Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Immunologia Nowotworów Dr Barbara Szkudlińska. Wprowadzenie Nowotwór powstaje w wyniku namnażania się pojedynczej komórki po transformacji nowotworowej(

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Immunologia Nowotworów Dr Barbara Szkudlińska. Wprowadzenie Nowotwór powstaje w wyniku namnażania się pojedynczej komórki po transformacji nowotworowej("— Zapis prezentacji:

1 Immunologia Nowotworów Dr Barbara Szkudlińska

2 Wprowadzenie Nowotwór powstaje w wyniku namnażania się pojedynczej komórki po transformacji nowotworowej( modyfikacja - defekt DNA komórki) Komórki nowotworowe charakteryzują się niskim stopniem zróżnicowania. Mogą szybko rozprzestrzeniać się w organizmie - przerzuty

3 Typy nowotworów Carcinoma: Rak endo albo ektodermy np. Skóry albo wyściółki epithelialnej organów Sarcoma: Rak mezodermy np. kości Białaczki i Lymphoma: Raki komórek hematopoetycznych

4 Nowotwory- Przyczyny powstawania Mutacje genów kontrolujących podział komórki Proto-onkogeny –nabycie protoonkogenu –zmiana komórkowego protoonkogen Geny supresorowe dla nowotworu defekt ich funkcji daje w efekcie bodziec dla komórki do nieustannego namnażania działanie karcinogenów

5 Rodzaje genów promujących karcinogenezę onkogeny –Centralna regulacja wzrostu i podziału komórki –onkogenne mutcje sa przyczyną ciągłego sygnału do wzrostu Geny - naprawiające DNA –utrzymywanie genetycznej stabilności –Naprawa, wycięcie, albo tolerancja uszkodzeń DNA –Mutacje prowadzą do hiper wrazliwości na mutagenezę Geny supresorowe nowotworów –Negatywne regulatory wzrostu komórki

6 T-cell leukemiamousePTK akt sarcomachickenPTK src sarcomamonkeyPDGF-b sis reticuloendotheliosisturkeyRegulator of NF-kB rel Erythroleukemia, sarcoma ratGTP-binding protein H-ras Sarcoma, myelocytoma, carcinoma chickenTranscription regulator myc sarcomaChicken/mousePTK raf sarcomacatStem cell factor (SCF) kit Osteosarcoma, fibrosarcoma Mouse/chickenAP-1 transcription factor fos/jun sarcomacatGMCSF-R (PTK) fms sarcomaCat/chicken(PTK) fes Erythroleukemia, fibrosarcoma chickenEGF-receptor (RTK) erb-B Pre-B-cell leukemiaMouse/catProtein tyrosine kinase (PTK) abl Virus-induced tumorSource of virusProto-oncogene function Oncogene Oncogenes originally identified through their presence in retroviruses

7 Antygeny nowotworowe: mechanizmy indukcji Kodowane przez geny unikalnie eksponowane przez guz Kodowane przez zmutowane geny obecne w normalnej głównej tkance Reaktywacja embrionalnych genów albo genów innych linii różnicowania Indukcja zwiększonej ekspresji normalnych antygenów

8 ANTYGENY NOWOTWOROWE ]Na nowotworze ulegają ekspresji antygeny gospodarza. Nowotwór tym różni się od własnych tkanek że ulegają na nim ekspresji antygeny - TSA i TAA ]Antygeny nowotworowo - swoiste (TSA): ]Unikalne antygeny występujące tylko na komórkach nowotworowych ]Nie produkowane przez normalne komórki organizmu ]swoiste ]Antygeny związane z nowotworem (TAA): ]Nie unikalne do guza ]Antygeny normalnie występujące w bardzo niskim poziomie, które ulegają ekspresji w większych ilościach w komórkach nowotworowych ]Antygeny występujące na normalnych komórkach podczas embrionalnego rozwoju, normalnie nie występujące u dorosłych ]związane z nowotworem antygeny wirusowe

