Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Dr. Michael J. Csicsaky, RTA Toksykologia regulacyjna dla ekspertów z zakresu wody do spożycia: Skąd biorą się wartości parametryczne? - krótkie wprowadzenie.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Dr. Michael J. Csicsaky, RTA Toksykologia regulacyjna dla ekspertów z zakresu wody do spożycia: Skąd biorą się wartości parametryczne? - krótkie wprowadzenie."— Zapis prezentacji:

1 Dr. Michael J. Csicsaky, RTA Toksykologia regulacyjna dla ekspertów z zakresu wody do spożycia: Skąd biorą się wartości parametryczne? - krótkie wprowadzenie w 10 prostych lekcjach - PL/06/IB/EN/01

2 Wartości parametryczne w Załączniku B mają różne cele: PL/06/IB/EN/01 (a) Niektóre mają na celu ochronę sieci dystrybucyjnej przed korozją (pH, twardość) (b) Inne umieszczono tam z powodów estetycznych (żelazo, mangan) (c) Większość ma za zadanie ochronę zdrowia ludzkiego przed toksycznymi uszkodzeniami Tylko parametry grupy (c) wywodzą się z toksykologii! Rozumiejąc w jaki sposób wyprowadzono te wartości graniczne, możemy też wyprowadzić oparte na kryteriach zdrowotnych wartości graniczne dla dotąd nieuregulowanych substancji lub scenariuszy wyjątkowych.

3 PL/06/IB/EN/01 Znajdźmy zatem bezpieczną wartość maksymalną. Tylko w jaki sposób mamy to zrobić i jaki poziom bezpieczeństwa jest wystarczający?

4 Theophrastus Bombastus von Hohenheim (Paracelsus) Maksyma licząca sobie 500 lat – wciąż aktualna! Lekcja 1 PL/06/IB/EN/01 Co to znaczy w kontekście bezpieczeństwa wody do spożycia? Spróbujmy zdefiniować na tyle niskie stężenie substancji skażającej w wodzie do spożycia, że jest ona nietoksyczna (= nieszkodliwa dla zdrowia ludzkiego) ! Co miał przez to na myśli? Toksyczność nie jest cechą właściwą dla danej substancji – to kwestia dawki

5 Podejście tradycyjne: Lekcja 2 PL/06/IB/EN/01 Przeprowadzamy eksperyment na zwierzętach używając różnych dawek (od wysokich do niskich) i liczymy straty w każdej grupie. Później przy pomocy papieru i ołówka określamy wartość NOEL (no-observed-effect-level) – poziom bez obserwowanego działania. Nazywa się go też NOAEL (no-observed-adverse-effect-level), co oznacza poziom bez obserwowanego działania szkodliwego. Cofnijmy się do początków ubiegłego stulecia i wykorzystajmy przykład NIKOTYNY. Nikotyna to silnie działający BIOCYD.

6 Graficzne określenie poziomu NOEL na papierze milimetrowym. Przypadek A: eksperymentalny NOEL uzyskano przy dawce 10 mg/kg Lekcja 2, ciąg dalszy PL/06/IB/EN/01 Dawka, przy której nie zaobserwowano zmian (NOEL) LD 50 = 50 mg/kg Krzywa przeprowadzona na oko 50% Najniższa dawka, przy której zaobserwowano zmiany (LOEL) ? ? PL/06/IB/EN/01 Poziom bez obserwowanego działania (NOEL) LD 50 = 50 mg/kg 50% Najniższy obserwowany poziom działania (LOEL) Próg ? ? ?

