Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Choroby prionowe Anna Gójska. Choroby prionowe (=pasażowalne encefalopatie gąbczaste = TSE): Ludzkie: - Kuru - Kuru - Choroba Creutzfelda-Jakoba : - Choroba.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Choroby prionowe Anna Gójska. Choroby prionowe (=pasażowalne encefalopatie gąbczaste = TSE): Ludzkie: - Kuru - Kuru - Choroba Creutzfelda-Jakoba : - Choroba."— Zapis prezentacji:

1 Choroby prionowe Anna Gójska

2 Choroby prionowe (=pasażowalne encefalopatie gąbczaste = TSE): Ludzkie: - Kuru - Kuru - Choroba Creutzfelda-Jakoba : - Choroba Creutzfelda-Jakoba : samoistna (sporadyczna) = sCJD samoistna (sporadyczna) = sCJD przepasażowna (jatrogenna) = jCJD przepasażowna (jatrogenna) = jCJD rodzinna = fCJD rodzinna = fCJD wariant CJD = vCJD wariant CJD = vCJD - Choroba Gerstmanna-Sträusslera- - Choroba Gerstmanna-Sträusslera- Scheinkera (GSS) Scheinkera (GSS) - Śmiertelna rodzinna bezsenność (FFI) - Śmiertelna rodzinna bezsenność (FFI) (- Rodzinna postępująca glioza podkorowa) (- Rodzinna postępująca glioza podkorowa) (- Zespół Alpersa) (- Zespół Alpersa)

3 Wszystkie powyższe choroby zawsze kończą się śmiercią !!! Wszystkie powyższe choroby zawsze kończą się śmiercią !!! Leczenie jest wyłącznie objawowe. Leczenie jest wyłącznie objawowe.

4 Zwierzęce : - scrapie ( owce, kozy, muflony) - scrapie ( owce, kozy, muflony) - encefalopatia gąbczasta bydła (choroba szalonych krów, BSE) i jej odpowiedniki dla: antylop i kotowatych - encefalopatia gąbczasta bydła (choroba szalonych krów, BSE) i jej odpowiedniki dla: antylop i kotowatych - przewlekła choroba wyniszczająca jeleni i łosi ( w USA) - przewlekła choroba wyniszczająca jeleni i łosi ( w USA) - pasażowalna encefalopatia norek - pasażowalna encefalopatia norek - encefalopatia gąbczasta kotów (domowych) - encefalopatia gąbczasta kotów (domowych)

5 Tło historyczne < 1730 r.- Wlk. Brytania – znano scrapie = rickets, goggles 1936 r. – Cuille i Chelle dowiedli zakaźnego 1936 r. – Cuille i Chelle dowiedli zakaźnego charakteru scrapie charakteru scrapie 1957 r. – D.C.Gajdusek (Nobel 1976r.) odkrywa pierwsze przypadki kuru pierwsze przypadki kuru 1966 r. – przepasażownie kuru na szympansy 1966 r. – przepasażownie kuru na szympansy 1968 r. – przepasażowanie CJD na naczelne 1968 r. – przepasażowanie CJD na naczelne 1982 r. – sformułowanie hipotezy prionu – B.S. Prusiner ( wcześniejsza hipoteza – 1982 r. – sformułowanie hipotezy prionu – B.S. Prusiner ( wcześniejsza hipoteza – wirus powolny ) wirus powolny ) 1986 r. – odkrycie FFI 1986 r. – odkrycie FFI

6 Etiopatogeneza PRION = proteinaceous infectious particle = PrP = PrP -wykryty w białko (sialoglikoproteina), - 2 izofromy: PrP c – izoforma komórkowa (prawidłowa) PrP c – izoforma komórkowa (prawidłowa) PrP Sc – izofroma scrapie (infekcyjna) PrP Sc – izofroma scrapie (infekcyjna) - zamienne symbole: PrP res, PrP d, Sc - zamienne symbole: PrP res, PrP d, Sc - wszechobecne w świecie zwierząt -gen kodujący = PRNP ( u człowieka ), chr. 20

7 PrP c 253 aminokwasy występuje w wielu tkankach organizmu 22 aminokwasy N-końcowe – służą za sygnał peptydowy dla translokacji białka przez błonę 22 aminokwasy N-końcowe – służą za sygnał peptydowy dla translokacji białka przez błonę fragment C-końcowy tworzy 3 helisy α i 2 krótkie przeciwrównoległe nici β jest przyczepione do powierzchni komórki za pomocą kotwicy glikozylofofatydyloinozytolowej (GPI), znajdującej się na końcu C łańcucha ma 2 miejsca N-glikozylacji: Asp 181 i 197 (nieobowiązkowe)

