Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Leki przeciwzakrzepowe: heparyna - potęguje działanie antytrombiny III heparyna - potęguje działanie antytrombiny III antagoniści vit. K - hamują biosyntezę

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Leki przeciwzakrzepowe: heparyna - potęguje działanie antytrombiny III heparyna - potęguje działanie antytrombiny III antagoniści vit. K - hamują biosyntezę"— Zapis prezentacji:

1 Leki przeciwzakrzepowe: heparyna - potęguje działanie antytrombiny III heparyna - potęguje działanie antytrombiny III antagoniści vit. K - hamują biosyntezę czynnik ó w osoczowych II, VII, IX, X antagoniści vit. K - hamują biosyntezę czynnik ó w osoczowych II, VII, IX, X inhibitor trombiny inhibitor trombiny leki defibrynujące. leki defibrynujące.

2 Antytrombina (III)

3 Budowa heparyny mukopolisachary kwaśny tzw. glikozaminoglikan. mukopolisachary kwaśny tzw. glikozaminoglikan. Preparaty handlowe są heterogenną mieszaniną różnej długości łańcuchów o średniej m.cz tys. Preparaty handlowe są heterogenną mieszaniną różnej długości łańcuchów o średniej m.cz tys.

4 Masa cząsteczkowa heparyny mieści się w przedziale dalton ó w i wynosi średnio (w przybliżeniu 45 jednostek cukrowych

5 Heparyny standardowe (niefrakcjonowane) Heparyny standardowe (niefrakcjonowane) Heparyny frakcjonowane o m.cz. < 6000 tzw. HAPARYNY MAŁOCZĄSTECZKOWE ( LMWH ), mające większe powinowactwo do AT- III. Heparyny frakcjonowane o m.cz. < 6000 tzw. HAPARYNY MAŁOCZĄSTECZKOWE ( LMWH ), mające większe powinowactwo do AT- III.

6 Trombina jest blisko 10-krotnie bardziej wrażliwa na hamujące działanie kompleksu heparyna - AT niż czynnik Xa Do zahamowania trombiny konieczne jest jednoczesne po łą czenie heparyny z AT- III za po ś rednictwem specyficznego pentasacharydu, a tak ż e z trombin ą przez co najmniej 13 dodatkowych jednostek cukrowych. Zahamowanie czynnika Xa wymaga jedynie zwi ą zania heparyny z AT-III przez wspomniany pentasacharyd.

7 Cząsteczki heparyny zawierające mniej niż 18 jednostek cukrowych nie są w stanie wiązać się jednocześnie z trombiną i AT, dlatego nie mogą katalizować hamowania trombiny. W przeciwieństwie do tego bardzo małe cząsteczki heparyny, zawierające sekwencję pentasacharydu o dużym powinowactwie, są w stanie katalizować hamowanie czynnika Xa przez AT

8 Heparyna jest powt ó rnie wykorzystywana

9 Liczba jednostek cukrowych Masa cząsteczkowa (Da) Aktywność anty IIa Aktywność anty Xa 82400Brak1, Brak1, Brak1, ,510, ,211,3

10 Pentasacharydowe aktywne miejsca heparyny wiążące antytrombinę Pentasacharyd Org31540/SR90107A (fondapurinux) jest związkiem skuteczniej zapobiegającym zakrzepicy żył głębokich po operacji wszczepienia protezy stawu biodrowego niż enoksaparyna, heparyna drobnocząsteczkowa. N Engl J Med, 2001: 344: i O CO O O OH OH O OH O O OSO 3 O HO OH OH HO OH HO NHAc OH CH 2 OH HO OH OH (1)(2)(3)(4)(5) CH 2 OSO 3 NHSO 3 OH COO CO O OH

11 U chorych leczonych długotrwale heparyną następuje stopniowe zmniejszenie stężenia AT-III i to paradoksalnie może zwiększać prawdopodobieństwo zakrzepicy.

12 Wskazania leczenie i profilaktyka zakrzepów żylnych, tętniczych, wewnątrzsercowych leczenie i profilaktyka zakrzepów żylnych, tętniczych, wewnątrzsercowych zawał serca zawał serca DIC DIC powikłania zakrzepowo - zatorowe w chirurgii i ginekologii powikłania zakrzepowo - zatorowe w chirurgii i ginekologii W chirurgii w grupie pacjentów z umiarkowanym ryzykiem zakrzepicy stosuje się zwykle 7500 (0.3 ml) paryny 2 godziny przed, 12 po operacji i potem co 24 h, albo enoksaparynę 20 mg 12 h przed, 12 po zabiegu i następnie co 24h. W chirurgii w grupie pacjentów z umiarkowanym ryzykiem zakrzepicy stosuje się zwykle 7500 (0.3 ml) paryny 2 godziny przed, 12 po operacji i potem co 24 h, albo enoksaparynę 20 mg 12 h przed, 12 po zabiegu i następnie co 24h. przeszczepy przeszczepy krążenie pozaustrojowe krążenie pozaustrojowe przetaczanie krwi, przetaczanie krwi, zespół mocznicowo-hemolityczny, zespół mocznicowo-hemolityczny, zakrzepica żył głębokich zakrzepica żył głębokich dializy dializy mnogie urazy mnogie urazy stany nadkrzepliwości stany nadkrzepliwości

13 Przeciwwskazania 1. Aktywne duże krwawienie 2. Skaza krwotoczna (za wyjątkiem DIC) 3. Trombocytopenia wywołana podawaniem heparyny (HIT) podawaniem heparyny (HIT) 4. Nadciśnienie złośliwe (> 200 mmHg) 5. Guz mózgu 6. Świeży krwotok śródczaszkowy

14 Antyhemostatyczne dzia ł anie heparyny Dzia ł anie Uwagi wi ąż e si ę z AT-III i katalizuje inaktywacj ę czynników: IIa, Xa, IXa i XIIa g ł ówny mechanizm dzia ł ania antykoagulacyjnego, w którym uczestniczy tylko 1/3 cz ą steczek heparyny (zawieraj ą ce pentasacharyd wi ążą cy AT-III) wi ąż e si ę z kofaktorem heparyny II i katalizuje inaktywacj ę czynnika IIa to dzia ł anie wymaga bardzo du ż ych st ęż e ń heparyny i nie zale ż y od stopnia powinowactwa do AT-III wi ąż e si ę z p ł ytkami krwi; hamuje czynno ść p ł ytek i przyczynia si ę do wyst ą pienia powik ł a ń krwotocznych leczenia heparyn ą ; im wi ę ksza masa cz ą steczkowa heparyny, tym silniejsze dzia ł anie na p ł ytki

15 Antyhemostatyczne działanie heparyny (cd) Poprzez inaktywację trombiny heparyna hamuje nie tylko tworzenie fibryny, ale r ó wnież zależną od trombiny aktywację czynnika V i czynnika VIII. Poprzez inaktywację trombiny heparyna hamuje nie tylko tworzenie fibryny, ale r ó wnież zależną od trombiny aktywację czynnika V i czynnika VIII. heparyna uwalnia z kom ó rek śr ó dbłonka inhibitor drogi krzepnięcia zależnej od czynnika tkankowego (tissue factor pathway inhibitor - TFPI), co powoduje zmniejszenie aktywności prokoagulacyjnej kompleksu czynnika VIIa z czynnikiem tkankowym heparyna uwalnia z kom ó rek śr ó dbłonka inhibitor drogi krzepnięcia zależnej od czynnika tkankowego (tissue factor pathway inhibitor - TFPI), co powoduje zmniejszenie aktywności prokoagulacyjnej kompleksu czynnika VIIa z czynnikiem tkankowym ma ładunek ujemny - wychwytywana przez śr ó dbłonek i makrofagi zwiększa ujemny ładunek powierzchni ściany naczyń i oddziałuje na płytki krwi (PLT), dzięki temu zapobiega dalszemu tworzeniu się wł ó knika, umożliwiając endogennemu układowi fibrynolitycznemu hydrolizę skrzepu ma ładunek ujemny - wychwytywana przez śr ó dbłonek i makrofagi zwiększa ujemny ładunek powierzchni ściany naczyń i oddziałuje na płytki krwi (PLT), dzięki temu zapobiega dalszemu tworzeniu się wł ó knika, umożliwiając endogennemu układowi fibrynolitycznemu hydrolizę skrzepu Wiązanie się heparyny z czynnikiem von Willebranda hamuje zależną od tego czynnika czynność płytek krwi. Wiązanie się heparyny z czynnikiem von Willebranda hamuje zależną od tego czynnika czynność płytek krwi.

