Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Metody diagnostyczne in vivo cz.2

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Metody diagnostyczne in vivo cz.2"— Zapis prezentacji:

1 Metody diagnostyczne in vivo cz.2
WYKŁAD 5 14 marca 2007 r. Metody diagnostyczne in vivo cz.2 METODY EMISYJNE dr Marek Wasek

2 Literatura c.d. : Barbara Petelenz, IFJ Kraków: „Najważniejsze znaczniki pozytonowe, ich otrzymywanie i kontrola jakości” ,Krakowskie Seminarium Tomografii Pozytonowej PET-1, Kraków 2003, Elżbieta Kochanowicz-Nowak, WFiTJ, AGH „ Fizyczne aspekty tomografii emisyjnej pozytonów”, ibid. Zdzisław Zuchora, Regionalne Centrum Onkologii w Bydgoszczy Zakład Medycyny Nuklearnej: „PET – ochrona radiologiczna”, ibid

3 Literatura: Edward Rurarz, Stanisław Puciło, Stefan Mikołajewski: „Izotopy promieniotwórcze stosowane w obrazowaniu narządów tkanek”, PTJ vol. 41 Z.3 (1998) Prof. Zygmunt Szefliński: „Fizyka i medycyna”; „Elektron, pozyton i medycyna” (http://www.fuw.edu.pl/festiwal/ ) William W. Moses-Lawrence Berkeley National Laboratory: „Synergies Between Calorimetry and PET” Katedra Elektroniki Medycznej i Ekologicznej Politechnika Gdańska: „Technika w medycynie” H.D. Burns, R.E.Gibson, R.F. Dannals: „ Nuclear Imaging in Drug Discovery, Development, and Approval”; Birkhauser, Boston 1993

4 Zasoby internetowe:

5 Metody diagnostyczne in vivo
Emisyjne Scyntygrafia SPECT PET

6 DIAGNOSTYKA  TERAPIA

7 Radiofarmacja

8 DAWKA PROMIENIOWANIA JAKĄ PACJENT OTRZYMUJE PODCZAS BADANIA NIE JEST BEZ ZNACZENIA I POWINNA BYĆ MAKSYMALNIE OGRANICZANA !!!

9 METODY EMISYJNE: drogie lub nawet bardzo drogie niejednokrotnie wiążą się z otrzymaniem stosunkowo dużej dawki od promieniowania jonizującego ( np. w badaniu CT+PET) wymagające specjalistycznego sprzętu i dużych kwalifikacji personelu mało dostępne ( kliniki i szpitale)

10 Klatka piersiowa 0,02 1 3 dni Kręgosłup 1-2,4 50-120 6-14 miesięcy
OTRZYMYWANE DAWKI PODCZAS PRZEŚWIETLEŃ RTG i BADAŃ IZOTOPOWYCH ( za A.A. Czerwiński: „Energia jądrowa i promieniotwórczość” str.79) Narząd poddany badaniu Dawka efektywna mSv Równoważnik zdjęć RTG klp. Równoważnik okresu promieniowania tła naturalnego Klatka piersiowa 0,02 1 3 dni Kręgosłup 1-2,4 50-120 6-14 miesięcy Jelita grubego 9 450 4,5 roku Urografia 4,6 230 2,5 roku CT głowy 2 100 1 rok CT brzucha 8 400 4 lata Scyntygrafia kośćca 5 250 Scyntygrafia tarczycy 50 6 miesięcy

11 Tradycyjne metody diagnostyczne (radiologia, tomografia komputerowa, NMR, ultrasonografia) pozwalają na uzyskanie obrazów anatomii i struktury poszczególnych organów. Zmiany w przebiegu procesów biochemicznych zachodzą znacznie wcześniej niż zmiany anatomiczne, pozwalające na wykrycie choroby. Jest wiele chorób nie powodujących znaczących zmian strukturalnych takich jak np. choroba Alzheimera. Metody emisyjne w tym PET pozwalają szybko zidentyfikować zmiany biochemiczne, zmiany zachodzące na etapie metabolizmu.