8 PrP c produkowane w ER, przechodzi przez aparat Golgiego (modyfikacje potranslacyjne), na zewnętrznej powierzchni komórki przyczepione za pomocą GPI niektóre cząsteczki stale krążą między powierzchnią komórki a szlakiem endocytozy (60 min -1 cykl) – miejsce konwersji do PrP Sc – miejsce konwersji do PrP Sc niektóre cząsteczki (<10%) lokalizują się przezbłonowo, wystając na zewnątrz: niektóre cząsteczki (<10%) lokalizują się przezbłonowo, wystając na zewnątrz: N-końcem = Ntm PrP N-końcem = Ntm PrP C-końcem = Ctm PrP C-końcem = Ctm PrP

9 Ctm PrP mutacje ( transgeniczne myszy ) w zakresie odcinka przezbłonowego - wzrost odsetka Ctm PrP nawet do 20-30% rozwój choroby neurodegeneracyjnej podobnej do scrapie BEZ obecności PrP Sc rozwój choroby neurodegeneracyjnej podobnej do scrapie BEZ obecności PrP Sc !!! !!! udział w patogenezie PrP Sc (?) udział w patogenezie PrP Sc (?)

10 PrP c okres półtrwania = 5 h 10% nowo utworzonych cząsteczek – degradacja w cytozolu - udział w patogenezie PrP Sc (?) - udział w patogenezie PrP Sc (?) zaburzenia proteasomów zaburzenia proteasomów akumulacja zagregowanych, nie glikolizowanych postaci PrP, wykazujących cechy PrP Sc

11 PrP c – funkcje biologiczne (?) homeostaza wapnia regulacja presynaptycznych stężeń miedzi aktywność i lokalizacja neuronalnej syntazy NO (nNOS) transmisja sygnałów na powierzchni komórki adhezja komórek

12 PrP Sc PrP Sc -PrP33-35 Sc ma identyczne z PrP33-35 c : sekwencję aminokwasową sekwencję aminokwasową kotwicę fosfatydyloinozytolową kotwicę fosfatydyloinozytolową ulega identycznym modyfikacjom ulega identycznym modyfikacjom potranslacyjnym potranslacyjnym zupełnie różne : zupełnie różne : właściwości fizyko-chemiczne właściwości fizyko-chemiczne 1. jest częściowo oporne na działanie proteinazy K – z PrP33-35 Sc powstaje rdzeń = PrP27-30, który tworzy SAP ( scrapie-associated fibrills ) lub inaczej prion rods

13 PrP Sc 2. ma konformację głównie β-kartki (PrP c – trzy α-helisy i dwie β-kartki) Konwersja PrP c do PrP Sc następuje po ponownym wejściu cząsteczki do komórki poprzez jamkowte domeny lub wyłożone klatryną zagłębienia. Konwersja PrP c do PrP Sc następuje po ponownym wejściu cząsteczki do komórki poprzez jamkowte domeny lub wyłożone klatryną zagłębienia. ALE JAK ?!!! ALE JAK ?!!!

14 Hipotezy konwersji i propagacji PrP 1.model polimeryzacji ( tworzenie się ziaren – ośrodków agregacji powodujących zmianę konformacji kolejnych cząsteczek PrP c ) 2.hipoteza szablon – pomocnik (template- assistance) / hipoteza heterodimerów ( PrP c wiąże się z PrP Sc lub nieprawidłowo sfałdowaną PrP*(heterodimer), zostaje przeksztcone do PrP Sc – powstaje homodimer, który się rozłącza aby utworzyć kolejne heterodimery ) 3.model pośredni ( nieco zmienione cząsteczki tworzą niestabilną formę przejściową, która jest następnie stabilizowana poprzez interakcje między cząsteczkowe )

15 Mechanizmy neurotoksyczności prionów (?) indukcja apoptozy - hipoteza uzyskania funkcji akumulacja PrP Sc jest pośrednio (np. aktywacja mikrogleju przez PrP Sc )/ bezpośrednio ( tworzenie Ctm PrP i zmiana właściwości błony) toksyczna dla neuronu - hipoteza uzyskania funkcji akumulacja PrP Sc jest pośrednio (np. aktywacja mikrogleju przez PrP Sc )/ bezpośrednio ( tworzenie Ctm PrP i zmiana właściwości błony) toksyczna dla neuronu - hipoteza utracenia funkcji zamiana izoformy PrP c na PrP Sc powoduje zmniejszenie ilości funkcjonalnego PrP c ( spadek odporności na stres oksydacyjny ) - hipoteza utracenia funkcji zamiana izoformy PrP c na PrP Sc powoduje zmniejszenie ilości funkcjonalnego PrP c ( spadek odporności na stres oksydacyjny ) zaburzenie glikozylacji PrP zaburzenia metabolizmu PrP ( tworzenie się Ctm PrP / nieprawidłowa aktywność chaperonów / cząsteczki RNA stymulujące amplifikację PrP res / neurotoksyczny wpływ akumulacji cytosolowej formy PrP)

16 Genetyka chorób prionowych ekspresja genu PrP (PRNP u człowieka) jest ściśle regulowana,ale nie wzrasta znacznie w przypadku chorób prionowych ekspresja jest konstytutywna, ale najsilniej wyrażona w mózgu, słabiej w sercu i płucach, najsłabiej w śledzionie obecność przynajmniej jednego allelu jest niezbędna dla możliwości zaistnienia choroby polimorfizm – podatność na choroby prionowe mutacje – wrodzone choroby prionowe