16 Inne efekty działania heparyny zwiększa r ó wnież przepuszczalność ściany naczyń krwionośnych, zwiększa r ó wnież przepuszczalność ściany naczyń krwionośnych, hamuje proliferację kom ó rek mięśni gładkich ściany naczyniowej, hamuje proliferację kom ó rek mięśni gładkich ściany naczyniowej, hamuje tworzenie osteoblast ó w i pobudza osteoklasty, przez co przyczynia się do utraty masy kostnej hamuje tworzenie osteoblast ó w i pobudza osteoklasty, przez co przyczynia się do utraty masy kostnej

17 Farmakokinetyka UFH Zalecanymi sposoby podawania: Zalecanymi sposoby podawania: –ci ą g ł y wlew do ż ylny i wstrzykni ę cia podskórne W przypadku wstrzykiwania podskórnego dawka pocz ą tkowa musi by ć odpowiednio du ż a, by skompensowa ć mniejsz ą dost ę pno ść biologiczn ą heparyny stosowanej t ą drog ą. Chc ą c uzyska ć natychmiastowy efekt antykoagulacyjny, nale ż y wstrzykn ąć lek do ż ylnie (bolus). –Wziewnie, ale nie domi ęś niowo!!!

18 - podawanie w pompie infuzyjnej ze względu na krótki T 0,5 umożliwia utrzymanie działania przeciwzakrzepowego na stałym poziomie; - przy podaniu dużej dawki w bolusie iv następuje błyskawiczne sparaliżowanie układu krzepnięcia i wydłuża się znacznie T 0,5. - Klirens heparyny wzrasta podczas masywnych epizodów zakrzepowo-zatorowych, co związane jest ze zwiększoną produkcją trombiny i zwiekszonym uwalnianiem przez PLT wiążącego heparynę czynnika płytkowego 4 (PF4) - rozkładana jest przez heparynazę wątrobową (klirens leku spada w niewydolnosci wątroby) i wydalana w postaci uroheparyny, wykazującej niewielką aktywność; nie przechodzi do mleka, ani przez łożysko (lek z wyboru w ciąży). - rozkładana jest przez heparynazę wątrobową (klirens leku spada w niewydolnosci wątroby) i wydalana w postaci uroheparyny, wykazującej niewielką aktywność; nie przechodzi do mleka, ani przez łożysko (lek z wyboru w ciąży).

19 We krwi heparyna wiąże się z wieloma białkami osocza, co jest przyczyną: We krwi heparyna wiąże się z wieloma białkami osocza, co jest przyczyną: – jej mniejszej biodost ę pno ś ci przy ma ł ych st ęż eniach, –ró ż norodno ś ci efektu antykoagulacyjnego sta ł ych dawek heparyny u pacjentów z powik ł aniami zakrzepowo- zatorowymi – stwierdzanego laboratoryjnie zjawiska oporno ś ci na heparyn ę. Heparyna łączy się także z kom ó rkami śr ó dbłonka i makrofagami, co jeszcze bardziej komplikuje jej farmakokinetykę. Heparyna łączy się także z kom ó rkami śr ó dbłonka i makrofagami, co jeszcze bardziej komplikuje jej farmakokinetykę.

20 Eliminacja Mechanizm komórkowy SZYBKI WYSYCA SIĘ Mechanizm Nerkowy WOLNY Nie WYSYCA SIĘ

21 The PT & APTT The aPTT measures the intrinsic coagulation system (green box) and the common system (black box). Hence defects in Factors XII, XI, IX, VIII, X, V, and also prothrombin and fibrinogen are likely to produce an abnormal aPTT. The test is also sensitive to heparin. The aPTT measures the intrinsic coagulation system (green box) and the common system (black box). Hence defects in Factors XII, XI, IX, VIII, X, V, and also prothrombin and fibrinogen are likely to produce an abnormal aPTT. The test is also sensitive to heparin. The PT measures extrinsic coagulation (blue box) and also the common pathway. Hence it is sensitive to Factors VII, X, prothrombin, fibrinogen and tissue factor The PT measures extrinsic coagulation (blue box) and also the common pathway. Hence it is sensitive to Factors VII, X, prothrombin, fibrinogen and tissue factor

22 Monitorowanie leczenie heparyną UFH Dawkowanie zgodnie z aPTT Dawkowanie zgodnie z aPTT APTT powinno się oznaczać po upływie około 6 godzin od wstrzyknięcia dożylnego dawki nasycającej (bolus) i na podstawie uzyskanego wyniku określić prędkość ciągłego wlewu dożylnego. APTT powinno się oznaczać po upływie około 6 godzin od wstrzyknięcia dożylnego dawki nasycającej (bolus) i na podstawie uzyskanego wyniku określić prędkość ciągłego wlewu dożylnego. U chorych na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową lub z niestabilną dławicą piersiową dawkę heparyny zwykle dostosowuje się tak, by uzyskać przedłużenie APTT odpowiadające aktywności anty-Xa 0,35-0,7 j./ml. Dla wielu odczynnik ó w używanych do oznaczenia APTT odpowiada to przedłużeniu 1,5-2,5-krotnemu (APTT pacjenta w stosunku do APTT kontrolnego). U chorych na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową lub z niestabilną dławicą piersiową dawkę heparyny zwykle dostosowuje się tak, by uzyskać przedłużenie APTT odpowiadające aktywności anty-Xa 0,35-0,7 j./ml. Dla wielu odczynnik ó w używanych do oznaczenia APTT odpowiada to przedłużeniu 1,5-2,5-krotnemu (APTT pacjenta w stosunku do APTT kontrolnego). Obecnie postuluje się, że terapia heparyną niefrakcjonowaną jest skuteczna przy wartościach APTT między 2,0 i 3,5 – odpowiada im stężenie terapeutyczne heparyny we krwi Obecnie postuluje się, że terapia heparyną niefrakcjonowaną jest skuteczna przy wartościach APTT między 2,0 i 3,5 – odpowiada im stężenie terapeutyczne heparyny we krwi –Arch Intern Med, 2001; 616:

23 Dawkowanie Nomogram dawkowania heparyny niefrakcjonowanej w przeliczeniu na masę ciała pacjenta dawka początkowa80 j./kg we wstrzyknięciu (bolus), następnie wlew 18 j./kg/h APTT <35 s ( <1,2 x średnia wartość prawidłowa) 80 j./kg we wstrzyknięciu (bolus), następnie wlew 4 j./kg/h APTT s (1,2-1,5 x średnia wartość prawidłowa) 40 j./kg we wstrzyknięciu (bolus), następnie wlew 2 j./kg/h APTT s (1,5-2,3 x średnia wartość prawidłowa) bez zmian APTT s (2,3-3 x średnia wartość prawidłowa) zmniejszyć prędkość wlewu o 2 j./kg/h APTT >90 s ( >3 x średnia wartość prawidłowa) wstrzymać wlew na 1 h, następnie zmniejszyć prędkość wlewu o 3 j./kg/h

24 Monitorowanie cd. - Oznaczenie stężenia heparyny w osoczu - Oznaczenie czasu trombinowego (TT)

25 Zastosowanie kliniczne heparyny Sytuacja kliniczna Zalecane dawkowanie heparyny* ż ylna choroba zakrzepowo- zatorowa profilaktyka zakrzepicy ż y ł g łę bokich i zatorowo ś ci p ł ucnej 5000 j. s.c. co 8 lub 12 h, lub ma ł a dawka dostosowywana wzgl ę dem APTT leczenie zakrzepicy ż y ł g łę bokich 5000 j. i.v. (bolus), nast ę pnie w ci ą g ł ym wlewie do ż ylnym j./d albo j. wstrzykiwane s.c. raz na dob ę, z korekcj ą dawki, tak aby APTT mie ś ci ł si ę w przedziale terapeutycznym choroba niedokrwienna serca niestabilna d ł awica piersiowa lub ś wie ż y zawa ł serca bez leczenia trombolitycznego 5000 j. i.v. (bolus), nast ę pnie w ci ą g ł ym wlewie do ż ylnym j./d z korekcj ą dawki, tak aby APTT mie ś ci ł si ę w przedziale terapeutycznym ś wie ż y zawa ł serca po leczeniu trombolitycznym** 5000 j. i.v. (bolus), nast ę pnie w ci ą g ł ym wlewie do ż ylnym j./d z korekcj ą dawki, tak aby APTT mie ś ci ł si ę w przedziale terapeutycznym * Okre ś lona dawka heparyny jest zwi ą zana z ró ż nym przed ł u ż eniem APTT. ** Nie udowodniono skuteczno ś ci heparyny.