7 Graficzne określenie poziomu NOEL na papierze milimetrowym. Przypadek B: nie wykryto eksperymentalnego poziomu NOEL Lekcja 2, ciąg dalszy PL/06/IB/EN/01 Dawka, przy której nie zaobserwowano zmian (NOEL) LD 50 = 50 mg/kg Krzywa przeprowadzona na oko 50% Najniższa dawka, przy której zaobserwowano zmiany (LOEL) ? ? ? ? ? Dataset Dose [mg/kg] Mortality [%] PL/06/IB/EN/01 LD 50 = 50 mg/kg 50% Najniższy obserwowany poziom działania (LOEL) próg Dataset Dose [mg/kg] Mortality [%] ? ? ? ? ? ?

8 Graficzne określenie poziomu NOEL na papierze milimetrowym jest nieprecyzyjne: W jaki sposób możemy je ulepszyć? Lekcja 2, ciąg dalszy PL/06/IB/EN/01 Esowate krzywe zależności dawka-odpowiedź wskazują na obecność trzech podgrup w obrębie populacji badanej. Osobniki wrażliwe reagują już na niskie dawki, normalne na dawki średnie, a niewrażliwe na dawki wysokie. Rozkład wrażliwości to zazwyczaj rozkład normalny (rozkład Gaussa, krzywa dzwonowa). Rezultat: Jeżeli liniową oś y wykresu funkcji dawka-odpowiedź zastąpi się nieliniową osią y odpowiadającą rozkładowi normalnemu, wykres łączący zmierzone dane staje się linią prostą. Nazywamy to transformacją linearyzującą zestawu danych. Zaleta: Ekstrapolacja do zakresu niskiej dawki jest łatwiejsza, a rezultaty są bardziej wiarygodne!

9 Graficzne określenie poziomu NOEL na siatce prawdopodobieństwa w przypadkach, gdy nie otrzymano eksperymentalnego NOEL Lekcja 2, ciąg dalszy PL/06/IB/EN/01 NOAEL (extrapol.) < 9 mg/kg LD 50 = 50 mg/kg LOAEL = 20 mg/kg

10 Jakie są wady i zalety dalszego stosowania wartości NOAEL/LOAEL jako parametrów toksyczności? Lekcja 2, ciąg dalszy PL/06/IB/EN/01 ZALETY: olbrzymia baza literatury źródłowej do porównań ogólnie przyjęte jako punkty wyjścia w standardowych warunkach WADY: określony eksperymentalnie NOAEL, a do pewnego stopnia także LOAEL, są funkcją liczby zwierząt w grupie dawki oraz rozkładu wrażliwości w tej grupie; pozwalają one na porównania z innymi substancjami tylko jeśli rozmiar grupy jest ustandaryzowany (wytyczne OECD!) a wariancja wrażliwości niewielka (szczepy wsobne / niewsobne) Przykład: jeśli tylko 1 % testowanych zwierząt jest nadwrażliwych, ich reakcje zostaną pominięte z prawdopodobieństwem 5:1, jeżeli w grupie dawki jest tylko 20 zwierząt (LOAEL będzie za wysoki) kształt krzywej dawka-odpowiedź nie jest brany pod uwagę (LOAEL lub NOAEL są oparte na obserwacjach tylko w jednej grupie dawki)

11 Lekcja 3 PL/06/IB/EN/01 Jaka mogłaby być alternatywa? - Podejście Urzędu Ochrony Środowiska Można wykorzystać model odpowiedni do znalezienia górnego limitu dawki, gdzie 10% wszystkich testowanych zwierząt wykazywałoby negatywne zmiany. Interpolowana dawka wyznaczająca mogłaby zastąpić eksperymentalny LOAEL, który zwykle jest rzędu 5 % (1 zwierzę na 20 testowanych zwierząt wykazuje negatywny efekt).