12 Obrazowanie Metabolizm (PET) Anatomia NMR
Zmiany w przebiegu procesów biochemicznych zachodzą znacznie wcześniej niż zmiany anatomiczne !!! Wczesne wykrywanie patologii

13 Dlaczego promieniotwórczych?
METODY EMISYJNE WYMAGAJĄ ZASTOSOWANIA ZNACZNIKÓW IZOTOPOWYCH (PROMIENIOTWÓRCZE!!!) Dlaczego promieniotwórczych? A co mamy na myśli mówiąc znacznik? Jak go dobrać? Monitorowanie wody wypływającej ze źródła: „korek”  barwienie cieczy  znakowanie np. D2O  dodanie znacznika promieniotwórczego

14 Kiedy badamy układ (system) biologiczny,
zachodzi potrzeba oznaczania substancji, której los w organizmie chcemy śledzić Atomy w danej substancji zamieniamy na stabilne lub promieniotwórcze izotopy (tzw. znaczniki)

15 Znamy ok. 3000 izotopów 112 pierwiastków.
W przyrodzie występuje : Ponad 2700 izotopów promieniotwórczych 29 „starszych niż Świat” 11 z szeregu toru 16 z szeregu 235U 18 z szeregu 238U 15 kosmopochodnych 60 - zastosowanie w diagnostyce

16 266 izotopów stabilnych ( stable isotopes)
Ponad 2000 izotopów sztucznie wytworzonych: w reaktorach atomowych akceleratorach (cyklotrony, betatrony, mikrotrony, synchrofazotrony, generatory itp.) 266 izotopów stabilnych ( stable isotopes)

17 ZNACZNIKI STABILNE 12C (98,9%)  13C (1,1%)
1H (99,985%)  2H (0,015%) 12C (98,9%)  13C (1,1%) 14N (99,634%)  15N (0,366%) 16O (99,762%)  17O (0,04%) 16O (99,762%)  18O (0,2%)

18 WADY ZNACZNIKÓW STABILNYCH
problem pobierania próbek (krew, mocz, wycinki ciała uzyskane metodą biopsji) w większości przypadków metoda in vitro masa substancji aplikowanych pacjentowi musi być duża (większa od naturalnie występującej w organizmie) niejednokrotnie bardzo wysoka cena ( 1 g H218O – 120 $, 1 g 17O – $) konieczność stosowania bardzo czułych metod analizy ilościowej

19 ZALETY ZNACZNIKÓW STABILNYCH
1.NIEPROMIENIOTWÓRCZE

20 ZALETY ZNACZNIKÓW RADIOAKTYWNYCH
Metody analityczne wykrywania promieniotwórczości należą do najdokładniejszych w świecie 2. Urządzenia do detekcji (wykrywania) tych znaczników mogą być umieszczone w odpowiedniej odległości od układu, w którym zastosowaliśmy znaczone atomy 3. Nie zmieniamy właściwości biochemicznych znakowanych atomów ( za to odpowiadają powłoki elektronowe). Zmieniamy jedynie właściwości jądrowe.

21 znaczniki promieniotwórcze ? ROZPAD PROMIENIOTWÓRCZY
W jaki sposób powstają znaczniki promieniotwórcze ? TARGET REAKCJA JĄDROWA ROZPAD PROMIENIOTWÓRCZY

22 Radionuklidy w medycynie

23 Promieniowanie gamma lub promieniowanie pozytonowe (wskażniki izotopowe) niezbędne w diagnostyce medycznej uzyskujemy z rozpadów radionuklidów (izotopów). A skąd biorą się te radionuklidy? Powstają w reakcjach jądrowych wywoływanych: przez neutrony uzyskiwane w reaktorach jądrowych przez cząstki naładowane (protony, deuterony) w akceleratorach, np. cyklotronach

24 UWAGA!!! promieniowanie - (elektrony) nie mają praktycznego zastosowania w diagnostyce medycznej ze względu na właściwości jonizacyjne ośrodka mogą być wykorzystywane w terapii ( w postaci wiązek – strumienia elektronów z akceleratorów) starać się unikać korzystania ze znaczników, które są - promieniotwórcze (szkodliwość)

25 Radionuklidy powstałe w wyniku reakcji zachodzących w cyklotronach są protonowo nadmiarowe: rozpadają się poprzez emisję promieniowania +

26 Cyklotron RDS 111 – produkcji CTI (USA)
przyspieszanie protonów o energii 11 MeV produkcja 18F (opcjonalnie 11C, 13N, 15 O)

