Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

OPRACOWYWANIE TESTÓW GENETYCZNYCH Cezary Cybulski 2010-12-09.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "OPRACOWYWANIE TESTÓW GENETYCZNYCH Cezary Cybulski 2010-12-09."— Zapis prezentacji:

1 OPRACOWYWANIE TESTÓW GENETYCZNYCH Cezary Cybulski

2 POLSKA RAK PROSTATY POLSKA RAK PROSTATY 3% mężczyzn RAK PIERSI 6% kobiet

3 NOWOTWORY PREDYSPOZYCJA GENETYCZNA? PREDYSPOZYCJA GENETYCZNA?

4 INDYWIDUALNA PREDYSPOZYCJA DO NOWOTWORÓW 500 genów 500 genów Naprawy DNA, Odporności immunologicznej, Regulacji cyklu komórkowego

5 Rak piesi: BRCA1, BRCA2 Rak piesi: BRCA1, BRCA2 Rak jelita grubego: MSH2, MLH1, MSH6 Rak jelita grubego: MSH2, MLH1, MSH6 Rak nerki: VHL Rak nerki: VHL Rak piesi: BRCA1, BRCA2 Rak piesi: BRCA1, BRCA2 Rak jelita grubego: MSH2, MLH1, MSH6 Rak jelita grubego: MSH2, MLH1, MSH6 Rak nerki: VHL Rak nerki: VHL GENY WYSOKIEGO RYZYKA

6 GEN CHEK2

7 CHEK2 BRCA2 BRCA1 UKŁAD NAPRAWY DNA UKŁAD NAPRAWY DNA

8 Mutacje genu CHEK2 predysponują do raka piersi Shaag A., Walsh T., Renbaum P., Kirchhoff T., Nafa K., Shiovitz S. et al.Shaag A., Walsh T., Renbaum P., Kirchhoff T., Nafa K., Shiovitz S. et al.: Functional and genomic approaches reveal an ancient CHEK2 allele associated with breast cancer in the Ashkenazi Jewish population. Hum. Mol. Genet. 2005, 14(4), 555–563. Walsh T., Casadei S., Coats K.H., Swisher E., Stray S.M., Higgins J. et al.Walsh T., Casadei S., Coats K.H., Swisher E., Stray S.M., Higgins J. et al.: Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2, and TP53 in families at high risk of breast cancer. JAMA 2006, 295(12), 1379–1388. Seppala E.H., Ikonen T., Mononen N., Autio V., Rokman A., Matikainen M.P. et al.Seppala E.H., Ikonen T., Mononen N., Autio V., Rokman A., Matikainen M.P. et al.: CHEK2 variants associate with hereditary prostate cancer. Br. J. Cancer 2003, 89(10), 1966–1970. CHEK2 Breast Cancer Consortium: Low-penetrance susceptibility to breast cancer due to CHEK2*1100delC in noncarriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. Nat. Genet. 2002, 31, 55–59. Oldenburg R.A., Kroeze-Jansema K., Kraan J., Morreau H., Klijn J.G., Hoogerbrugge N. et al.: The CHEK2*1100delC variant acts as a breast cancer risk modifier in non-BRCA1/BRCA2 multiple-case families. Cancer Res. 2003, 63, 8153–8157. Vahteristo P., Bartkova J., Eerola H., Syrjakoski K., Ojala S., Kilpivaara O. et al.: A CHEK2 genetic variant contributing to a substantial fraction of familial breast cancer. Am. J. Hum. Genet. 2002, 71, 432–438. CHEK2 Breast Cancer Case-Control consortium: CHEK2*1100delC and susceptibility to breast cancer: a collaborative analysis involving 10,860 breast cancer cases and 9,065 controls from 10 studies. Am. J. Hum. Genet. 2004, 74, 1175–1182. Kilpivaara O., Vahteristo P., Falck J., Syrjakoski K., Eerola H., Easton D. et al.: CHEK2 variant I157T may be associated with increased breast cancer risk. Int. J. Cancer 2004, 111, 543–547. Bogdanova N., Enssen-Dubrowinskaja N., Feshchenko S., Lazjuk G.I., Rogov Y.I., Dammann OBogdanova N., Enssen-Dubrowinskaja N., Feshchenko S., Lazjuk G.I., Rogov Y.I., Dammann O. et al.: Association of two mutations in the CHEK2 gene with breast cancer. Int. J. Cancer 2005, 116, 263–266. Bell D.W., Varley J.M., Szydlo T.E., Kang D.H., Wahrer D.C., Shannon K.E., et al.: Heterozygous germ line hCHK2 mutations in Li-Fraumeni syndrome. Science 1999, 286, 2528–2531. Vahteristo P., Tamminen A., Karvinen P., Eerola H., Eklund C., Aaltonen L.A. et al.: p53, CHK2, and CHK1 genes in Finnish families with Li- Fraumeni syndrome: further evidence of CHK2 in inherited cancer predisposition. Cancer Res. 2001, 61, 5718–5722. de Bock G.H., Schutte M., Krol-Warmerdam E.M., Seynaeve C., Blom J., Brekelmans C.T. et al.: Tumour characteristics and prognosis of breast cancer patients carrying the germline CHEK2*1100delC variant. J. Med. Genet. 2004, 41, 731–735. Broeks A., de Witte L., Nooijen A., Huseinovic A., Klijn J.G., van Leeuwen F.E. et al.: Excess risk for contralateral breast cancer in CHEK2*1100delC germline mutation carriers. Breast Cancer Res. Treat. 2004, 83, 91–3.