26 U chorych ze świeżym zawałem serca otrzymujących lek trombolityczny lub antagonistę GP IIb/IIIa zaleca się niższy przedział terapeutyczny, ponieważ udowodniono, że w tych sytuacjach mniejsza dawka heparyny jest bezpieczniejsza i nie mniej skuteczna niż większe dawki stosowane w leczeniu zakrzepicy żylnej.

27 Neutralizacja działania (1) dożylnie protamina dożylnie protamina –bia ł ko kationowe pochodz ą ce z rybiego nasienia, które silnie si ę wi ąż e z heparyn ą (maj ą c ą ujemny ł adunek elektryczny) w stosunku oko ł o 100 j. UFH na 1 mg protaminy –Ryzyko dzia ł a ń niepo żą danych protaminy, takich jak hipotonia i bradykardia, mo ż na zmniejszy ć, wstrzykuj ą c lek powoli, w ci ą gu 1-3 minut. Reakcje alergiczne, w tym anafilaksja, s ą zwi ą zane z wcze ś niejsz ą ekspozycj ą na insulin ę protaminow ą (np. NPH), z wazektomi ą oraz nadwra ż liwo ś ci ą na bia ł ko ryby. Pacjentom obci ąż onym zwi ę kszonym ryzykiem pojawienia si ę przeciwcia ł przeciwko protaminie mo ż na wcze ś niej poda ć kortykosteroid i lek przeciwhistaminowy.

28 Inne środki i metody znoszenia antykoagulacyjnego działania heparyny to: heksadimetryna, heparynaza (neutralaza), PF4, urządzenia do pozaustrojowego usuwania heparyny z osocza, syntetyczne odmiany protaminy; nie są one jednak szeroko dostępne. Inne środki i metody znoszenia antykoagulacyjnego działania heparyny to: heksadimetryna, heparynaza (neutralaza), PF4, urządzenia do pozaustrojowego usuwania heparyny z osocza, syntetyczne odmiany protaminy; nie są one jednak szeroko dostępne. Neutralizacja działania (2)

29 Protamina neutralizuje aktywność antytrombinową LMWH, czego wyrazem jest normalizacja APTT i czasu trombinowego, ale niecałkowicie neutralizuje aktywność anty-Xa, ponieważ słabiej się wiąże z cząsteczkami heparyny o małej masie. Protamina neutralizuje aktywność antytrombinową LMWH, czego wyrazem jest normalizacja APTT i czasu trombinowego, ale niecałkowicie neutralizuje aktywność anty-Xa, ponieważ słabiej się wiąże z cząsteczkami heparyny o małej masie. –Do 8 godzin po podaniu LMWH dawka protaminy wynosi 1 mg na 100 j. anty-Xa dla enoksaparyny (1 mg = ok. 100 j. anty-Xa). Je ś li krwawienie si ę utrzymuje, mo ż na poda ć drug ą dawk ę protaminy 0,5 mg na 100 j. anty-Xa. Je ż eli od podania HDCz up ł yn ęł o ponad 8 godzin, wystarczaj ą mniejsze dawki protaminy. Neutralizacja działania (2)

30 Heterogenność heparyny niefrakcjonowanej CechaCharakterystyka wielko ść cz ą steczki ś rednia masa cz ą steczkowa: daltonów przedzia ł : daltonów aktywno ś ć antykoag ulacyjna tylko 1/3 cz ą steczek heparyny zawiera pentasacharyd o du ż ym powino- wactwie do AT- III, niezb ę dny do jej dzia ł ania przeciwkrzepliwego eliminacja cz ą steczki o du ż ej masie cz ą stecz- kowej s ą usuwane z ustroju szybciej ni ż cz ą steczki o ma ł ej masie

31 Heparyny drobnocząsteczkowe LMWH powstają w procesie enzymatycznej lub chemicznej depolimeryzacji heparyny, w wyniku kt ó rej powstają cząsteczki wielkości około 1/3 cząsteczki heparyny. powstają w procesie enzymatycznej lub chemicznej depolimeryzacji heparyny, w wyniku kt ó rej powstają cząsteczki wielkości około 1/3 cząsteczki heparyny. Średnia masa cząsteczkowa HDCz wynosi dalton ó w, z rozpiętością dalton ó w. Średnia masa cząsteczkowa HDCz wynosi dalton ó w, z rozpiętością dalton ó w. r ó żnią się właściwościami farmakokinetycznymi oraz profilem działania antykoagulacyjnego - nie są klinicznie zamienne. r ó żnią się właściwościami farmakokinetycznymi oraz profilem działania antykoagulacyjnego - nie są klinicznie zamienne.

32 mniejsza aktywno ść anty-IIa w stosunku do aktywno ś ci anty-Xamniejsza aktywno ść anty-IIa w stosunku do aktywno ś ci anty-Xa lepszy stosunek korzy ś ci do ryzyka – mniejsze ryzyko osteoporozylepszy stosunek korzy ś ci do ryzyka – mniejsze ryzyko osteoporozy lepszymi w ł a ś ciwo ś ciami farmakokinetycznymi:lepszymi w ł a ś ciwo ś ciami farmakokinetycznymi: W mniejszym stopniu wi ążą si ę z bia ł kami krwi (w zasadzie tylko z witronektyn ą ) i komórkami, zw ł aszcza p ł ytkami krwi (s ł abiej dzia ł aj ą antyagregacyjnie)!!!!W mniejszym stopniu wi ążą si ę z bia ł kami krwi (w zasadzie tylko z witronektyn ą ) i komórkami, zw ł aszcza p ł ytkami krwi (s ł abiej dzia ł aj ą antyagregacyjnie)!!!! Nie powoduj ą wzrostu przepuszczalno ś ci ś cia ń naczy ń krwiono ś nych – mniej krwawie ńNie powoduj ą wzrostu przepuszczalno ś ci ś cia ń naczy ń krwiono ś nych – mniej krwawie ń Maj ą d ł u ż sze T 1/2 - s ą usuwane z ustroju g ł ównie przez nerki, dlatego u chorych z niewydolno ś ci ą nerek okres ich biologicznego pó ł trwania jest przed ł u ż ony.Maj ą d ł u ż sze T 1/2 - s ą usuwane z ustroju g ł ównie przez nerki, dlatego u chorych z niewydolno ś ci ą nerek okres ich biologicznego pó ł trwania jest przed ł u ż ony. maj ą d ł u ż szy okres biologicznego pó ł trwania w osoczu i lepsz ą biodost ę pno ść ma ł ych dawek ni ż UFH oraz bardziej przewidywaln ą zale ż no ść efektu od dawki – podawanie raz dzienniemaj ą d ł u ż szy okres biologicznego pó ł trwania w osoczu i lepsz ą biodost ę pno ść ma ł ych dawek ni ż UFH oraz bardziej przewidywaln ą zale ż no ść efektu od dawki – podawanie raz dziennie Heparyny drobnocząsteczkowe

33 Tabela 7. Biologiczne nast ę pstwa zmniejszonego wi ą zania heparyn drobnocz ą steczkowych z bia ł kami i komórkami Zmniejszon e wi ą zanie z Efekt biologiczny Nast ę pstwa kliniczne trombin ą zmniejszony stosunek aktywno ś ci anty-IIa do anty-Xa bia ł kami bardziej przewidywalny efekt antykoagulacyjny monitorowanie efektu antykoagulacyjnego niepotrzebne makrofaga mi eliminacja przez nerki d ł u ż szy okres pó ł trwania w osoczu; skuteczne leczenie podskórnymi wstrzykni ę ciami raz na dob ę p ł ytkami krwi mniejsza cz ę sto ść tworzenia przeciwcia ł (przez kompleks heparyna-PF4 - przyp. red.) mniejsza cz ę sto ść HIT osteoblasta mi mniejsze pobudzenie osteoklastów mniejsza cz ę sto ść osteopenii

34

35

36 Laboratoryjne monitorowanie leczenia LMWH zwykle nie jest konieczne zwykle nie jest konieczne w pewnych sytuacjach klinicznych, takich jak patologiczna otyłość i niewydolność nerek, ustalenie optymalnej dawki może być trudne. w pewnych sytuacjach klinicznych, takich jak patologiczna otyłość i niewydolność nerek, ustalenie optymalnej dawki może być trudne.