27

28

29 Prof. J. Janczyszyn - AGH

30 Reaktor jądrowy Reaktor jądrowy jest źródłem neutronów:
- termicznych - wolnych - niskoenergetycznych 59Co + n  60Co - reakcja wychwytu neutronowego - Prędkich - wysokoenergetycznych 47Ti + n 47Sc + p Radionuklidy powstałe w wyniku reakcji jądrowych w reaktorze są neutronowo nadmiarowe: „deekscytują” poprzez rozpad - i 

31

32

33 Generatory radionuklidów
Dojenie radionuklidów

34 ZASADA DZIAŁANIA SCYNTYGRAFU

35 KAMERA ANGERA ( GAMMAKAMERA)

36

37

38

39 ZASADA DZIAŁANIA SPECT

40

41 NOWOCZESNY TOMOGRAF SPECT

42 ZASTOSOWANIA SCYNTYGRAFIA KOŚCI I STAWÓW Badanie zwane jest również: BADANIE IZOTOPOWE KOŚCI I STAWÓW Do badań izotopowych kości i stawów zalicza się: - Statyczną scyntygrafię kości, - Trójfazową scyntygrafię kości, - Scyntygrafię zapaleń kośćca, - Scyntygrafię stawów. podejrzenie przerzutów nowotworowych do kości ocena radio- i chemioterapii przerzutów kostnych ocena gojenia się przeszczepów kostnych

43 Synteza radiofarmaceutyków
SCHEMAT DZIAŁANIA PET 1. Cyklotron 2. Laboratorium radiochemiczne Produkcja izotopu Synteza radiofarmaceutyków Iniekcja radiofarmaceutyku pacjentowi Rekonstrukcja obrazu 3. Kamera PET 4. Obraz

44 1. Produkcja znacznika b+
Nuklid T1/2 (min) Emax (MeV) Zasięg efektywny (mm) Target Reakcja jądrowa 18F 109,7 0,635 1,4 18O woda Ne - gaz 18O(p,n)18F 20Ne(d, )18F 11C 20,4 0,96 2,06 N2 - gaz 14N(p,)11C 13N 9,96 1,72 4,5 16O woda 16O(p,)13N 13C(p,n)13N 12C(d,n)13N 15O 2,07 1,19 3,0 14N(d,n)15O 15N(p,n)15O

45 2. Koincydencyjna detekcja dwóch fotonów anihilacyjnych o energii 511 keV rozchodzących się pod kątem 1800

46 Postać tarczy (najczęściej):. substancje w stanie gazowym
Postać tarczy (najczęściej): substancje w stanie gazowym lub ciekła woda. Produkcja 18O ( 1 g H218O $120 ) wzrost zapotrzebowania z kilkunastu kg na kilkaset kg 18O - metoda destylacji membranowej R.Zarzycki, A.Chmielewski, G. Zakrzewska-Trznadel, W.Dembiński Stable Isotopes – Some New Fields of Application

47 Transfer izotopu do laboratorium radiochemicznego
Kapilara w osłonie ołowianej (5 cm) Moc dawki nad kapilarą w trakcie przesyłania ~ 200 mSv/h Czas przesyłania ok. 4 min Regionalne Centrum Onkologii w Bydgoszczy; Zakład Medycyny Nuklearnej Krótki czas połowicznego zaniku znaczników: właściwość korzystna ze względu na ochronę radiologiczną pacjenta a niekorzystna ze względu na ochronę radiologiczna personelu medycznego i technicznego

48 Postać i skład tarczy wpływa na:
czystość radionuklidową produktu postać chemiczną znacznika  Promieniotwórcze kontaminanty mogą powstać, jeżeli tarcza nie jest czysta izotopowo lub chemicznie, np. 16O(p,a)13N i 18O(p,n)18F  Kontrolowane domieszkowanie tarczy  wczesne etapy syntezy R.F. mogą zachodzić już w trakcie aktywacji tarczy Barbara Petelenz, IFJ Kraków:www.ifj.edu.pl/konfer/2003PET_spraw.html

49 Znacznik + „Związek czynny”  Radiofarmaceutyk
Jakość radiofarmaceutyku wpływa na: rozkład znacznika w ciele pacjenta czytelność obrazu bezpieczeństwo pacjenta i otoczenia.