9 Meta - analiza Ryzyko raka piersi u nosicieli CHEK2 1100delC 3- krotnie zwiększone ryzyko zachorowania w ciągu życia - 21% 5 – krotnie zwiększone u nosicielek, u których w rodzinie występował rak piersi ryzyko zachorowania w ciągu życia - 37% Weischer M et al. CHEK2*1100delC genotyping for clinical assessment of breast cancer risk: meta-analysis of 26,000 patients cases and 27,000 controls. (J Clin Oncol 2008; 26: )

10 Weischer M et al. J Clin Oncol 2008; 26:

11 Mutacje genu CHEK2 w Polsce ?

12 A.Czy są małe mutacje ? Sekwencjonowanie genu CHEK2 140 osób 140 osób B. Czy występują duże delecje? Long PCR 1500 pacjentów 1500 pacjentów

13 CHEK2 1100delC 1100delC IVS2+1G>A IVS2+1G>A I157T I157T Del5395 (ex 9 i 10) Del5395 (ex 9 i 10)

14 CHEK2 I157T 4,8% 4,8% Częstość mutacji CHEK2 w populacji

15 CHEK2 IVS2+1G>A, 1100delC, del5395 1% 1%

16 Czy mutacje CHEK2 predysponują do raka piesi w Polsce ?

17 Badanie asocjacyjne 7496 kobiet z rakiem 7496 kobiet z rakiem 7217 kontroli 7217 kontroli Ryzyko raka piersi u nosicielek mutacji CHEK2

18 IVS2+1G>A, 1100delC, del5395 Kobiety z rakiem piersi n = (3.0%) Ryzyko OR 3.2 < Mutacje skracające białko CHEK2

19 Rak piersi u krewnych I lub II stopnia Ryzyko RyzykoNIE n = (2.8%) 2.9< TAK n = (4.1%) 4.4< Mutacje skracające białko CHEK2

20 Ryzyko Ryzyko Rak piersi u krewnych I st. n = (4.7%) 5.0< Rak piersi u matki n = (5%) 20 (5%)5.4< Rak piersi u siostry n = (4.8%) 5.1< Mutacje skracające białko CHEK2

21 Ryzyko Rak piersi u krewnych II st. n = 823 n = (3.9%) 4.1< Od strony ojca n = (3.4%) 3.6< Od strony matki n = (4.1%) 4.4<0.0001

22 Mutacje skracające białko CHEK2 Ryzyko Rak piersi u krewnych I i II st n = (5.9%) 6.4<0.0001

23 Fam hist of BC Negative 420 (6.9%) 1.4< Positive 115 (7.9%) 1.7< First-degree relative with BC n = (9%) 1.9< Mother affected n = (9.2%) Sister affected n = (8.7%) Second degree relative with BC n = (7.2%) Father side n = (9.8%) 2.1< Mother side n = (5%) First and second degree relative with BC n = (9.3%) Mutacja CHEK2 I157T

24 Ryzyko raka piersi w Polsce 6% 6%

25 Ryzyko raka piersi u nosicielki mutacji CHEK2 19% 19% % gdy w rodzinie występował rak piersi % gdy w rodzinie występował rak piersi

26 Mutacje skracające białko CHEK2 KOBIETA : A. -systematyczna samokontrola piersi -badania lekarskie piersi 1 x 6 miesięcy -usg piersi ( od 20 –25 r.ż) 1 x rok -mammografia 1 x rok ( 35 r.ż) + MRI (rezonans piersi)

27 Czy mutacje CHEK2 predysponują do raka płuca ?

28 PALENIE RAK PŁUCA CZYNNIK ŚRODOWISKOWY

29 FAKTY Polaków pali paczkę papierosów dziennie Polaków pali paczkę papierosów dziennie corocznie umiera na choroby spowodowane paleniem tytoniu corocznie umiera na choroby spowodowane paleniem tytoniu Polaków pali paczkę papierosów dziennie Polaków pali paczkę papierosów dziennie corocznie umiera na choroby spowodowane paleniem tytoniu corocznie umiera na choroby spowodowane paleniem tytoniu

30 DLACZEGO PALĘ? Fajne (cool!) Fajne (cool!) To mnie wyróżnia To mnie wyróżnia Lubię smak papierosa Lubię smak papierosa Dla zabawy Dla zabawy Dla relaksu Dla relaksu Jestem dorosły Jestem dorosły Fajne (cool!) Fajne (cool!) To mnie wyróżnia To mnie wyróżnia Lubię smak papierosa Lubię smak papierosa Dla zabawy Dla zabawy Dla relaksu Dla relaksu Jestem dorosły Jestem dorosły