37 Dawkowanie LMWH Według obecnie dostępnych danych preparaty HDCz u większości pacjent ó w powinno się stosować w dawkach przeliczanych na masę ciała. Według obecnie dostępnych danych preparaty HDCz u większości pacjent ó w powinno się stosować w dawkach przeliczanych na masę ciała. Dawkowanie w przeliczeniu na masę ciała może być mylące u pacjent ó w z niewydolnością nerek lub otyłością; konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy monitorowanie laboratoryjne jest w takich przypadkach potrzebne. Dawkowanie w przeliczeniu na masę ciała może być mylące u pacjent ó w z niewydolnością nerek lub otyłością; konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy monitorowanie laboratoryjne jest w takich przypadkach potrzebne.

38

39 Heparyna drobnoczasteczkowa Anty Xa/Iia T 0,5 (min) Ardeparyna2:1200 Dalteparyna2:1130 Enoxaparyna5:1155 Nadroparyna3:1150 Tinzaparyna2:1110

40 Rekomendowanym sposobem leczenia zakrzepowego zapalenia żył głębokich powinno być leczenie ambulatoryjne z zastosowaniem drobnocząsteczkowych heparyn. Arch Intern Med, 2000; 160:

41 W ostrej zakrzepicy żylnej lekami skuteczniejszymi niż heparyna niefrakcjonowana są heparyny drobnocząsteczkowe (rewiparyna). N Engl J Med, 2001: 344:

42

43 Działanie przeciwnowotworowe LMWH W metaanalizie obejmującej 629 chorych na nowotwory, uczestniczących w 9 badaniach klinicznych, iloraz szans zgonu z powodu nowotworu w ciągu 3 miesięcy wyni ó sł 0,65 (95% CI: 0,4-0,93) przy por ó wnaniu chorych leczonych LMWH i chorych otrzymujących UFH. W metaanalizie obejmującej 629 chorych na nowotwory, uczestniczących w 9 badaniach klinicznych, iloraz szans zgonu z powodu nowotworu w ciągu 3 miesięcy wyni ó sł 0,65 (95% CI: 0,4-0,93) przy por ó wnaniu chorych leczonych LMWH i chorych otrzymujących UFH. badania na zwierzętach wykazały, że LMWH hamują powstawanie przerzut ó w i angiogenezę konieczną do wzrostu nowotworu badania na zwierzętach wykazały, że LMWH hamują powstawanie przerzut ó w i angiogenezę konieczną do wzrostu nowotworu

44 Heparyna doustna Heparyna nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Heparyna nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Zsyntetyzowano czynniki transportowe (N- acylowane aminokwasy), kt ó re tworzą niekowalencyjne wiązania z heparyną i w ten spos ó b ułatwiają jej transport przez nabłonek jelitowy. Zsyntetyzowano czynniki transportowe (N- acylowane aminokwasy), kt ó re tworzą niekowalencyjne wiązania z heparyną i w ten spos ó b ułatwiają jej transport przez nabłonek jelitowy. w badaniach na zdrowych ochotnikach stwierdzono przedłużenie APTT z 28 do 42 sekund (p <0,01) w badaniach na zdrowych ochotnikach stwierdzono przedłużenie APTT z 28 do 42 sekund (p <0,01)

45 Oporność na heparynę dobowe zapotrzebowanie na heparynę przekracza j. dobowe zapotrzebowanie na heparynę przekracza j. kryterium to spełnia około 25% chorych na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową. kryterium to spełnia około 25% chorych na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową. Zastąpienie UFH przez LMWH może być u nich niewskazane ze względu na długi okres p ó łtrwania LMWH i brak skutecznego środka neutralizującego Zastąpienie UFH przez LMWH może być u nich niewskazane ze względu na długi okres p ó łtrwania LMWH i brak skutecznego środka neutralizującego

46 Oporność 1. kliniczna (5%) - mimo terapeutycznego poziomu aPTT dochodzi do nawrotów choroby - przyczyny: 1. kliniczna (5%) - mimo terapeutycznego poziomu aPTT dochodzi do nawrotów choroby - przyczyny: –o choroby nowotworowe –o nadpłytkowość –o stany zapalne - obecność antykoagulanta tocznio-podobnego (SLE) –o martwica tkanek –o zakrzepica –o zwiększona leukocytoza.

47 2. laboratoryjna (20%) - mimo adekwatnej dawki aPTT pozostaje bez zmian - oznaczyć poziom heparyny we krwi - przyczyny: 2. laboratoryjna (20%) - mimo adekwatnej dawki aPTT pozostaje bez zmian - oznaczyć poziom heparyny we krwi - przyczyny: –o błędy w podawaniu leku –o szybki klirens heparyny –o obniżony poziom AT-III –o neutralizacja heparyny przez PF4 (ciąża, stan zapalny, nowotwór) –o przeciwciała przeciwheparynowe (30% pacjentów) –o jednoczesne stosowanie nitrogliceryny iv –o trombocytopenia spowodowana stosowaniem heparyny (HIT) –o zwiększony poziom czynnika VIII (ciąża, stan zapalny, nowotwór) Oporno ść

48 Zwiększone stężenie czynnika VIII zmienia odpowiedź APTT na heparynę, natomiast jej efekt przeciwzakrzepowy nie jest zmniejszony z powodu rozdzielenia efektu antykoagulacyjnego heparyny (wyrażonego przez APTT) i przeciwzakrzepowego (mierzonego aktywnością anty-Xa).

49 Interakcje: działanie heparyny nasilają : NLPZ, leki antyagregacyjne, doustne antykoagulanty, dekstran, fibrynolityki, działanie heparyny nasilają : NLPZ, leki antyagregacyjne, doustne antykoagulanty, dekstran, fibrynolityki, działanie heparyny osłabiają duże dawki penicilin, leki przeciwhistaminowe, propranolol działanie heparyny osłabiają duże dawki penicilin, leki przeciwhistaminowe, propranolol

50 UFH lub LMWH zwykle stosuje się przez krótki czas, gdy potrzebne jest szybkie osiągnięcie działania antykoagulacyjnego, natomiast do leczenia przewlekłego wykorzystuje się pochodne kumaryny. UFH lub LMWH zwykle stosuje się przez krótki czas, gdy potrzebne jest szybkie osiągnięcie działania antykoagulacyjnego, natomiast do leczenia przewlekłego wykorzystuje się pochodne kumaryny. w ciąży preferuje się HNF lub HDCz w prewencji i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w zapobieganiu zatorowości obwodowej u kobiet z mechanicznymi zastawkami serca i w zapobieganiu utratom płodu u kobiet z zespołem antyfosfolipidowym. w ciąży preferuje się HNF lub HDCz w prewencji i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w zapobieganiu zatorowości obwodowej u kobiet z mechanicznymi zastawkami serca i w zapobieganiu utratom płodu u kobiet z zespołem antyfosfolipidowym. Poza ciążą przewlekłe stosowanie HNF lub HDCz jest wskazane w przypadkach nawracającej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej pomimo stosowania odpowiedniego leczenia doustnym antykoagulantem, a także u niektórych chorych unieruchomionych i wymagających przedłużonej profilaktyki przeciwzakrzepowej Poza ciążą przewlekłe stosowanie HNF lub HDCz jest wskazane w przypadkach nawracającej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej pomimo stosowania odpowiedniego leczenia doustnym antykoagulantem, a także u niektórych chorych unieruchomionych i wymagających przedłużonej profilaktyki przeciwzakrzepowej