50 w proces jego otrzymywania
Jakość radiofarmaceutyku musi być „wbudowana” w proces jego otrzymywania rygorystyczne normy jakości

51 Etapy wytwarzania radiofarmaceutyku
przygotowanie substratów otrzymanie znacznika (reakcja jądrowa) wydzielenie znacznika z tarczy synteza związku znakowanego preparatyka radiofarmaceutyku sterylizacja finalna kontrola jakości „przed” wysyłka kontrola jakości „po” Barbara Petelenz, IFJ Kraków:www.ifj.edu.pl/konfer/2003PET_spraw.html

52 SYNTEZATOR

53 Kryteria jakości radiofarmaceutyków:
1. Czystość biologiczna = sterylność i apyrogenność. - znaczenie dla zdrowia pacjenta - sterylizacja termiczna niemożliwa do zastosowania - filtry bakteryjne o średnicy porów 0,22 mm - sterylne substraty 2. Czystość radiochemiczna = stężenie pożądanej formy chemicznej znacznika w radiofarmaceutyku (98-99%) - rozkład związku znakowanego, hydroliza, izomeryzacja - zanieczyszczenia radiochemiczne są inaczej wychwytywane tkankowo (artefakty w obrazie) Na18F  kości, 18FDG  tkanki miękkie - zbytnie obciążenie radiacyjne narządów krytycznych Chromatografia  oczyszczanie i kontrola

54 3. Czystość chemiczna = dopuszczalne stężenie śladowych niepromieniotwórczych domieszek chemicznych
- substancje śladowe mogą być toksyczne (metale ciężkie!), mogą konkurować z radiofarmaceutykiem o receptory tkankowe 4. Czystość izotopowa = proporcja aktywności znacznika do masy jego izotopów stabilnych w tej samej postaci chemicznej. Stabilne izotopy rozcieńczają znacznik i konkurują z nim o miejsca wychwytu tkankowego

55 - zwiększają narażenie personelu
5. Czystość radionuklidowa = proporcja aktywności znacznika do aktywności innych nuklidów promieniotwórczych w preparacie. - zwiększają narażenie personelu - zwiększają obciążenie radiacyjne pacjenta - niepotrzebnie obciążają układ detekcyjny - mogą powodować artefakty w obrazie PET 6. Aktywność właściwa = liczba rozpadów znacznika na jednostkę czasu, odniesiona do jednostkowej masy odpowiedniego pierwiastka lub związku chemicznego Aktywność właściwą znaczników pozytonowych często wyraża się w jednostkach aktywności na mol. np. 5,55-39,6 GBq/mmol L-[11C]fenyloalaniny (J.Labarre et al. JARI, 42 (1991) 659)

56 Znacznik- 18F T1/2 = 110 min. Fluorodopa Fluorouracil Zasięg = 1,4 mm
Fluor – 18 stosowany jest najczęściej w produkcji radiofarmaceutyków dla PET. Podobnie jak 99mTc w diagnostyce SPECT i scyntygrafii Fluorodopa Fluorouracil

57 FDG Najczęściej używanym znacznikiem jest analog glukozy znakowany 18F – FLUORODEOKSYGLUKOZA Glukoza – C6O6H12 Deoksyglukoza – C6O5H12 Fluorodeoksyglukoza - C6O5FH11 FDG dociera do komórek identycznie jak glukoza,ale nie bierze udziału w procesie glikolizy, tylko jest zatrzymywana w komórce w wyniku fosforylacji, FDG jest intensywnie usuwana przez nerki ( w odróżnieniu od glukozy)

58 RADIOFARMACEUTYKI STOSOWANE W DIAGNOSTYCE PET
Znacznik - 11C T1/2 = 20,4 min. Zasięg = 2, 1 mm Węgiel stosuje się przede wszytkim jako tlenek lub dwutlenek węgla w połączeniu z preparatami glukozy, alkoholami, aminokwasami lub z octanem Kwas octowy N-Methylspiperone

59 Znacznik- 15O T1/2 = 2,07 min. Zasięg = 3 mm
Tlen podawany jest jako woda promieniotwórcza, dwutlenek lub tlenek wegla, względnie jako dwutlenek azotu

60 Znacznik- 13N T1/2 = 9,96 min. Zasięg = 2,7 mm Azot stosowany jest w postaci amoniaku lub dwutlenku azotu

61

62 Linia zdarzenia LOR (line of response)

63

64 średnica czynna kamery ~ 60 cm.
warstw detektorów scyntylacyjnych 4–5 mm przestrzenna zdolność rozdzielcza koszt - $1 – $2 million dollars.