31 DLACZEGO PALĘ? Ponieważ jestem uzależniony! Ponieważ jestem uzależniony!

32 DLACZEGO PALĘ? NIKOTYNANIKOTYNA Przewyższa toksycznością i mocą uzależniającą wiele narkotyków Przewyższa toksycznością i mocą uzależniającą wiele narkotyków

33 DYM TYTONIOWY 4 tysiące związków chemicznych 4 tysiące związków chemicznych

34 DYM TYTONIOWY Aceton – rozpuszczalnik do lakierów Formaldehyd – konserwacja zwłok Kadm - metal obecny w bateriach Arsen – trutka na szczury Metanol – paliwo do rakiet Cyjanowodór – gaz bojowy używany przez hitlerowców Butan – gaz w zapalniczkach

35 DYM TYTONIOWY Ponad 50 substancji rakotwórczych Ponad 50 substancji rakotwórczych

36 DYM TYTONIOWY Policykliczne aromatyczne węglowodory13 Policykliczne aromatyczne węglowodory13 Nitrozoaminy 7 Nitrozoaminy 7 Aminy aromatyczne 11 Aminy aromatyczne 11 Aldehydy 2 Aldehydy 2 Inne związki organiczne15 Inne związki organiczne15 Związki nieorganiczne 7 Związki nieorganiczne 7 Nitrozoaminy 7 Nitrozoaminy 7 Aminy aromatyczne 11 Aminy aromatyczne 11 Aldehydy 2 Aldehydy 2 Inne związki organiczne15 Inne związki organiczne15 Związki nieorganiczne 7 Związki nieorganiczne 7 Hecht JNCI 1999 DWUBENZOPIREN

37 KARCINOGENEZA MUTACJE DNA AktywacjaMetaboliczna Enzymy fazy I AktywacjaMetaboliczna Detoksykacja Enzymy fazy II Detoksykacja ADDUKTY DNA Hecht JNCI 1999 Naprawa DNA AGT NER Naprawa DNA AGT NER

38 RAK PŁUCA Płaskonabłonkowy Drobnokomórkowy Gruczolakorak Płaskonabłonkowy Drobnokomórkowy Gruczolakorak Brennan et al. Am J Epidemiol Aktywni palacze16% Aktywni palacze16% Palili w przeszłości 5% Palili w przeszłości 5% Niepalący 1% Niepalący 1% Aktywni palacze16% Aktywni palacze16% Palili w przeszłości 5% Palili w przeszłości 5% Niepalący 1% Niepalący 1% RYZYKO ZACHOROWANIA

39 RAK PŁUCA PREDYSPOZYCJA GENETYCZNA? PREDYSPOZYCJA GENETYCZNA?

40 RAK PŁUCA Lichtenstein et al. N Engl J Med 2000 BADANIA PAR BLIŹNIĄT PREDYSPOZYCJA GENETYCZNA Czynniki dziedziczne 26% 26% Czynniki dziedziczne 26% 26%

41 RAK PŁUCA MUTACJA KONTYTUCYJNA CHEK2 0,4 0,4 0,2 0,2 0,4 0,4 0,9 0,9 Cybulski et al. Carcinogenesis 2008 Cybulski et al. Carcinogenesis 2008 Brennan et al. Hum Mol Genet 2007 Brennan et al. Hum Mol Genet ,3 0,3 0,2 0,2 0,3 0,3 0,5 0,5 p< Przypadki n = 895 Kontrole n = 6391 Kontrole n = 6391 Przypadki n = 895 Kontrole n = 6391 Kontrole n = 6391 n = 2165 n = 2934 n = 2165 n = 2934 PłaskonabłonkowyDrobnokomórkowyGruczolakorak Rak płuca Rak płuca

42 0,4 0,4 Cybulski et al. Carcinogenesis 2008 Cybulski et al. Carcinogenesis 2008 Brennan et al. Hum Mol Genet 2007 Brennan et al. Hum Mol Genet ,6 0,6 p<0.05 Przypadki n = 430 Kontrole n = 6391 Kontrole n = 6391 Przypadki n = 430 Kontrole n = 6391 Kontrole n = 6391 n = 770 n = 2934 n = 770 n = 2934 RAKI PŁASKONABŁONKOWE GÓRNYCH DRÓG ODDECHOWYCH OR OR MUTACJA KONTYTUCYJNA CHEK2

43 WNIOSKI PALACZE BEZ MUTACJI CHEK2 16% PALACZE BEZ MUTACJI CHEK2 16% PALACZE Z MUTACJĄ CHEK2 6% PALACZE Z MUTACJĄ CHEK2 6% NIEPALĄCY 1% NIEPALĄCY 1% 15% 5% 20% 10% 75 lat RYZYKO RAKA PŁUCA RYZYKO RAKA PŁUCA

44 WNIOSKI


Pobierz ppt "OPRACOWYWANIE TESTÓW GENETYCZNYCH Cezary Cybulski 2010-12-09."

Podobne prezentacje


Reklamy Google