51 Heparyny drobnocząsteczkowe są bezpiecznymi lekami do stosowania w ciąży, chociaż zwiększają ryzyko porodu przedwczesnego. Heparyny drobnocząsteczkowe są bezpiecznymi lekami do stosowania w ciąży, chociaż zwiększają ryzyko porodu przedwczesnego. –Wzrost ryzyka porodu przedwczesnego (odds ratio 2,11), które mo ż e by ć wynikiem wrodzonej sk ł onno ś ci do zakrzepicy jako wskazania do stosowania niskocz ą steczkowej heparyny. –Acta Obstet Gynaecol Scan,2000;79:

52 Działania niepożądane: Krwawienia - czynniki ryzyka: Krwawienia - czynniki ryzyka: –wiek>60 lat, –upośledzenie czynności wątroby, –trombocytopenia, –niedobór vit. K, –stosowanie innych leków upośledzających hemostazę, –sposób podawania - nie podawać iv w sposób przerywany średnie ryzyko 5-10% gdy aPTT 1-33%; po przerwaniu podawaniu heparyny aPTT wraca do normy po 2-3 h; średnie ryzyko 5-10% gdy aPTT 1-33%; po przerwaniu podawaniu heparyny aPTT wraca do normy po 2-3 h; Objawy alergiczne: wstrząs anafilaktyczny, bóle głowy, gorączka, wymioty, pokrzywka, duszność Objawy alergiczne: wstrząs anafilaktyczny, bóle głowy, gorączka, wymioty, pokrzywka, duszność

53 Inne działania niepożądane Hipoaldosteronizm - u chorych z cukrzycą lub niewydolnością nerek może dojść do hiperkalemii, Hipoaldosteronizm - u chorych z cukrzycą lub niewydolnością nerek może dojść do hiperkalemii, Wyłysienie Wyłysienie Donoszono ponadto o martwicy skóry, spowodowanej podawaniem heparyny niefrakcjonowanej. Uogólnione reakcje nadwrażliwości oraz reakcje typu anafilaktycznego występują rzadko, lecz także były opisywane. Donoszono ponadto o martwicy skóry, spowodowanej podawaniem heparyny niefrakcjonowanej. Uogólnione reakcje nadwrażliwości oraz reakcje typu anafilaktycznego występują rzadko, lecz także były opisywane.

54 Małopłytkowość 2 typy trombocytopenii podczas leczenia heparyną: 2 typy trombocytopenii podczas leczenia heparyną: –najczęściej spotykana łagodna lub wczesna, rozwija się w pierwszych dniach leczenia i nie ma poważnych następstw klinicznych (spowodowana jest bezpośrednim działanie m agregacyjnym frakcji o wysokim ciężarze cząsteczkowym na PLT) – tzw. HIT I –oraz rzadziej występująca postać opóźniona lub trombocytopenia II typu – HIT II.

55 Odróżnienie HIT II od nieimmunologicznych małopłytkowości (śródnaczyniowa aktywacja krzepnięcia lub HIT I) jest bardzo ważne, ponieważ w pierwszym przypadku należy natychmiast odstawić heparynę i zaniechać jej stosowania w przyszłości, a w przypadku drugim (jeżeli liczba płytek nie jest mniejsza niż 50 x 10 9 /l) - kontynuować leczenie heparyną. Niestety, niewiele laboratoriów ma możliwości szybkiej i precyzyjnej diagnostyki HIT II. Handlowe zestawy do wykrywania przeciwciał skierowanych przeciwko patogennemu kompleksowi heparyny z czynnikiem płytkowym 4 nadal nie są w Polsce dostępne.

56 Terminology Relating to HIT Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) –Also known as HIT type II, white clot syndrome, and heparin-associated thrombocytopenia (HAT) –Denotes demonstrable role of heparin in inducing thrombocytopenia (ie, heparin-dependent antibodies are detectable) Non-immune heparin-associated thrombocytopenia (non-immune HAT) Non-immune heparin-associated thrombocytopenia (non-immune HAT) –Also known as HIT type I, HAT –Denotes absence of heparin-dependent antibodies and the potential role for other factors in causing thrombocytopenia

57 HIT (HITTS –... and thrombosis syndrome) Op ó źnione działanie niepożądane -do 3 tygodni od zaprzestania stosowania heparyny Op ó źnione działanie niepożądane -do 3 tygodni od zaprzestania stosowania heparyny Przyczyną zmniejszenia liczby płytek obserwowanego w ciągu stosowania UFH lub LMWH jest najczęściej zużycie płytek podczas śr ó dnaczyniowej aktywacji krzepnięcia u chorych z masywną zakrzepicą żylną, zatorem tętnicy płucnej, nowotworem złośliwym, niewydolnością wielonarządową lub stanem septycznym. Przyczyną zmniejszenia liczby płytek obserwowanego w ciągu stosowania UFH lub LMWH jest najczęściej zużycie płytek podczas śr ó dnaczyniowej aktywacji krzepnięcia u chorych z masywną zakrzepicą żylną, zatorem tętnicy płucnej, nowotworem złośliwym, niewydolnością wielonarządową lub stanem septycznym. Kryteria: Kryteria: –Trombocytopenia –Przeciwcia ł a IgG zale ż ne od heparyny –Zakrzepica –Wykluczy ć inne przyczynyAnn Intern Med,2001; 135:

58 Thromboembolic Disorders Associated With HIT: Consequences Venous thrombosis: DVT; venous limb gangrene; pulmonary embolism; cerebral sinus thrombosis Venous thrombosis: DVT; venous limb gangrene; pulmonary embolism; cerebral sinus thrombosis Arterial thrombosis: Limb gangrene; cerebrovascular accident; MI; miscellaneous end-organ thromboses Arterial thrombosis: Limb gangrene; cerebrovascular accident; MI; miscellaneous end-organ thromboses Other complications: Adrenal hemorrhagic infarction; heparin-induced skin lesions (at injection sites); acute systemic reactions (post IV heparin bolus); DIC Other complications: Adrenal hemorrhagic infarction; heparin-induced skin lesions (at injection sites); acute systemic reactions (post IV heparin bolus); DIC

59 Skin Necrosis Used with permission from Warkentin TE. Br J Haematol. 1996;92:494 – 497.

60 Venous Limb Gangrene Used with permission from Warkentin TE, Elavathil LJ, Hayward CPM, Johnston MA, Russett JI, Kelton JG. Ann Intern Med. 1997;127:804–812.

61

62 Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351–357. Pathophysiology of HIT and Thrombosis

63 Pathophysiology of HIT and Thrombosis (cont.) Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351–357.

64 Pathophysiology of HIT and Thrombosis (cont.)

65 Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351–357. Pathophysiology of HIT and Thrombosis (cont.)

66 Do jednoczesnego połączenia z AT i trombiną cząsteczka heparyny musi mieć co najmniej 18 jednostek cukrowych, to do utworzenia imunogennego kompleksu z PF4 wystarczy ich mniej (12-14). Do jednoczesnego połączenia z AT i trombiną cząsteczka heparyny musi mieć co najmniej 18 jednostek cukrowych, to do utworzenia imunogennego kompleksu z PF4 wystarczy ich mniej (12-14). Zatem LMWH o masie cząsteczkowej ponad 4000 dalton ó w mogą wywołać HIT, ale ryzyko powstania przeciwciał i klinicznej manifestacji HIT jest mniejsze podczas leczenia LMWH niż UFH. Zatem LMWH o masie cząsteczkowej ponad 4000 dalton ó w mogą wywołać HIT, ale ryzyko powstania przeciwciał i klinicznej manifestacji HIT jest mniejsze podczas leczenia LMWH niż UFH. Teoretycznie bardzo małe cząsteczki LMWH (np. pentasacharyd) lub specjalnie zmodyfikowane preparaty heparyny (np. bogato usiarczone cząsteczki heparyny połączone mostkami w miejscach pozbawionych reszt siarczanowych) nie powinny wywoływać HIT. (...) Teoretycznie bardzo małe cząsteczki LMWH (np. pentasacharyd) lub specjalnie zmodyfikowane preparaty heparyny (np. bogato usiarczone cząsteczki heparyny połączone mostkami w miejscach pozbawionych reszt siarczanowych) nie powinny wywoływać HIT. (...)