17 Mutacje -jak dotąd wykryto ponad 20 mutacji punktowych i kilka insercji, -hipotezy wpływu mutacji na rozwój choroby: 1.destabilizacja α-helisy i jej podatność na przekształcenie do nici β 2.mutacja ułatwia interakcję między PrP c a PrP Sc

18 Polimorfizm -kodon 129 – zależność między genotypem a : - podatnością na sporadyczne i jatrogenne formy chorób prionowych - ekspresją fenotypu w przypadku jednoczesnego zaistnienia mutacji w obrębie genu PRPN - ekspresją fenotypu w przypadku jednoczesnego zaistnienia mutacji w obrębie genu PRPN - w kaukaskiej populacji dominuje genotyp - w kaukaskiej populacji dominuje genotyp heterozygotyczny :129 Met Val – chroniący (50%) heterozygotyczny :129 Met Val – chroniący (50%) - genotypy podatności: 129 Met Met (38%) - genotypy podatności: 129 Met Met (38%) 129 Val Val (12%) 129 Val Val (12%) - wszystkie przypadki vCJD – 129 Met Met !!! - wszystkie przypadki vCJD – 129 Met Met !!! -(nadekspresja genu PRNP spowodowana polimorfizmem regionu promotorowego – sCJD) -(polimorfizm w zakresie innych genów (doppel), poza PRNP – szczególnie w przypadku postaci sporadycznych (?) )

19 Doppel jest białkiem (179 aa.) kodowanym przez gen PRND, zlokalizowanym 16 kb za genem PRNP gen PRND także wykazuje polimorfizm – związek poszczególnych gentypów ze zmianami neurodegeneracyjnymi -? 25% sekwencji aminokwasów identyczna z PrP c 25% sekwencji aminokwasów identyczna z PrP c funkcje – regulator funkcji akrosomów i męskiej gametogenezy funkcje – regulator funkcji akrosomów i męskiej gametogenezy u dojrzałych myszy znajduje się w sercu, gruczole mlekowym, śledzionie, jądrach i tylko w niewielkich ilościach w mózgu nie ma właściwości wzmagania propagacji PrP Sc

20 Shadoo białko podobne do PrP, zbudowane z aa. kodowane przez gen SPRN, zlokalizowanym : 10q 26.3, ma 2 egzony zasugerowano, iż odpowiedzialne jest za maskowanie fenotypowe ablacji genu PRNP, poprzez przejmowanie funkcji PrP (myszy)

21 Patomorfologia neuropatologiczny wyznacznik: zmiany gąbczaste zmiany gąbczaste ( zmiany mikrotorbielkowate albo zlewające się wakuole w neuropilu, zmiany mogą być rozlane lub ogniskowe, głównie w strukturach korowych i podkorowych, w mniejszym stopniu w pniu mózgu, ( zmiany mikrotorbielkowate albo zlewające się wakuole w neuropilu, zmiany mogą być rozlane lub ogniskowe, głównie w strukturach korowych i podkorowych, w mniejszym stopniu w pniu mózgu, w móżdżku – typowe zmiany w warstwie drobinowej w móżdżku – typowe zmiany w warstwie drobinowej - utrata neuronów w warstwie ziarnistej ) - utrata neuronów w warstwie ziarnistej ) W przypadku niektórych TSE zmiany gąbczaste mogą być skąpe lub nie występować (postacie wrodzone – GSS i FFI)

22 Patomorfologia utrata neuronów utrata neuronów -najbardziej narażone jest podgrupa neuronów GABA ergicznych -względnie niezmienione pozostają hipokamp i zakręt zębaty ( ale homozygoty 129 Val Val są bardziej podatne na degenerację w tych obszarach !) mikro – i astroglioza (niekiedy nawet w postaci reakcji gemistocytarnej) mikro – i astroglioza (niekiedy nawet w postaci reakcji gemistocytarnej)

23 Patomorfologia złogi PrP Sc złogi PrP Sc -wykrywane immunohistochemicznie lub za pomocą Western-blott, w postaci: nieregularne/ periwakuolarne otaczające zmiany gąbczaste nieregularne/ periwakuolarne otaczające zmiany gąbczaste rozlane synaptyczne rozlane synaptyczne okołoneuronalne okołoneuronalne typu plaki – jednordzeniowe (kuru) typu plaki – jednordzeniowe (kuru) - wielordzeniowe (GSS) - wielordzeniowe (GSS) - mogą się tworzyć także w rdzeniu, w nerwach obwodowych i poza OUN ( w mięśniach szkieletowych ), w otoczeniu komórek dendrytycznych i makrofagów w ścianach naczyń