9 Ekspresja antygenów na komórce nowotworowej Antygeny MHC TAVA (TAA) TSTA (TSA) TADA (TAA) TSA (TSTA): unikalne dla guza - odgrywają zasadniczą rolę w odrzuceniu nowotworu. Nowotworowo swoiste transplantacyjne Ag Związane z nowotworem rozwojowe Ag Związane z nowotworem wirusowe Ag

10 Przykłady antygenów związanych z nowotworem Anormalna ekspresja komórkowych białek np..: HER-2, MUC-1 gangliozydy: GM 2, GD 2, GD 3. Białka melanogenezy: Tyrosinase, gp-100, MART-1, TRP- 1, TRP-2 Ag nowotworowe wspólne (jądro/nowotwór): MAGE-1,3, BAGE, GAGE Antygeny płodowo-nowotworowe: CEA, AFP białka kodowane przez zmutowane onkogeny: p53, k-Ras, CDK-4, BCR/ABL Antygeny wirusowe (HPV, EBV, CMV)

11 Związane z nowotworem rozwojowe antygeny Występują na komórkach nowotworowych i komórkach płodów. Nie pobudzają odporności przeciwnowotworowej. Wykorzystywane w diagnostyce. Alfa-fetoproteina(AFP) nowotwory wątroby Karcinoembrionalny Ag (CEA) nowotwory jelita grubego i odbytu human chorionic gonadotropin ( -HCG) TADA

12 Inne antygeny związane z nowotworem Ciche geny - kodujące Ag - np. Thymic leukemic antygen (Tla) ulegający ekspresji na tymocytach niektórych gatunków Ag różnicowania: Limfocyty B produkują powierzchniowe Ig. – komórki nowotworowe B mają sIg

13 Typy: DNA wirusy: papova (SV40, polyoma, papilloma -HPV 16,18), hepatitis B i C, wirus Epsteina -Barra - EBV. RNA wirusy: Retrowirusy---> Ludzki wirus T- limfocytotropowy (HTLV-I i HTLV-II). Indukują silną odpowiedź immunologiczną. Wirusy onkogenne

14 Przykłady znaczenia układu immunologicznego w odrzucaniu nowotworu Spontaniczna regresja Regresja przerzutów po usunięciu pierwotnego nowotworu Regresja po chemioterapii Infiltracja guza przez limfocyty i makrofagi Proliferacja limfocytów w drenujących węzłach chłonnych Większe ryzyko nowotworu po immunosupresji, w niedoborach immunologicznych (AIDS, noworodki), związane z wiekiem, etc.

15 Warunki dla skutecznej przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej Ekspresja obcych antygenów na kom. nowotworowych. Immunogenność nowotworu. Immunokompetencja organizmu gospodarza. Odpowiedź immunologiczna z wykluczeniem nabycia tolerancji. Brak zmienności antygenowej nowotworu.

16 Odpowiedź immunologiczna na nowotwór Odpowiedź typu humoralnego èodgrywa bardzo małą rolę Odpowiedź komórkowa èLimfocyty CD8+ i CD4+ èKomorki NK èKomórki dendrytyczne èMakrofagi

17 Znaczenie limfocytów cytotoksycznych CTL TSTA są prezentowane przez MHC kl I limfocytom cytotoksycznym CTL CTL wytwarzają FasL lub perforyny/granzymy niszczące kom. nowotworowe Jeżeli kom. nowotworowe są Fas+, CTL poprzez FasL stymulują apoptozę komórek guza.

18 Rola limfocytów Th TSTA są przetwarzane i prezentowane limfocytom Th przez makrofagi i limfocyty B Th aktywują limfocyty B i makrofagi poprzez produkowane cytokiny. Ab nie są efektywne w walce z nowotworani z wyjątkiem nowotworów indukowanych retrowirusami. Aktywowane przez cytokiny komórek Th makrofagi niszczą komórki nowotworowe.