67 Leczenie HIT 1. W przypadkach ostrej HIT powikłanej zakrzepicą zalecamy zastosowanie jednego z następujących antykoagulantów: danaparoidu sodu (zalecenie stopnia 1B), lepirudyny (zalecenie stopnia 1C) lub argatrobanu (zalecenie stopnia 1C). 2. Zalecamy również stosowanie jednego z tych leków do czasu normalizacji liczby płytek krwi u chorych z HIT bez zakrzepicy, ponieważ ryzyko wystąpienia klinicznie jawnej zakrzepicy jest u nich duże (zalecenie stopnia 2C) w porównaniu z nieleczeniem. 3. Zalecamy, by nie stosować samego doustnego antykoagulantu do leczenia ostrej HIT powikłanej zakrzepicą żył głębokich, ze względu na ryzyko spowodowania żylnej zgorzeli kończyny (zalecenie stopnia 1C). 4. Leczenie chorych z HIT doustnym antykoagulantem wydaje się bezpieczne, gdy osiągnięto już efekt antykoagulacyjny lekiem hamującym generację trombiny, takim jak danaparoid sodu, lepirudyna lub argatroban. Mimo to może być rozsądne opóźnienie rozpoczęcia leczenia doustnym antykoagulantem do czasu, gdy liczba płytek przekroczy 100 x 10 9 /l. W przypadku stosowania doustnego antykoagulantu u chorych z ostrą HIT zalecamy podawanie go wraz z lekiem hamującym generację trombiny do czasu normalizacji liczby płytek; wówczas można stosować sam doustny antykoagulant (zalecenie stopnia 1C). 5. Heparyny drobnocząsteczkowe są przeciwwskazane w ostrej HIT. Zalecamy, by nie stosować HDCz w leczeniu ostrej HIT (zalecenie stopnia 1C+). w Polsce zarejestrowana jest tylko jedna z rekombinowanych hirudyn (desirudyna, Revasc,

68 DANAPAROID an heparinoid composed of a mixture of low molecular weight glycosaminoglycans. an heparinoid composed of a mixture of low molecular weight glycosaminoglycans. derived from porcine intestinal mucosa and consists of 84% heparin sulfate, 12% dermatan sulfate, and 4% chondroitin sulfate. derived from porcine intestinal mucosa and consists of 84% heparin sulfate, 12% dermatan sulfate, and 4% chondroitin sulfate. a molecular weight of 1,000-10,000 daltons. a molecular weight of 1,000-10,000 daltons. prevents fibrin formation in the coagulation pathway via thrombin generation inhibition by anti-Xa and anti-IIa (thrombin) effects. prevents fibrin formation in the coagulation pathway via thrombin generation inhibition by anti-Xa and anti-IIa (thrombin) effects. The inactivation of factor Xa is mediated by antithrombin-III (AT-III) while factor IIa inactivation is mediated by both AT-III and heparin cofactor II (HC II). The inactivation of factor Xa is mediated by antithrombin-III (AT-III) while factor IIa inactivation is mediated by both AT-III and heparin cofactor II (HC II). Danaparoid has only minor effect on platelet function and platelet aggregability. Danaparoid has only minor effect on platelet function and platelet aggregability.

69 ParameterDanaparoidHeparinEnoxaparin Anti-Xa/anti-IIa ratio> Platelet Aggregation in vivominimalsubstantiallow Increases vascular permeability nomoderateno Protein and endothelial cell binding minimalsubstantialLow Sourcederived from porcine mucosa derived from porcine or bovine mucosa depolymerizatio n of heparin Molecular weight ,000 (6000) daltons ,000 (12,500) daltons (5000) Daltons Product compositionheparin, dermataphan, and chondroitin sulfate mixture of high- and low- AT III affinity heparin sulfates mixture of high- and low- AT III affinity heparin sulfates

70 Bezpośrednie inhibitory trombiny Hirudyna Hirudyna Biwalirudyna Biwalirudyna Zwiększone ryzyko krwawień Zwiększone ryzyko krwawień

71 Argatroban blocks the activity of thrombin blocks the activity of thrombin the first synthetic direct thrombin inhibitor approved by FDA (June 2000) for the prevention and treatment of thrombosis in patients with HIT. the first synthetic direct thrombin inhibitor approved by FDA (June 2000) for the prevention and treatment of thrombosis in patients with HIT.

72 Ksimelagatran bezpośredni inhibitor wolnej i związanej ze skrzepliną trombiny bezpośredni inhibitor wolnej i związanej ze skrzepliną trombiny R ó wnie skuteczny co enoksaparyna w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej po zabiegach ortopedycznych R ó wnie skuteczny co enoksaparyna w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej po zabiegach ortopedycznych Arch Intern Med, 2001; 161:

73 Heparynoidy: Związki mukopolisacharydowe stosowane miejscowo na skóre Związki mukopolisacharydowe stosowane miejscowo na skóre Działają przede wszystkim przeciwzakrzepowo i słabo przeciwzapalnie i obrzękowo Działają przede wszystkim przeciwzakrzepowo i słabo przeciwzapalnie i obrzękowo Stosowane w zapaleniu żył powierzchownych, żylakach kończyn dolnych, zespół pozakrzepowyranach, oparzeniach, miażdżyca tt. obwodowych. Stosowane w zapaleniu żył powierzchownych, żylakach kończyn dolnych, zespół pozakrzepowyranach, oparzeniach, miażdżyca tt. obwodowych. Np. hirudoid (maść, żel), sulodeksyd – niskocząsteczkowa frakcja heparyny +siarczan dermatanu, może być podawany doustnie i parenteralnie. Np. hirudoid (maść, żel), sulodeksyd – niskocząsteczkowa frakcja heparyny +siarczan dermatanu, może być podawany doustnie i parenteralnie.

74 Leki defibrynujące: Oczyszczone jady węży - ankrod i batroksobina Oczyszczone jady węży - ankrod i batroksobina właściwości trombinopodobne i działając na fibrynogen powodują powstawanie nieprawidłowych monomerów fibryny, które mimo, iż polimeryzują tworząc włóknik bez wiązań krzyżowych, szyb ko są trawione przez plazminę. właściwości trombinopodobne i działając na fibrynogen powodują powstawanie nieprawidłowych monomerów fibryny, które mimo, iż polimeryzują tworząc włóknik bez wiązań krzyżowych, szyb ko są trawione przez plazminę. Lepkość krwi się zmniejsza (OB spada do 0) na skutek hipofibrynogenemii. Leki te nie mają istotnej przewagi nad heparyną. Lepkość krwi się zmniejsza (OB spada do 0) na skutek hipofibrynogenemii. Leki te nie mają istotnej przewagi nad heparyną.

75 Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X oraz antykoagulanty białka C i S

76 Istnieje wiele DA. W Polsce najczęściej stosuje się acenokumarol (Sintrom, Syncumar), a w krajach anglosaskich warfarynę. Pochodne indandionu (fenidion) są coraz rzadziej stosowane ze względu na częste objawy niepożądane.