24 Patomorfologia PrP Sc w badaniach immunoreaktywnych – standard dla definitywnej diagnozy TSE PrP Sc w badaniach immunoreaktywnych – standard dla definitywnej diagnozy TSE szczególnie w móżdżku – różnicowanie poszczególnych podtypów danej choroby (sCJD) immunorektywność PrP obserwowano także wewnątrz neuronów: immunorektywność PrP obserwowano także wewnątrz neuronów: - typ rozlany * - typ rozlany * - duże wtręty cytoplazmatyczne w rozdętych - duże wtręty cytoplazmatyczne w rozdętych neuronach neuronach - liczne małe wtręty cytoplazmatyczne (genetyczne TSE) - liczne małe wtręty cytoplazmatyczne (genetyczne TSE) - somato-synaptyczne - somato-synaptyczne

25 Kuru pierwsza choroba neurodegeneracyjna określona jako pasażowalna encefalopatia gąbczasta, po raz pierwszy opisana przez Gadjuska w 1957r. pierwsza choroba neurodegeneracyjna określona jako pasażowalna encefalopatia gąbczasta, po raz pierwszy opisana przez Gadjuska w 1957r. dotyczyła jedynie członków plemienia Fore zamieszkujących w Górach Wschodnich (Eastern Highlands) Papua Nowej Gwinei (i tych plemion, które łączyły się z Fore przez małżeństwa) dotyczyła jedynie członków plemienia Fore zamieszkujących w Górach Wschodnich (Eastern Highlands) Papua Nowej Gwinei (i tych plemion, które łączyły się z Fore przez małżeństwa)

26 kuru w języku Fore = drżeć z zimna / gorączki kuru w języku Fore = drżeć z zimna / gorączki choroba dotyczyła prawie wyłącznie kobiet i dzieci, mężczyźni chorowali rzadko choroba dotyczyła prawie wyłącznie kobiet i dzieci, mężczyźni chorowali rzadko choroba szerzyła się poprzez obrzędy endokanibalistyczne (spożywanie ciała swoich krewnych jako część rytuału pogrzebowego; lub … po prostu dla mięsa – obserwacje Shirley Lindebaum) choroba szerzyła się poprzez obrzędy endokanibalistyczne (spożywanie ciała swoich krewnych jako część rytuału pogrzebowego; lub … po prostu dla mięsa – obserwacje Shirley Lindebaum) wg. członków Fore, kuru było efektem czarnoksięstwa – czarnoksiężnik był brutalnie zabijany w czasie obrzędu = tukabu; większość złych magów stanowili mężczyźni – wyrównanie niedoboru kobiet zdziesiątkowanych przez chorobę wg. członków Fore, kuru było efektem czarnoksięstwa – czarnoksiężnik był brutalnie zabijany w czasie obrzędu = tukabu; większość złych magów stanowili mężczyźni – wyrównanie niedoboru kobiet zdziesiątkowanych przez chorobę

27 obraz kliniczny obraz kliniczny zawsze śmiertelna ataksja móżdżkowa, której towarzyszą: drżenie, ruchy mimowolne o typie pląsawiczych/atetotycznych oraz nietrzymanie moczu i kału zawsze śmiertelna ataksja móżdżkowa, której towarzyszą: drżenie, ruchy mimowolne o typie pląsawiczych/atetotycznych oraz nietrzymanie moczu i kału 3 fazy: 3 fazy: 1.chory jeszcze chodzi 2.chory może siedzieć 3.terminalna + okres prodromalny: bóle głowy i kończyn (stawów), brzucha i utrata masy ciała,

28 1.- chód staje się niepewny, przechodzi w nasiloną ataksję i abazję - delikatne drżenie w obrębie tułowia drżenie z zimna, potem chwianie - delikatne drżenie w obrębie tułowia drżenie z zimna, potem chwianie - próby utrzymania równowagi – - próby utrzymania równowagi – kurczowe przytrzymywanie się gruntu kurczowe przytrzymywanie się gruntu za pomocą szponowato zgiętych palców za pomocą szponowato zgiętych palców stóp stóp - może pojawić się poziomy oczopląs - może pojawić się poziomy oczopląs - odruch podeszwowy zawsze zgięciowy - odruch podeszwowy zawsze zgięciowy - klonus rzepki (zawsze obecny), ew. - klonus rzepki (zawsze obecny), ew. klonus stopy klonus stopy

29 2.- zaczyna się gdy pacjent nie jest w stanie chodzić bez trwałego podparcia, kończy się gdy nie jest w stanie siedzieć bez podparcia - postępowanie objawów: niestabilność postawy, nasilona ataksja, grubofaliste drżenie, dyzartria - postępowanie objawów: niestabilność postawy, nasilona ataksja, grubofaliste drżenie, dyzartria 3. – pacjent całkowicie unieruchomiony - nie trzyma moczu i kału - nie trzyma moczu i kału - pojawia się ciężka dysfazja - pojawia się ciężka dysfazja -NIE występuje otępienie -NIE występuje otępienie