65 Obrazowanie wielomodalne
Nakładanie obrazów PET i obrazów NMR lub CT ( o lepszej przestrzennej zdolności rozdzielczej 0,5 – 1 mm) w celu dokładniejszej lokalizacji zmian patologicznych obraz CT Nałożenie obrazów PET i CT obraz PET

66 Pacjent - dawka/badanie
Regionalne Centrum Onkologii w Bydgoszczy Zakład Medycyny Nuklearnej Pacjent dorosły Aktywność podana 500 MBq Dawka efektywna – 10 mSv Narządy krytyczne: pęcherz mSv serce mSv W przypadku PET/CT należy dodać dawkę wynikającą z badania CT (5-10 mSv)

67 Obrazowanie Metabolizm (PET) Anatomia NMR
Zmiany w przebiegu procesów biochemicznych zachodzą znacznie wcześniej niż zmiany anatomiczne !!! Wczesne wykrywanie patologii

68 Ilościowe wyznaczenie w określonej części ciała (ROI) zmian w czasie stężenia substratu znakowanego nuklidem b(+) 30 obrazów/ minutę !!!

69 ZASTOSOWANIA Tomografia pozytonowa służy:
do badania przepływu krwi przez określone narządy metabolizmu tlenu, glukozy, leków itp. badanie ekspresji niektórych receptorów do badania funkcji czynnościowych narządów w fizjologii wykorzystywana jest ścisła zależność między aktywnością neuronalną a zużyciem i miejscowym przepływem krwi, dotyczącą w szczególności określenia prawidłowego funkcjonowania mózgu (badanie procesów postrzegania, słuchania, myślenia i perpcepcji obrazów)

70 neurologii i neurochirurgii
Tomografia pozytonowa służy do badań patologicznych w: onkologii neurologii i neurochirurgii psychiatrii kardiologii

71 Amoniak znakowany 13N – przepływ krwi
Zastosowania w kardiologii Amoniak znakowany 13N – przepływ krwi FDG – metabolizm

72 Zastosowania w neurologii
Wykrywanie zmniejszonego zapotrzebowania na tlen i glukozę poprzez obserwacje transportu znakowanego tlenu i zużycia znakowanej glukozy wczesne wykrywanie choroby Parkinsona, Huntingtona, Wilsona Możliwość badań nad przenośnikami sygnałów nerwowych (neurotransmiterów) Stosując dopaminę znakowaną 18F stwierdzono, że zmniejsza się stężenie neurotransmitera dopaminy w ciele prążkowanym

73 Istnieje zależność metabolizmu glukozy od złośliwości nowotworu
Zastosowania w onkologii Istnieje zależność metabolizmu glukozy od złośliwości nowotworu odróżnienie zmiany łagodnej od złośliwej nowotworu stwierdzanie przerzutów odróżnienie nawrotu guza od zmiany resztkowej, martwicy lub blizny powstałej wskutek chemio- lub radioterapii Oszacowanie efektywności leczenia bez oczekiwania na redukcje wielkości guza badanie całego ciała (whole body)

74 ZASTOSOWANIA W ONKOLOGII

75 Regionalne Centrum Onkologii Zakład Medycyny Nuklearnej
w Bydgoszczy Zakład Medycyny Nuklearnej W lewej dolnej pachwinie ognisko wzmożonej utylizacji glukozy (SUV 9,1) - węzły chłonne o charakterze meta (ognisko nowotworowe) (A - obraz CT, B - obraz fusion PET-CT, C - obraz PET)

76 USA ~ 650 UE ~ 210 Niemcy 82 Dania 4 Włochy 25 Grecja 3 Belgia 19
Kraj l. skanerów Niemcy 82 Dania 4 Włochy 25 Grecja 3 Belgia 19 Izrael Hiszpania 16 Turcja Wielka Bryt. Finlandia 2 Francja 13 Czechy 1 Austria 8 Portugalia Szwajcaria 7 Słowacja Szwecja 6 Węgry Holandia 5 Polska USA ~ 650 UE ~ 210

