów, czyli składanie RNA BD powodując AS Tylko gen UBE3A z metylowanego odcinka 15q11-13 podlega transkrypcji (specyficzny dla żeńskich gamet). Obecność odwrotnego transkryptu UBE3A, który regulowany jest przez metylację powodując jego inaktywacje pozwala na transkrypcje genu UBE3A. U pacjentów z AS mutacje transkryptów BD uniemożliwiają wiązanie się żeńskiego specyficznego czynnika i metylazy DNA z promotorem SNRPN, powodując transkrypcje ojcowskich genów i brak transkrypcji genu UBE3A (piętnowanie męskie) Delecja regionu 15q11,2-13 zawierającego aktywną kopię genu UBE3A występuje w 65-75% Ojcowska disomia jednorodzicielska (UPD) 5%, w której obie kopie chromosomu 15 są dziedziczone od ojca z piętnem ojcowskim z wyciszoną kopią genu UBE3A jest epigenetyczna przyczyną AS Mutacje punktowe genu UBE3A 10% prowadzące do utraty funkcji genu, przy jednoczesnej kopii matczynej i zachowanym prawidłowym wzorze piętnowania prowadzą do AS

30

31

32

33 W regionie krytycznym PWS 15q11-13 zidentyfikowano grupę genów, podlegających zjawisku rodzicielskiego piętnowania matczynego z monoalleliczną ekspresją ojcowską, a mianowicie: MKRN3 (ang. makorin3 ), MAGEL2 (ang. mage-like2) ; NDN (ang. necdin); SNURF- SNRPN (ang. small nuclear ribonucleoprotein polypeptide N oraz small nucleolar RNAs and the UBE3A antisense transcript ); to długi transkrypt kodujący polipeptyd N małej rybonukleoproteiny jądrowej oraz szereg jąderkowych RNA i antisense transkrypt UBE3A oraz gen C15ORF2 (ang. chromosome 15 open reading frame 2 ). Ponadto zidentyfikowano w regionie geny z dwualleiczną ekspresją, do których klasyfikują się geny dotyczące receptorów GABAergicznych GABAR (ang. gamma-aminobutyric acid receptor ), gen OCA2 (ang. oculocutaneous albinism, type 2 ), inaczej gen P oraz gen z domeną HECT (ang. homologous to E6-AP C terminus ) i domeną RCC1 (ang. regulator of chromosome condensation 1 ), zwany HERC2 (ang. HECT domain and RCC1 domain2 ), oraz dwa geny z piętnem ojcowskim przy monoalelicznej ekspresji matczynej: UBE3A (ang. ubiquitin-protein ligaseE3A ) oraz ATP10C (ang. ATPase, class v, type 10c ).

34 Uwarunkowany jest mikrodelecją w rejonie q11-q13 chromosomu 15, pochodzenia matczynego 46,XX,del(15)(q11q15)mat Disomia uniparentalna chromosomu 15 pochodzenia ojcowskiego Defekt imprintingu genowego(3-5%) Częstość występowania: 1/ Poważne upośledzenie umysłowe Ciężkie zaburzenia mowy Napady padaczkowe, ataksja, drżenie, drgawki Cechy dysmorfii twarzy Napady śmiechu – potoczna nazwa zespołu zespół szczęśliwej kukiełki

35

36

37 Z lewej zespół Angelmana wykluczony, z prawej potwierdzony (utrata sygnału na 1 z dwóch chromosomów rodzicielskich

38

39 Zaburzenia rozwojowe Wady serca, nadzastawkowe zwężenie aorty, obwodowe zwężenia tętnicy (objawy związane z błędami w genach elastyny potrzebnej do budowy naczyń krwionośnych) Zaburzenia układu moczowo-płciowego i endokrynnego Objawy ze strony układu mięśniowo- szkieletowego Specyficzne cech zachowania i neurologiczne ( IQ ) Dysmorfia twarzy, twarz elfa, wydatne policzki i usta.