30 obraz kliniczny bardzo jednolity, zmiany w mózgu – zmienność nasilenia obraz kliniczny bardzo jednolity, zmiany w mózgu – zmienność nasilenia brak jest otępienia lub pojawia się w bardzo zaawansowanych stadiach (podobnie jak w jCJD i vCJD), ale: brak jest otępienia lub pojawia się w bardzo zaawansowanych stadiach (podobnie jak w jCJD i vCJD), ale: - prymitywne odruchy : ssania, gryzienia, chwytny - prymitywne odruchy : ssania, gryzienia, chwytny - zmiany nastroju (od euforii do depresji) - zmiany nastroju (od euforii do depresji) - przymusowy śmiech lub płacz (śmiejąca się śmierć) - przymusowy śmiech lub płacz (śmiejąca się śmierć)

31 neuropatologia neuropatologia makroskopowo: niektóre mózgi były obrzęknięte a opony przekrwione niektóre mózgi były obrzęknięte a opony przekrwionemikroskopowo: zmiany głównie w móżdżku, jądrach mostu, wzgórzu i rdzeniu zmiany głównie w móżdżku, jądrach mostu, wzgórzu i rdzeniu głębsze warstwy kory bardziej zmienione głębsze warstwy kory bardziej zmienione liczne neurony obkurczone i hiperchromatyczne lub blade z rozproszoną substancją Nissla / wakuolami cytoplazmatycznymi liczne neurony obkurczone i hiperchromatyczne lub blade z rozproszoną substancją Nissla / wakuolami cytoplazmatycznymi prążkowie: - niektóre neurony – wygryzione przez mole (daleko posunięta wakuolizacja) prążkowie: - niektóre neurony – wygryzione przez mole (daleko posunięta wakuolizacja) - neuronofagia - neuronofagia

32 móżdżek: - struktury torpedy i pustych móżdżek: - struktury torpedy i pustych koszyków w warstwie koszyków w warstwie komórek Purkinjego komórek Purkinjego - kilka neuronów dwujądrzastych - kilka neuronów dwujądrzastych - najbardziej zmienione chorobowo: - najbardziej zmienione chorobowo: robak i płat kłaczkowo-grudkowy robak i płat kłaczkowo-grudkowy rdzeń przedłużony: - najbardziej zmienione – rdzeń przedłużony: - najbardziej zmienione – jądra przedsionkowe i jądro jądra przedsionkowe i jądro klinowate klinowate rdzeń: zmiany głównie w drogach korowo- rdzeniowych i rdzeń: zmiany głównie w drogach korowo- rdzeniowych i rdzeniowo-móżdżkowych rdzeniowo-móżdżkowych

33 rozlana proliferacja astro- i mikrogleju – rozety rozlana proliferacja astro- i mikrogleju – rozety plaki kuru (najwięcej w warstwie ziarnistej móżdżku, jądrach podstawy, wzgórzu i korze mózgu) plaki kuru (najwięcej w warstwie ziarnistej móżdżku, jądrach podstawy, wzgórzu i korze mózgu) złogi PrP d w okolicy synaps i okołoneuronalnie (w największym stopniu- substantia gelatinosa rdzenia) złogi PrP d w okolicy synaps i okołoneuronalnie (w największym stopniu- substantia gelatinosa rdzenia) zmiany gąbczaste ( warstwy III-V kory zakrętu obręczy, płatów potylicowych, kory węchowej, wyspy i zakrętu hipokampa; pokrywa, jądro ogoniaste, móżdżek, rdzeń przedłużony ) zmiany gąbczaste ( warstwy III-V kory zakrętu obręczy, płatów potylicowych, kory węchowej, wyspy i zakrętu hipokampa; pokrywa, jądro ogoniaste, móżdżek, rdzeń przedłużony )

34 Choroba Creutzfelda-Jakoba samoistna (sporadyczna) = sCJD samoistna (sporadyczna) = sCJD przepasażowna (jatrogenna) = jCJD przepasażowna (jatrogenna) = jCJD rodzinna = fCJD rodzinna = fCJD wariant CJD = vCJD wariant CJD = vCJD

35 epidemiologia (sCJD i fCJD) epidemiologia (sCJD i fCJD) 0,5 -1 / 1 mln populacji ogólnej 0,5 -1 / 1 mln populacji ogólnej średni wiek zachorowania : 65 lat średni wiek zachorowania : 65 lat występuje na całym świecie występuje na całym świecie fCJD = 10-15% sCJD fCJD = 10-15% sCJD neuropatologia neuropatologia zmiany gąbczaste ( wakuole) w głębokich warstwach kory zmiany gąbczaste ( wakuole) w głębokich warstwach kory zaniki neuronów zaniki neuronów nasilona reakcja astrocytarna – gemistocytarna nasilona reakcja astrocytarna – gemistocytarna w 10-15% przypadków – blaszki kuru w 10-15% przypadków – blaszki kuru akumulacja PrP – złogi synaptyczne oraz okołoneuronalne i periwakuolarne akumulacja PrP – złogi synaptyczne oraz okołoneuronalne i periwakuolarne