12 Nowoczesne podejście, zaawansowany poziom = krzywe tworzone przez specjalistyczne programy komputerowe jak BMDS Lekcja 3, ciąg dalszy PL/06/IB/EN/01 Threshold level = 9 mg/kg? LD 50 = 50 mg/kg 10% Dawka wyznaczająca (10% wszystkich narażonych wykazuje negatywne zmiany) Wszystkie punkty danych z zaznaczeniem dopuszczalnych błędów Krzywa tworzona przez program (po wewnętrznej transformacji linearyzującej

13 Zalety i wady metody dawki wyznaczającej (BMDL10) Lekcja 3, ciąg dalszy PL/06/IB/EN/01 ZALETY Nie pomaga nam znaleźć prawdziwej dawki progowej dającej efekty, oddzielającej najwyższą tolerowaną dawkę (no-adverse-effect-level) od najniższej dawki, przy której powstają szkodliwe efekty (adverse-effect-level) – ponieważ transformacja probit nie pozwala na ekstrapolację do zera. Dość dobrze sprawdza się jednak gdy przyjmiemy dawkę na prawdopodobieństwo wystąpienia efektu np. 1 do Metoda dawki wyznaczającej wykorzystuje całość informacji uzyskanych od wszystkich grup dawek, więc szacunkowa wartość BMD jest bardziej stabilna w porównaniu do szacunkowej wartości LOAEL opartej tylko na jednej grupie dawki. Poza tym statystyczny szum danych jest skompensowany przez zastosowanie 95% ograniczenia dolnego dawki zamiast jej średniej wartości szacunkowej. WADY

14 Jaki poziom bezpieczeństwa jest wystarczający: kompensowanie szumu danych Lekcja 4 PL/06/IB/EN/01 Wszystkie pomiary biologiczne są zakłócone przez statystyczny szum; jeżeli powtórzy się dany eksperyment, niemal na pewno nie osiągnie się ponownie identycznego rezultatu. Powtarzając go sto razy, rozkład poszczególnych wartości w obrębie tej samej grupy dawki będzie odpowiadał rozkładowi normalnemu (dzwonowa krzywa Gaussa). 90%-owe limity pewności są zaznaczone paskami błędów wokół punktów danych. Aby szacunkowa dawka była bezpieczniejsza, należałoby więc włączyć do obliczeń bezpiecznej dawki górny 95%-owy limit przedziału ufności wokół średniej wartości szacunkowej zamiast samej tylko średniej wartości. Niestety w standardowych warunkach opartych na NOAEL/ LOAEL jest to bardzo rzadkie.

15 Jaki poziom bezpieczeństwa jest wystarczający: kompensacja niepewności modelu Lekcja 5 PL/06/IB/EN/01 najlepsza zgodność = średnie wartości szacunkowe parametrów modelowych 95%-owy limit niższej ufności BMD = BMDL

16 Jaki poziom bezpieczeństwa jest wystarczający: kompensacja zmienności ekspozycji i zmiennej wrażliwości Lekcja 6 PL/06/IB/EN/01 W eksperymentach na zwierzętach, wszystkie zwierzęta z danej grupy mają podobną wrażliwość i otrzymują jednakową dawkę testowanej substancji. W realnej sytuacji z udziałem ludzi ma to miejsce bardzo rzadko. Przy określaniu ryzyka dla zdrowia spowodowanego przez substancję skażającą wodę do spożycia, musielibyśmy wziąć pod uwagę nie tylko - współczynnik korygujący, uwzględniający różnice w rozmiarze i przemianie materii między zwierzętami doświadczalnymi a ludźmi, ale także - zmienność spożycia (wchłanianie, dane czasowe) - zmienność wrażliwości (niemowlęta, dzieci, osoby chore i starsze) Dla każdej grupy ryzyka należałoby stworzyć zachowawczy scenariusz narażenia, obliczyć dzienny poziom wchłaniania i porównać go z konkretnym LOAEL dla danej grupy. Kwestia transferu zwierzę --> człowiek