77 Po podaniu p.o. szybkość wystąpienia zmniejszonej aktywności koagulacyjnej zależy od okresu p ó łtrwania danego czynnika krzepnięcia: T 0,5 dla VII (5h), IX i X (20-30h), protrombiny (60h) dlatego na początku działanie zależy od zmniejszenia aktywności czynnika VII, a hipoprotrombinemia występuje dopiero po 3-5 dniach; dlatego leczenie przeciwzakrzepowe rozpoczyna się heparyną i kontynuuje DA dlatego na początku działanie zależy od zmniejszenia aktywności czynnika VII, a hipoprotrombinemia występuje dopiero po 3-5 dniach; dlatego leczenie przeciwzakrzepowe rozpoczyna się heparyną i kontynuuje DA

78 Monitorowanie leczenia DA: - oznaczenie aktywności protrombiny na podstawie tzw. czynnika Quicka (czasu protrombinowego) - norma 12-14s - oznaczenie aktywności protrombiny na podstawie tzw. czynnika Quicka (czasu protrombinowego) - norma 12-14s - zależy od aktywności czynnika II, VII, X i jest tym dłuższy im mniejsza jest aktywność tych czynników; terapeutyczne wydłużenie 2-3 razy = 20-30% aktywności protrombiny) - współczynnik INR - wartości pożądane przy leczeniu doustnymi koagulantami 2-3 ( u pacjentów z wszczepionymi zastawkami serca)

79 Działanie pochodnych kumaryny można osłabić, przyjmując witaminę K 1 (z pożywieniem lub w postaci preparatu leczniczego), ponieważ druga reduktaza jest stosunkowo niewrażliwa na działanie antagonistów witaminy K. Chorzy po otrzymaniu witaminy K 1 w dużej dawce mogą się stać oporni na działanie warfaryny nawet przez tydzień, ponieważ witamina K 1 gromadzi się w wątrobie i jest dostępna dla reduktazy niewrażliwej na warfarynę.

80 Farmakokinetyka racemiczna mieszanina dwóch optycznie czynnych izomerów (formy R i S) w niemal równych proporcjach, przy czym S>R racemiczna mieszanina dwóch optycznie czynnych izomerów (formy R i S) w niemal równych proporcjach, przy czym S>R duża dostępność biologiczna duża dostępność biologiczna szybko się wchłania z przewodu pokarmowego i u ludzi zdrowych osiąga maksymalne stężenie we krwi po 90 minutach od przyjęcia doustnego szybko się wchłania z przewodu pokarmowego i u ludzi zdrowych osiąga maksymalne stężenie we krwi po 90 minutach od przyjęcia doustnego okres półtrwania warfaryny racemicznej wynosi godzin okres półtrwania warfaryny racemicznej wynosi godzin krąży związana (80-95%) z białkami osocza (głównie albuminą) i gromadzi się w wątrobie, gdzie każdy z dwóch izomerów ulega innej przemianie metabolicznej krąży związana (80-95%) z białkami osocza (głównie albuminą) i gromadzi się w wątrobie, gdzie każdy z dwóch izomerów ulega innej przemianie metabolicznej na zależność efektu od dawki warfaryny mają wpływ czynniki genetyczne i środowiskowe, w tym ostatnio wykryta częsta mutacja genu kodującego jeden z enzymów cytochromu P450 (2C9)- różna wrażliwość na warfarynę obserwowana wśród zdrowych ochotników. na zależność efektu od dawki warfaryny mają wpływ czynniki genetyczne i środowiskowe, w tym ostatnio wykryta częsta mutacja genu kodującego jeden z enzymów cytochromu P450 (2C9)- różna wrażliwość na warfarynę obserwowana wśród zdrowych ochotników. oprócz znanych i nieznanych czynników genetycznych na odpowiedź na warfarynę mogą wpływać różne choroby, leki i pokarmy. oprócz znanych i nieznanych czynników genetycznych na odpowiedź na warfarynę mogą wpływać różne choroby, leki i pokarmy.

81 Kliniczne zastosowanie doustnych antykoagulantów pierwotnej i wtórnej prewencji żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ); pierwotnej i wtórnej prewencji żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ); prewencji zatorów tętnic obwodowych u chorych z migotaniem przedsionków bądź z wszczepionymi biologicznymi lub sztucznymi zastawkami serca; prewencji zatorów tętnic obwodowych u chorych z migotaniem przedsionków bądź z wszczepionymi biologicznymi lub sztucznymi zastawkami serca; prewencji zawału serca u osób z chorobami tętnic obwodowych; prewencji zawału serca u osób z chorobami tętnic obwodowych; prewencji udaru mózgu, ponownego zawału i zgonu u chorych ze świeżym zawałem serca; prewencji udaru mózgu, ponownego zawału i zgonu u chorych ze świeżym zawałem serca; prewencji zawału serca u mężczyzn z grupy dużego ryzyka. Leczenie doustnymi antykoagulantami jest również wskazane u chorych ze zwężeniem mitralnym należących do grupy dużego ryzyka, w celu zapobiegania obwodowym zatorom tętniczym, choć ich skuteczność w takich przypadkach nie została potwierdzona w badaniach klinicznych z randomizacją. Dla większości wskazań powinno się dążyć do uzyskania umiarkowanego efektu antykoagulacyjnego (INR 2,0-3,0). prewencji zawału serca u mężczyzn z grupy dużego ryzyka. Leczenie doustnymi antykoagulantami jest również wskazane u chorych ze zwężeniem mitralnym należących do grupy dużego ryzyka, w celu zapobiegania obwodowym zatorom tętniczym, choć ich skuteczność w takich przypadkach nie została potwierdzona w badaniach klinicznych z randomizacją. Dla większości wskazań powinno się dążyć do uzyskania umiarkowanego efektu antykoagulacyjnego (INR 2,0-3,0).

82 Tabela 1. Zalecane przedziały wartości terapeutycznych INR podczas stosowania doustnego antykoagulantu WskazanieINR zapobieganie zakrzepicy żylnej (zabiegi chirurgiczne obciążone dużym ryzykiem)2,0-3,0 leczenie zakrzepicy żylnej leczenie zatoru tętnicy płucnej zapobieganie zatorom systemowym protezy biologiczne zastawek serca świeży zawał serca (zapobieganie zatorowości systemowej)* wady zastawkowe migotanie przedsionków protezy mechaniczne zastawek serca (duże ryzyko)2,5-3,5 dwupłatkowe zastawki mechaniczne wszczepione w ujście aortalne2,0-3,0 * Jeśli doustny antykoagulant stosuje się w celu zapobiegania ponownemu zawałowi serca, przedział INR zalecany przez FDA wynosi 2,5-3,5.

83 najbardziej optymalną strategią stosowania warfaryny z prewencji pierwotnej choroby niedokrwiennej serca byłoby podawanie jej w małych dawkach, korygowanych tak, aby INR wynosił od 1,4 do 2,0. najbardziej optymalną strategią stosowania warfaryny z prewencji pierwotnej choroby niedokrwiennej serca byłoby podawanie jej w małych dawkach, korygowanych tak, aby INR wynosił od 1,4 do 2,0. Arch Int Med, 2000; 160: Arch Int Med, 2000; 160:

84 Interakcje Upośledzają wchłanianie: cholestyramina i leki zobojetniające Upośledzają wchłanianie: cholestyramina i leki zobojetniające Indykują enzymy mikrosomalne, przyspieszajac metabolizm DA: barbiturany, rifampicyna, glutetymid, grizeofulwina i inne Indykują enzymy mikrosomalne, przyspieszajac metabolizm DA: barbiturany, rifampicyna, glutetymid, grizeofulwina i inne Wypierają DA z połączeń z albuminami: fenylbutazon, fenytoina, doustne leki hipoglikemizujące Wypierają DA z połączeń z albuminami: fenylbutazon, fenytoina, doustne leki hipoglikemizujące Hamują metabolizm DA: disulfiram, metronidazol, ko-trimoksazol, cimetydyna Hamują metabolizm DA: disulfiram, metronidazol, ko-trimoksazol, cimetydyna Antybiotyki o szerokim spektrum działania wyjaławiające florę jelitową nasilają działanie przeciwzakrzepowe DA Antybiotyki o szerokim spektrum działania wyjaławiające florę jelitową nasilają działanie przeciwzakrzepowe DA