36 obraz kliniczny obraz kliniczny triada objawów: otępienie triada objawów: otępienie mioklonie mioklonie typowy zapis EEG typowy zapis EEG występuje w ok. 70% przypadków występuje w ok. 70% przypadków

37 objawy prodromalne (ok.30% chorych): objawy prodromalne (ok.30% chorych): - osłabienie, zaburzenia snu (bezsenność, rzadziej nadmierna senność) i jedzenia - osłabienie, zaburzenia snu (bezsenność, rzadziej nadmierna senność) i jedzenia - w 20% choroba zaczyna się nagle - w 20% choroba zaczyna się nagle - 2 / 3 pacjentów – zaburzenia zachowania i deterioracja intelektualna - 2 / 3 pacjentów – zaburzenia zachowania i deterioracja intelektualna - 2 / 3 pacjentów – zaburzenia neurologiczne: zab. chodu, podwójne widzenie, utrata wzroku, hemianopsja; - 2 / 3 pacjentów – zaburzenia neurologiczne: zab. chodu, podwójne widzenie, utrata wzroku, hemianopsja; - bóle i zawroty głowy, objawy czuciowe, mimowolne ruchy choreoataktyczne, palinopsje - bóle i zawroty głowy, objawy czuciowe, mimowolne ruchy choreoataktyczne, palinopsje

38 rozwój choroby: rozwój choroby: - postępujący deficyt neurologiczny: objawy pozapiramidowe i móżdżkowe dominują nad piramidowymi - postępujący deficyt neurologiczny: objawy pozapiramidowe i móżdżkowe dominują nad piramidowymi - możliwy: ubytek wszystkich rodzajów czucia jednej połowy ciała, zespół Korsakowa - możliwy: ubytek wszystkich rodzajów czucia jednej połowy ciała, zespół Korsakowa - otępienie (100%) - otępienie (100%) - mioklonie (80%) - mioklonie (80%) - typowy zapis EEG (90%) ( periodycznie występujące fale wolne i ostre ) - typowy zapis EEG (90%) ( periodycznie występujące fale wolne i ostre )

39 - nerwy gałkoruchowe (rzadziej): objaw Parinaud, porażenie nadjądrowe, izolowane porażenia n.VI, rozszerzenie/zwężenie źrenicy - objawy czuciowe : różne parestezje, ośrodkowe zaburzenia słuchowe, smakowe, węchowe -możliwe wszystkie rodzaje drgawek, w tym epilepsia partialis continua -objawy autonomiczne: zaburzenia apetytu, sfery seksualnej, menstruacji, nawracające epizody nadciśnienia / nadmiernego pocenia się

40 choroba kończy się śmiercią w ciągu roku u 90% chorych choroba kończy się śmiercią w ciągu roku u 90% chorych 5% przeżywa do 2 lat 5% przeżywa do 2 lat 5% to przypadki o powolnym przebiegu 5% to przypadki o powolnym przebiegu

41 badania dodatkowe badania dodatkowe PMR – podwyższone stężenie białka i niekiey podwyższony poziom IgG i oligoklonalnego IgG PMR – podwyższone stężenie białka i niekiey podwyższony poziom IgG i oligoklonalnego IgG TK – brak zmian TK – brak zmian MRI – sygnał prawidłowy/ hipo-/hiperintensywny w obrębie prążkowia i wzgórza; obraz może ewoluować: narastanie hiperintensywności w miarę postępu choroby MRI – sygnał prawidłowy/ hipo-/hiperintensywny w obrębie prążkowia i wzgórza; obraz może ewoluować: narastanie hiperintensywności w miarę postępu choroby PET – rozlany / ogniskowy hipometabolizm w płacie skroniowym PET – rozlany / ogniskowy hipometabolizm w płacie skroniowym SPECT – ogniskowy spadek perfuzji znacznika SPECT – ogniskowy spadek perfuzji znacznika

42 Molekularna klasyfikacja CJD w zależności od polimorfizmu kodonu 129 PRNP (129 Met lub 129 Val ) – 6 podtypów CJD w zależności od polimorfizmu kodonu 129 PRNP (129 Met lub 129 Val ) – 6 podtypów CJD każdy z podtypów posiada swoje charakterystyczne cechy patomorfologiczne każdy z podtypów posiada swoje charakterystyczne cechy patomorfologiczne MM1 = klasyczna CJD,( 60-70%, w początkowej fazie jednostronne objawy, mioklonie, typowy zapis ) MM1 = klasyczna CJD,( 60-70%, w początkowej fazie jednostronne objawy, mioklonie, typowy zapis ) MV2 = ataktyczna CJD ( 15% ) MV2 = ataktyczna CJD ( 15% ) VV1 ( 1%, otępienie, brak typowego zapisu ) VV1 ( 1%, otępienie, brak typowego zapisu )