77 PET W POLSCE r. – Regionalne Centrum Onkologii w Bydgoszczy ( I-szy PET w Polsce) r. – Centrum Badawcze Medycyny Nuklearnej (OBRI) r. – Krakowskie Seminarium Tomografii Pozytonowej - „ PET-1” 26-28 maja 2004 r. – Polskie Towarzystwo Medycyny Nuklearnej – IX Zjazd - Bydgoszcz

78 Uprzejmie informujemy, że ze względu na wykonanie określonej w umowie z Ministrem Zdrowia liczby badań, rejestracja pacjentów do badania PET-CT została wstrzymana do końca bieżącego roku. Informacja o wznowieniu rejestracji zostanie opublikowana na naszej stronie internetowej.                                CENTRUM ONKOLOGII W BYDGOSZCZY - ZAKŁAD MEDYCYNY NUKLEARNEJ. ZAPRASZAMY !!!

79 Vital imaging CENY ! PET Scan of the brain only is $2650
The current usual and customary fee for a Full Body PET Scan is $3565 PET Scan of the brain only is $2650 Cash Price for a PET Scan of the brain only is $1950

80 RODZAJ USŁUGI MEDYCZNEJ: Scyntygrafia całego ciała / SPECT
CENY W POLSCE! RODZAJ USŁUGI MEDYCZNEJ: CENA Scyntygrafia tarczycy Tc 83 Scyntygrafia całego ciała / SPECT 385 PET - Badanie mózgu 4800 PET - Badanie serca PET - badanie tułowia 6500 PET - badanie całego ciała 8000 !

81 Model naświetlań (terapia)

82 Terapia z użyciem radionuklidów
B.M. Coursey and R Nath, Phys. Today 53 No 4 (2000) 25

83 Rozmieszczanie źródeł

84 Obliczony rozkład dawki
Nasiona radioaktywne 192Ir Odległość między nasionami - 2mm Całkowita długość implantu - 23 mm

85

86

87 Jakie wymagania musi spełnić radionuklid terapeutyczny?
1. odpowiednia energia emitowanej cząstki, 2. T1/2 między 1 godz. a 10 dni, 3. duży przekrój czynny reakcji jądrowej syntezy, 4. dobrze, gdy można go otrzymać w reaktorze jądrowym, 5. łatwe wydzielenie z tarczy, 6. możliwość otrzymania w formie beznośnikowej, 7. łatwość wydzielenia z tarczy

88 Radionuklidy terapeutyczne
radionuklid T1/2 typ rozpadu (MeV) max. zasięg

89 Terapia Emitery Auger 123,125I, 99mTc, 101mRh, Emitery prom. 
1,7 MeV b- Emitery prom.  211At, 225Ac, 212,213Bi, 212Pb 0,30-0,60 MeV b- Miękkie i średnie b- 131I, 153Sm, 169Er, 177Lu, 47Sc, 105Rh, 186Re, a -5,3 MeV Elektrony Augera Zakres mm Twarde b- 90Y, 188Re, 89Sr

90 Terapia borowo-neutronowa (Boron Neutron Capture Therapy, BNCT)

91 Terapia wychwytu neutronów (BNCT)
Niektóre stabilne izotopy wykazują ogromny przekrój czynny dla neutronów. W medycynie znalazły zastosowanie dwa izotopy 10B (przekrój czynny 3838 barnów) i 157Gd ( barnów). Przeciwciała znakuje się tymi nuklidami i akumulują się one w chorej tkance. Następnie naświetla się organizm strumieniem neutronów o takiej wielkości aby głównie były pochłaniane przez 10B lub 157Gd. Następują reakcje: 157Gd +n158Gd +g Po pochłonięciu neutronu emitowana jest cząstka a i 7Li o dużej sile niszczącej chore komórki lub wysokoenergetyczny kwant g w przypadku 157Gd. Metoda terapii 157Gd może być połączona z obrazowaniem NMR co zwiększa jej efektywność.

92

93 TERAPIA PROTONOWA I ANTYPROTONOWA

94 Dziękuję za uwagę


Pobierz ppt "Metody diagnostyczne in vivo cz.2"

Podobne prezentacje


Reklamy Google