17 Jaki poziom bezpieczeństwa jest wystarczający: kompensacja zmienności ekspozycji i zmiennej wrażliwości Lekcja 6, ciąg dalszy PL/06/IB/EN/01 Wynikające z określonych przez eksperymenty na zwierzętach wartości NOAEL/LOAEL marginesy bezpieczeństwa muszą być zastosowane, gdy parametry te są przekształcane do zastosowania dla ludzi: Zazwyczaj wartości NOAEL / LOAEL określone w doświadczeniach na zwierzętach są zmniejszone o współczynnik równy 100 zanim zastosuje się je w standardowych warunkach dla ludzi. Potrzebne są zachowawcze współczynniki korygujące dla przystosowania narażenia zwierząt na odpowiadające im narażenie ludzi. Potrzebny jest współczynnik bezpieczeństwa dla szerszego zakresu wchłaniania i możliwych różnic w resorpcji między ludźmi a zwierzętami doświadczalnymi. Potrzebny jest współczynnik bezpieczeństwa dla szerszego zakresu wrażliwości populacji ludzkiej w porównaniu do zwierząt doświadczalnych.

18 Jaki poziom bezpieczeństwa jest wystarczający: kompensacja zmienności ekspozycji i zmiennej wrażliwości Lekcja 6, ciąg dalszy PL/06/IB/EN/01 Podejściem pragmatycznym jest najgorszy scenariusz, który łączy górny limit spożycia z górnym limitem wrażliwości, np.: niemowlę ważące 500 g jest karmione pokarmem dla niemowląt przygotowanym z użyciem 800 ml wody dziennie. Jeżeli dany poziom narażenia nie powoduje powodów do obaw w najgorszym scenariuszu, nie trzeba już sprawdzać innych scenariuszy. Jednakże jeśli narażenie powoduje ryzyko tylko dla najbardziej wrażliwej grupy, jednym z możliwych rozwiązań jest np. opublikowanie ostrzeżenia, aby nie stosować tej wody do spożycia do przygotowywania pokarmu dla niemowląt, podczas gdy inne zastosowania tej wody mogą wciąż być dopuszczalne z toksykologicznego punktu widzenia.

19 Jaki poziom bezpieczeństwa jest wystarczający: kompensacja zmienności ekspozycji i zmiennej wrażliwości Lekcja 7 PL/06/IB/EN/01 Podczas gdy zastosowanie najgorszego scenariusza prowadzi do domniemanej, ale nieokreślonej ilościowo nadmiernej ochrony grup mniej wrażliwych, w medycynie obserwuje się tendencję do próby ilościowego ujęcia wszystkich źródeł zmienności od narażenia do efektu na zdrowie. Standardowe wartości domyślne (np. dzienne spożycie 2 l wody) są zastępowane przez modele rozmieszczenia (np. 0,2 do 5 l dziennie), a następnie wprowadzane do modeli komputerowych symulujących wszystkie prawdopodobne kombinacje. Uzyskany rezultat to pewien poziom narażenia jest bezpieczny dla 99% populacji. Chociaż podejście probabilistyczne pozwala na bardziej precyzyjne modelowanie narażenia i skutków zdrowotnych w populacji ludzkiej, istnieje ryzyko teoretyczne, że marginesy bezpieczeństwa między narażeniem tolerowanym a rzeczywistym zostaną w przyszłości zmniejszone, jeżeli nowe odkrycia toksykologiczne będą wymagać obniżenia wartości NOAEL/LOAEL. Nazywa się to podejściem probabilistycznym.