43 jCJD materiał zakaźny: hormon wzrostu (113), gonadotropiny (5) okres inkubacji:ok.15 lat, zesp.ataktyczny z później dołączającym otępieniem; opona twarda (82), rogówka (3) 1,5-6 lat ; zabiegi neurochirurgiczne (4), elektrody stereotaktyczne (2) kilkanaście miesięcy, klasyczna CJD materiał zakaźny: hormon wzrostu (113), gonadotropiny (5) okres inkubacji:ok.15 lat, zesp.ataktyczny z później dołączającym otępieniem; opona twarda (82), rogówka (3) 1,5-6 lat ; zabiegi neurochirurgiczne (4), elektrody stereotaktyczne (2) kilkanaście miesięcy, klasyczna CJD wśród chorych wyraźnie więcej homozygot kodonu 129 wśród chorych wyraźnie więcej homozygot kodonu 129

44 vCJD nowa postać CJD, zdefiniowana w 1996r. nowa postać CJD, zdefiniowana w 1996r. jest wynikiem przepasażowania encefalopatii gąbczastej bydła (BSE) na człowieka jest wynikiem przepasażowania encefalopatii gąbczastej bydła (BSE) na człowieka średni wiek zachorowania: 26 lat (19-41lat) średni wiek zachorowania: 26 lat (19-41lat) przebieg choroby: 12 miesięcy (7,5-23 mies.) przebieg choroby: 12 miesięcy (7,5-23 mies.)

45 obraz kliniczny obraz kliniczny zaburzenia zachowania (lęk, agresja) jako objawy prodromalne zaburzenia zachowania (lęk, agresja) jako objawy prodromalne ciągłe dyzestezje i ból w stopach utrzymujący się przez cały okres choroby ciągłe dyzestezje i ból w stopach utrzymujący się przez cały okres choroby ataksja (wcześnie) ataksja (wcześnie) otępienie (późno) otępienie (późno) BRAK typowego EEG BRAK typowego EEG

46 patomorfologia patomorfologia liczne blaszki amyloidowe otoczone wianuszkiem wakuoli (florid palques) – kora mózgu, możdżku, jądra kresomózgowia, wzgórze, podwzgórze liczne blaszki amyloidowe otoczone wianuszkiem wakuoli (florid palques) – kora mózgu, możdżku, jądra kresomózgowia, wzgórze, podwzgórze ale również bardzo liczne blaszki kuru i wielordzeniowe, różnej wielkości ale również bardzo liczne blaszki kuru i wielordzeniowe, różnej wielkości bezpostaciowe złogi PrP okołokomórkowe i wokół wakuoli w korze mózgu i móżdżku bezpostaciowe złogi PrP okołokomórkowe i wokół wakuoli w korze mózgu i móżdżku

47 nasilone zmiany gąbczaste nasilone zmiany gąbczaste okołoneuronalne i aksonalne depozyty PrP w jądrze ogoniastym i skorupie okołoneuronalne i aksonalne depozyty PrP w jądrze ogoniastym i skorupie zaznaczona astrocytoza i utrata neuronów w tylnych jądrach wzgórza i śródmózgowiu zaznaczona astrocytoza i utrata neuronów w tylnych jądrach wzgórza i śródmózgowiu akumulacja PrP res w ośrodkach rozmnażania tkanki limfatycznej całego organizmu akumulacja PrP res w ośrodkach rozmnażania tkanki limfatycznej całego organizmu molekularnie : WSZYSTKIE przypadki molekularnie : WSZYSTKIE przypadki 129 Met Met 129 Met Met

48 badania dodatkowe badania dodatkowe MRI : hiperintensywny sygnał w regionie poduszki i tylnego wzgórza (80-90%) MRI : hiperintensywny sygnał w regionie poduszki i tylnego wzgórza (80-90%)

49 BSE epidemia: epidemia: - początek końca epidemii w Wlk. Brytanii - początek końca epidemii w Wlk. Brytanii - podobnie większość krajów europejskich, Izrael i Japonia zaraz potem - podobnie większość krajów europejskich, Izrael i Japonia zaraz potem - Płn. Ameryka – początek epidemii - Płn. Ameryka – początek epidemii

50 Śmiertelna rodzinna bezsenność (FFI) została opisana w przypadku jednej 6- pokoleniowej rodziny przez Lugaresi i wsp. została opisana w przypadku jednej 6- pokoleniowej rodziny przez Lugaresi i wsp. początek 37 – 61 r.ż. początek 37 – 61 r.ż. trwa średnio 13 miesięcy (7- 25 miesięcy) trwa średnio 13 miesięcy (7- 25 miesięcy) M = K M = K

51 obraz kliniczny obraz kliniczny szybko postępująca bezsenność szybko postępująca bezsenność zaburzenia autonomiczne: nadmierna potliwość, podwyższona temperatura ciała, AS, nadciśnienie zaburzenia autonomiczne: nadmierna potliwość, podwyższona temperatura ciała, AS, nadciśnienie zaburzenia endokrynologiczne: zniesienie dobowego rytmu wydzielania GH, stale [ kortyzol ], [ ACTH ] + brak wahań ich rytmu dobowego zaburzenia endokrynologiczne: zniesienie dobowego rytmu wydzielania GH, stale [ kortyzol ], [ ACTH ] + brak wahań ich rytmu dobowego ataksja ataksja mioklonie mioklonie objawy piramidowe objawy piramidowe demencja demencja