40 WS 46,XY del ( 7q11.23) zaliczany jest do wieloukładowych zaburzeń rozwojowych; przyczyna jest mikrodelecja genów przyległych w długim ramieniu chromosomu 7 (7q11.23) Obejmuje utratę ponad 20 genów o długości > 1.5Mb Geny, które zostały zmapowane w regionie krytycznym z prawidłowym wariantem allelicznym: ELN (elastin), LIMK1 ( lim kinase1), RTFC2 (replicalion factor C, subunit 2), GTF2I (general transcription factor II, I), STX1A (syntaxin 1A), BAZ1B ( bromodomain adjacent to a leucine zipper1B), CYLN2 ( cytoplasmic linker 2), NCF1 (neutrophil cytosolic factor 1), GTF2IRD1, FZD3 (frizzled 3), WSCR1

41 Gen ELN (elastyny) – nieprawidłowości tkanki łącznej, związany jest z układem sercowo-naczyniowym, charakterystyczny fenotyp twarzy LIMK1 (LIM kinaza), FZD3 i WSCR1 wykazują aktywność w mózgu co może wpływać na jego rozwój, z niewłaściwymi umiejętnościami poznawczymi; delacja LIMK1 z genem elastyny powoduje trudności w ocenie relacji przestrzennych RFC2 – brak materiału genetycznego w tym miejscu powoduje niedobór wzrostu i zburzenia rozwojowe

42

43 Z lewej zespół Williamsa wykluczony, z prawej potwierdzony

44 Mikrodelecja rejonu q11.2 chromosomu 22 46,XX,de(22q11.2) Występują cechy dysmorficzne twarzoczaszki Wrodzone wady serca i łuku aorty Brak grasicy – brak limfocytów T występują częste infekcje wirusowe i grzybicze Obniżony poziom wapnia we krwi Geny krytyczne w rejonie mikrodelacji to: TBX1 ( T- box 1 ) – związany z wadami serca, hipoplazją grasicy, rozszczepieniem wargi i podniebienia, utratę słuchu, brak funkcjonowania przytarczyc i niski poziom wapnia UFD1L, COMT i Hira- nieobecność produktów tych genów powoduje nieprawidłowe różnicowanie się elementów narządu skrzelowego/gardłowego, zaburzenia powstawania naczyń krwionośnych skrzeli

45 FISH -identyfikacja zespołu Di Georga

46 47,XXX Nondysjunkcja w I podziale mejotycznym u matki lub w II u ojca Częstość kariotypu u noworodków 1/1000 Wtórny brak miesiączki Kobiety pozbawione urody Wysoki wzrost Niski stopień inteligencji Brak anomalii chromosomowych u potomstwa kobiet XXX Wraz z wiekiem kobiety wzrasta prawdopodobieństwo wystąpienia u córki dodatkowego X Dwa ciałka Barra

47 Ojcowska nondysjunkcja w II podziale mejotycznym (84%), Postzygotyczny błąd mitotyczny (18%) Częstość występowania kariotypu 47,XYY u noworodków 1/1000 Wysoki wzrost 180cm Zwiększona pobudliwość emocjonalna Zmniejszone panowanie nad emocjami Agresywne zachowanie Brak pełnej dojrzałości psychicznej Prawidłowa męska budowa ciała Mężczyźni są płodni

48 Translokacja terminalna części ramion krótkich chromosomu Y (Yp11,2) z fragmentem regionu pseudoautosomalnego na ramie krótkie chromosomu X (Xp22,3) lub nieuprawniony crossing- over między X i Y z przyległym do regionu pseudoatosomalnego sekwencji z genem SRY ( 46, XX SRY+ ) Utrata chromosomu Y we wczesnym okresie rozwoju zarodka z kariotypem 47, XXY Częstość występowania mężczyzn XX wynosi 1/25000 Większość mężczyzn o obrazie klinicznym podobnym jak zespół Klinefeltera Średnia wzrostu jest niższa niż w zespole XXY


Pobierz ppt "Poliploidalność - obecność dodatkowego kompletnego zestawu chromosomów, letalne Triploidia – 69, XXX Tetraploidia – 92, XXXX Aneuploidie Monosomie 2n-1."

Podobne prezentacje


Reklamy Google