19 Rola przeciwciał Komplement Komórki NK/ Makrofagi/ Granulocyty FcR FabFc Cytotoksycznośc komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC) Ag Ab sIg B Aktywacja dopełniacza Gu z

20 Rola komórek NK Komórki NK rozpoznają MHC -negatywne nowotwory NK -duże limfocyty z ziarnistościami (LGL) TCR -, asialoGM + lub NK Zabijają komórki zakażone wirusem i komórki nowotworowe Działają bezpośrednio cytotoksycznie i w mechanizmie ADCC Są aktywowane (IL-2) i przekształcają się w komórki LAK (lymphokine-activated killer cells) przy udziale FasL i perforyn niszczą komórki nowotworowe.

21 Makrofagi Spoczynkowe M nie niszczą kom. nowotworowych Spoczynkowe M nie niszczą kom. nowotworowych Aktywowane M są nowotworobójcze Aktywowane M są nowotworobójcze cytotosyczność bezpośrednia i ADCC cytotosyczność bezpośrednia i ADCC Reaktywne związki tlenu (O -, H 2 O 2 ) Reaktywne związki tlenu (O -, H 2 O 2 ) Tlenek azotu (NO) Tlenek azotu (NO) TNF TNF enzymy lizosomalne enzymy lizosomalne Przetwarzanie i prezentacja antygenów Przetwarzanie i prezentacja antygenów

22 Mechanizmy unikania odpowiedzi immunologicznej przez nowotwór Generacja komórek supresorowych (Ts) Produkcja cytokin o działaniu immunosupresyjnym np.: prostaglandyny, transforming growth factor beta (TGF- ), IL-10, etc. Ts M CTL Guz

23 Brak prezentacji antygenów Brak lub niska ekspresja MHC na komórkach nowotworowych Niska ekspresja cząsteczek adhezyjnych/kostynulacyjnych niezbędnych do aktywacji limfocytów T

24 Maskowanie Ag: opłaszczenie kwasem sialowym, mucyną, fibryną Tolerancja gospodarza na antygeny nowotworowe (płodowonowotworowe) Tolerogenne Ag nowotworowe Mechanizmy ucieczki nowotworów :

25 Mutacje kom. nowotworowych z utratą ekspresji antygenów Zmienność antygenowa, złuszczanie antygenów Czynniki blokujące: wolne Ag lub kompleksy Ag-Ab. Blokują FcR na kom. NK i innych lub indukują komórki supresorowe Mechanizmy ucieczki nowotworów :

26 Leczenie nowotworów Chirurgia - nNowotwory zlokalizowane Promieniowanie -radioterapia - nPrzeciw namnażającym się komórkom (szpik, etc.) nMoże powstawać oporność nowotworu na promieniowanie Chemioterapia - nPrzeciw namnażającym się komórkom (szpik, etc.) nRozwój chemiooporności nowotworu Immunoterapia - nPrzerzuty guza nswoistość nNie rozwija się oporność nMała toksyczność

27 Typy immunoterapii Bierna (przeciwciała) Czynna nieswoista. Adiuwanty (np. BCG, adiuwant Freunda, MPL, KLH) Cytokiny (Interferon alfa, gamma; IL-2, IL-12, GM-CSF) Czynna swoista (Szczepionki): Całe komórki (np. CancerVax R, zmodyfikowane genowo; allogeniczne lub autologiczne) Lizaty (np. Melacine, lizaty powodowane przez wirusy (krowianka) Gangliozydy (e.g. GM 2 ) Peptydy (gp-100, MART-1, TRP-1/2, tyrosinase, MAGE- 1/3) Komórki dendrytyczne (opłaszczone peptydami, lizatem komórkowym) Adoptywna (komórki LAK / TIL )

28 Immunoterapia Immunizacja czynna: n Swoista nSzczepienie antygenami wirusowymi: np.: nFeline leukemia virus (FLV) nHepatitis B virus. nWirusy brodawczaka (szczep. sprzężona) n Łączenie z haptenem (trinitrophenol - TNP) nTransfekcja kostymulatorem (B7)