20 Jaki poziom bezpieczeństwa jest wystarczający: specjalny przypadek substancji rakotwórczych i promieniowania jonizującego Lekcja 8 PL/06/IB/EN/01 Zastosowanie poziomów NOAEL lub LOAEL jako punktów wyjścia do określenia wartości granicznych jest ograniczone do substancji, dla których można założyć istnienie progu wywoływania efektu. To podstawowe założenie nie jest spełnione dla substancji rakotwórczych i promieniowania jonizującego. Zakłada się, że jakiekolwiek narażenie wyższe od zera zwiększa ryzyko zachorowania na raka. Aby oszacować ryzyko dla zdrowia wywołane przez dane narażenie (np. arsen), przeprowadza się ekstrapolację linearną z dawki związanej z 10%-owym ryzykiem zachorowania na raka do ryzyka zachorowania na raka związanego z rozpatrywaną dawką. Dawka musi zostać obliczona jako dawka całożyciowa (stężenie narażenia razy czas narażenia, z uwzględnieniem wydajności resorpcji). Dopuszczalny poziom ryzyka zachorowania na raka musi zostać ustalony przed wyprowadzeniem odpowiadającego mu poziomu narażenia. Zwykle w warunkach środowiskowych dopuszcza się ryzyko całożyciowe rzędu 1 do

21 How safe is safe enough: compensating for exposure uncertainty and variation of sensitivity Lekcja 8, ciąg dalszy PL/06/IB/EN/01

22 Margines bezpieczeństwa a margines narażenia (MOE) Lekcja 9 PL/06/IB/EN/01 Margines bezpieczeństwa to odległość między rzeczywistymi poziomami narażenia dla danej substancji toksycznej a uzyskaną toksykologicznie i/lub prawnie obowiązującą wartością graniczną. W przypadku nadmiernej ekspozycji ryzyko dla zdrowia pozostanie na poziomie zerowym, dopóki nie zostanie osiągnięta wartość graniczna. Margines narażenia to odległość między rzeczywistymi poziomami narażenia dla danej substancji rakotwórczej a uzyskaną toksykologicznie i/lub prawnie obowiązującą wartością graniczną. W przypadku nadmiernej ekspozycji ryzyko dla zdrowia zwiększy się proporcjonalnie do zwiększenia dawki całożyciowej – niezależnie od istnienia wartości granicznej.

23 Jaki poziom bezpieczeństwa jest wystarczający: podejście kabaretowe Lekcja 10 PL/06/IB/EN/01 Karl Valentin Chciałbym wynająć starą kopalnię. Tak, oczywiście! Za to dobrze zabezpieczone! Przed meteorytami. Tak, ale bezpieczeństwo jest dla mnie ważniejsze niż częstotliwość. Liesl Karlstadt I naprawdę chciałbyś tam zamieszkać? Ale to straszne miejsce! Przed czym? Przecież meteoryty są bardzo rzadkie.

24 Jaki poziom bezpieczeństwa jest wystarczający: podejście administracyjne Lekcja 10, ciąg dalszy PL/06/IB/EN/01 Nie zawsze można osiągnąć niezerowy wpływ na zdrowie (wystarczy wspomnieć obecne standardy dot. ołowiu), a zwłaszcza nie w przypadku substancji rakotwórczych i radionuklidów. Kto jednak decyduje o dopuszczeniu ryzyka dla zdrowia, którego nie da się w prosty sposób uniknąć? Po pierwsze decyduje ustawodawca. Może on jednak zostać pozwany do sądu, jeśli ustalone przez niego standardy wydają się niektórym zbyt łagodne. W tym przypadku konieczna jest solidna z naukowego punktu widzenia podstawa proponowanych standardów. Które z toksykologicznych wniosków mogą być uznane za nieistotne, a które stanowią potencjalne zagrożenia dla zdrowia i wymagają podjęcia działań legislacyjnych? W jaki sposób należy określić wartość graniczną, która spełniałaby wymagania prawne? Związkiem między aspektami toksykologicznymi a prawnymi zajmie się p. Konietzka w następnej prezentacji.

25 DZIĘKUJĘ PAŃSTWU ZA UWAGĘ Lekcja 10, koniec PL/06/IB/EN/01


Pobierz ppt "Dr. Michael J. Csicsaky, RTA Toksykologia regulacyjna dla ekspertów z zakresu wody do spożycia: Skąd biorą się wartości parametryczne? - krótkie wprowadzenie."

Podobne prezentacje


Reklamy Google