52 badania dodatkowe badania dodatkowe TK i MRI – brak odchyleń TK i MRI – brak odchyleń PET – wyraźny hipometabolizm w obrębie wzgórza PET – wyraźny hipometabolizm w obrębie wzgórza EEG – całkowicie monomorficzny wolny zapis, szybkie przechodzenie od zapisu typowego dla stanu czuwania do zdesynchronizowanego EEG podobnego do fazy REM EEG – całkowicie monomorficzny wolny zapis, szybkie przechodzenie od zapisu typowego dla stanu czuwania do zdesynchronizowanego EEG podobnego do fazy REM

53 przypadki o krótkim przebiegu: przypadki o krótkim przebiegu: - zniesienie typowych faz snu, a pojawianie się krótkich (15-30 sek.) faz snu REM, bez atonii (chory gestykuluje, wydaje dźwięki bez znaczenia, niekiedy bardziej złożone czynności) zaburzeniami oddychania - zniesienie typowych faz snu, a pojawianie się krótkich (15-30 sek.) faz snu REM, bez atonii (chory gestykuluje, wydaje dźwięki bez znaczenia, niekiedy bardziej złożone czynności) zaburzeniami oddychania przypadki o długim przebiegu: przypadki o długim przebiegu: - wyraźne skrócenie obu faz snu (REM i nREM), potem spadek aktywności wrzecion sennych postepujące zwolnienie zapisu aż do fali theta - wyraźne skrócenie obu faz snu (REM i nREM), potem spadek aktywności wrzecion sennych postepujące zwolnienie zapisu aż do fali theta

54 Choroba Gerstmanna-Sträusslera- Scheinkera (GSS) choroba znana przez psychiatrów od 1911r. choroba znana przez psychiatrów od 1911r. po raz pierwszy opisana w 1928 r. (Gerstmann), potem w 1936 r. przez Gerstmanna, Sträusslera i Scheinkera po raz pierwszy opisana w 1928 r. (Gerstmann), potem w 1936 r. przez Gerstmanna, Sträusslera i Scheinkera choroba dziedziczna choroba dziedziczna niezwykle heterogenna w obrazie klinicznym ( w zależności od mutacji w genotypie PRNP ) niezwykle heterogenna w obrazie klinicznym ( w zależności od mutacji w genotypie PRNP ) cecha wspólna : blaszki wielordzeniowe cecha wspólna : blaszki wielordzeniowe

55 102 Leu i 129 Met – ataksja, dyzartria, obj. piramidowo-pozapiramidowe, później otępienie 102 Leu i 129 Met – ataksja, dyzartria, obj. piramidowo-pozapiramidowe, później otępienie 117 Val – odmiana telencefaliczna: ataksja, otępienie, objawy poza- i piramidowe 117 Val – odmiana telencefaliczna: ataksja, otępienie, objawy poza- i piramidowe 105 Leu – spastyczna parapareza, potem tetrapareza i otępienie, trwa 12 lat! 105 Leu – spastyczna parapareza, potem tetrapareza i otępienie, trwa 12 lat! 217 Glu – zaburzenia psychiczne, zespół otępienny, ataksja 217 Glu – zaburzenia psychiczne, zespół otępienny, ataksja

56 145 STOP i 129 Met – zesp. otępienny przypominający chorobę Alzheimera 145 STOP i 129 Met – zesp. otępienny przypominający chorobę Alzheimera 198 Ser i 129 Val – GSS + zwyrodnienie neurofibrylarne (ch. Alzheimera); obajwy wczesne: zaburzenia pamięci, niezgrabny chód, zesp. otępienny, sztywność pozapiramidowa, zaburzenia ruchów gałek ocznych (100%), rozwój choroby: zesp. otępienny z obj. pozapiramidowymi; ewolucja choroby – kilka-12 lat 198 Ser i 129 Val – GSS + zwyrodnienie neurofibrylarne (ch. Alzheimera); obajwy wczesne: zaburzenia pamięci, niezgrabny chód, zesp. otępienny, sztywność pozapiramidowa, zaburzenia ruchów gałek ocznych (100%), rozwój choroby: zesp. otępienny z obj. pozapiramidowymi; ewolucja choroby – kilka-12 lat - chorzy z 198 Ser 129 Val Val – pierwsze objawy choroby 10 lat wcześniej niż heterozygoty !!! - chorzy z 198 Ser 129 Val Val – pierwsze objawy choroby 10 lat wcześniej niż heterozygoty !!!

57 Dziękuję za uwagę! Dziękuję za uwagę!


Pobierz ppt "Choroby prionowe Anna Gójska. Choroby prionowe (=pasażowalne encefalopatie gąbczaste = TSE): Ludzkie: - Kuru - Kuru - Choroba Creutzfelda-Jakoba : - Choroba."

Podobne prezentacje


Reklamy Google