29 Zastosowanie modyfikowanych in vitro komórek dendrytycznych Komórki dendrytyczne - kom APC Dla dobrej prezentacji Ag nowotworu: –karmienieag. nowotworu(np. lizatem ) –Fuzja z komórkami guza –Transfekcja DNA,lub RNA guza Dodatkowe zabiegi: –Ko-transfekcja genami dla cytokin i cząsteczek kostymulacyjnych – Sprzęganie z motywami CpG

30 Wektory Nośniki wzmpomagające efektywność transferu DNA(genów do komórek) Wektory wirusowe –retrowirusy –adenowirusy –inne wirusy Wektory niewirusowe –liposomy –pistolety genowe –nanosfery

31 Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych Nieznakowane Mo Ab: np. Anty-CD20 Ab w non-Hodgkins lymphoma –aktywacja C –ADCC modyfikowane Mo Ab (Radioizotopy/Toksyny) – 131 I (Iodine)

32 Brak efektywności Ab Prezentacja Ag nowotworu przez MHC kl I Złuszczanie / wchłanianie/ nowotworowych Ag / kompleksów Ag-Ab Niecytotoksyczne Ab (C /ADCC) Przeciwciala monoklonalne mysie powodują rozwoj wstrząsu anafilaktycznego lub choroby posurowiczej ––Humanizowane/chimeryczne Ab (od 2 gat.) Ludzkie Fc Mysie Fab Limf. T CD3 Ag dwuwartościowe Ab Humanizowane Ab kom. guza

33 Immunoterapia adoptywna 1. Terapia z komórkami LAK : limfocyty pacjenta + duża dawka IL-2 NKLAK 2. Terapia z komórkami TIL (Tumor-infiltrating lymphocytes ) : limfocyty tkanki i okolic guza + duża dawka Il2 - Aktywowane NK and CTL Problemy: Do uzyskania efektu rerapeutycznego potrzebna jest b. duża liczba komórek Stosowane musza być wysokie stężenia IL2 (toksyczna) Stosowana w nowotworach z obniżoną/brakiem ekspresji MHC Kl I

34 IL-2 èStymuluje proliferację limfocytów, aktywuje limfocyty T. Stosowana w karcinoma kom. nerek IFN- èWzrost ekspresji MHC kl I i II na komórkach nowotworowych èAktywuje swoiste limfocyty Tc. IFN- èWzrost ekspresji MHC kl I na kom. nowotworowych. èOgranicza nawroty u pacjentów z melamoma. èDzialanie obserwowane u pacjentów z leukemią, lymphoma, myeloma, Kaposis sarcoma TNF and TNF èNekroza guza ènie stosowany - powoduje zbyt duże systemowe skutki uboczne Rola Cytokin

35 Terapie cytokinowe podawanie cytokin. 1.Interleukina -2 (IL-2) - Melanoma and renal cell carcinoma Aktywuje NK i CTL Toksyczna gorączka,, edema, szok 2.Tumor necrosis factor (TNF) - Carcinoma

36 3. Interferon (IFN)- Aktywuje NK Wzmaga ekspresję MHC kl I Hairy cell leukemia, renal cell carcinoma, melanoma, Kaposi sarcoma, nowotwory krwi 4.IFN- : nowotwór jajnika 5.Czynniki wzrostowe hematopoezy: zwalczają neutropenię GM-CSF ( granulocyte-macrophage colony stimulating factor ) G-CSF (granulocyte colony stimulating factor )

37 Wprowadzanie genów cytokinowych dla IL-2, IL-4, IL-12, GM-CSF lub IFN- do komórek nowotworowych. nowotwó r T cell M IL-2 IL-4 GM-CSF Terapie genowe n Wprowadzanie genów dla sprawnej apoptozy (P53), hamujących angiogenezę w guzie

38 Apoptoza a nowotwory

39 Transplantacja szpiku Allogenicznego autologicznego

40 Terapia oligonukleotydowa

41


Pobierz ppt "Immunologia Nowotworów Dr Barbara Szkudlińska. Wprowadzenie Nowotwór powstaje w wyniku namnażania się pojedynczej komórki po transformacji nowotworowej("

Podobne prezentacje


Reklamy Google