85 Metodologia Nasilenie działania acenokumarolu Osłabienie działania acenokumarolu Bez wpływu na działanie acenokumarolu badania z randomizacją alkohol (przy współistniejącej chorobie wątroby), amiodaron, cymetydyna**, klofibrat, kotrimoksazol, erytromycyna, flukonazol, izoniazyd (600 mg/d), metronidazol, mikonazol, omeprazol, fenylobutazon*, piroksykam, propafenon, propranolol, sterydy anaboliczne, sulfinpyrazon (dwufazowo z osłabieniem działania w drugiej fazie)* chinidyna, chloralhydrat, cyprofloksacyna, dekstropropoksyfen, disulfiram, fenytoina (dwufazowo z osłabieniem działania w drugiej fazie), itrakonazol, paracetamol, szczepionka przeciwgrypowa, tamoksyfen, tetracyklina barbiturany, karbamazepina, chlordiazepoksyd, cholestyramina, gryzeofulwina*, nafcylina, ryfampicyna, sukralfat, pokarmy o dużej zawartości witaminy K, duże ilości awokado. dikloksacylina alkohol, atenolol, bumetadyna, enoksacyna, famotydyna, fluoksetyna, ketorolak, leki zobojętniające, metoprolol, naproksen, nizatydyna, psylium, ranitydyna # ibuprofen, ketokonazol Leki i pokarmy wpływające na działanie acenokumarolu

86 Metodologia Nasilenie działania acenokumarolu Osłabienie działania acenokumarolu Bez wpływu na działanie acenokumarolu badania obserwacyjne dizopyramid, fluorouracyl, ifosfamid, ketoprofen, kwas acetylosalicylowy, kwas nalidyksowy, lowastatyna, metozalon, moricyzyna, norfloksacyna, ofloksacyna, propoksyfen, salicylany stosowane miejscowo, sulindak, tolmetin cefamandol, cefazolina, gemfibrozyl, heparyna, indometacyna, sulfisoksazol azatiopryna, cyklosporyna, etretynat, trazodon diltiazem, tytoń, wankomycyna * Oparte na wynikach badań o dużej wiarygodności (badania z randomizacją, których wyniki są spójne), przeprowadzonych zarówno u chorych, jak i u zdrowych ochotników. ** U niewielkiej liczby ochotników obserwowano osłabienie działania acenokumarolu. # W badaniach z randomizacją stwierdzono nasilenie działania acenokumarolu. Leki i pokarmy wpływające na działanie acenokumarolu

87 Działania niepożądane: Powikłania krwotoczne Powikłania krwotoczne – częstość dużych krwawień waha się od 1-8%. W zależności od miejsca i nasilenia krwawienia możliwe jest : »Przerwanie podawania DA »Podawanie vit. K parenteralnie - np. mniej nasilone krwawienia – 10 mg vit. K całkowicie hamuje działanie DA w ciągu 6-12h »Podawanie osocza, krioprecypitatu lub koncentratów zawierających czynniki krzepnięcia zależne od vit. K. »Wyrównywanie strat krwi. Powikłania skórne - wybroczyny, wykwity plamistogrudkowe lub pokrzywkowe z towarzyszącym świądem (zmienić rodzaj leku), Powikłania skórne - wybroczyny, wykwity plamistogrudkowe lub pokrzywkowe z towarzyszącym świądem (zmienić rodzaj leku), zespół purpurowych stóp (kilka tygodni po rozpoczęciu leczenia (przyczyna mikrozat ory cholesterolowe), martwica skóry (zwykle dolnej części ciała z obfitą tkanką tłuszczową) zespół purpurowych stóp (kilka tygodni po rozpoczęciu leczenia (przyczyna mikrozat ory cholesterolowe), martwica skóry (zwykle dolnej części ciała z obfitą tkanką tłuszczową) Gorzki smak w ustach, nudności, wymioty Gorzki smak w ustach, nudności, wymioty

88 Działanie uszkadzające płód DA przechodzą przez łożysko szczególnie niebezpieczne w 6-9 tyg. - fetal warfarin syndrome - zaburzenia budowy kostno-szkieletowej zanik nosa, rozszczepienie podniebienia, niska masa urodzeniowa <10 percentyla, głuchota, ślepota, poważne zaburzenia budowy OUN) DA przechodzą przez łożysko szczególnie niebezpieczne w 6-9 tyg. - fetal warfarin syndrome - zaburzenia budowy kostno-szkieletowej zanik nosa, rozszczepienie podniebienia, niska masa urodzeniowa <10 percentyla, głuchota, ślepota, poważne zaburzenia budowy OUN)

89 Warfaryna wpływa także na -karboksylację reszt glutaminianowych białek produkowanych w kościach. Powoduje to nieprawidłowy rozw ó j kośćca w życiu płodowym dzieci, kt ó rych matki przyjmowały w okresie ciąży warfarynę. Nie ma natomiast dowod ó w na to, że warfaryna upośledza metabolizm kości w przypadku stosowania u dzieci lub dorosłych.

90 Leki przeciwpłytkowe 1. Kwas acetylosalicylowy - patrz seminarium NLPZ 2. Leki hamujące aktywację zależną od ADP (tienopirydyny): 1.Tiklopidyna 2.klopidogrel - rzadziej powoduje neutropenię; 3. Dipyridamol - patrz seminarium CHNS 4. Antagoniści receptorów TXA2 (sulotroban) 5. Inhibitory syntetazy TXA2 6. Inhibitory syntetazy TXB2 (ridogrel) 7. Inhibitory PDGF (trapidil) 8. Inhibitory receptorów płytkowych GP IIb/IIIa

91 ADP TX ADP TX ADP AA TX ADP IIb/IIIa Fibrinogen cAMP Collagen Thrombin release aggregation Pathway of platelet aggregation

92 TX ADP AA TX IIb/IIIa Fibrinogen cAMP aggregation PDE Clopidogrel Ticlopidine Aspirin Dipyridamole Abciximab, tirofiban, eptifibatide Drug inhibition of platelet aggregation

93 COX (cyclo-oxygenase) ADP (adenosine diphosphate) TXA 2 (thromboxane A 2 ) CLOPIDOGREL ASA COX ADP C GPllb/llla (Fibrinogen receptor) Collagen thrombin TXA 2 Activation TXA 2 Mode of Action of Clopidogrel 1 1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 347–77.

94 Effects of ADP-Receptor Activation Effects of ADP-Receptor Activation Adapted from Savi P et al. Biochem Biophys Res Commun 2001; 283: 379–83, and Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ, Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin Dunitz; 2000: pp.15–35. ADP / ATP P2Y 1 P2X 1 P2T 12 Gi 2 coupled Gq coupled Ca 2+ cAMP Platelet shape change Transient aggregation No effect on fibrinogen receptor Cation influx Calcium mobilization Fibrinogen receptor activation Thromboxane A 2 generation Sustained aggregation response

95

96 Leki trombolityczne (fibrynolityczne) - WSKAZANIA w leczeniu ostrego zawału serca, w leczeniu ostrego zawału serca, zatoru płucnego, zatoru płucnego, zakrzepicy żył głębokich, zakrzepicy żył głębokich, ostrych zakrzepach i zatorach tętnic obwodowych, ostrych zakrzepach i zatorach tętnic obwodowych, skrzepliny w krwotoku do komory przedniej oka, przetoki tętniczo-żylnej do hemiodializy skrzepliny w krwotoku do komory przedniej oka, przetoki tętniczo-żylnej do hemiodializy Udaru mózgu Udaru mózgu

97 Zawał serca Jeśli lek podany jest w pierwszej godzinie zawału, redukcja śmiertelności wynosi aż 50%.

98 Podział tromblityków I generacja: I generacja: –Streptokinaza –urokinaza II generacja: II generacja: – APSAC – t-PA – Prourokinaza III generacja: III generacja: –alteplaza, lanoteplaza, saruplaza, tenekteplaza, fibrolaza, stafylokinaza

99 Mechanizm działania SK, urokinaza, APSAC powodują uogólnioną fibrynolizę (lek fibrynolityczny)

100 Mechanism of Action of Alteplase (rtPA)

101 Leki trombolityczne maj ą wysokie powinowactwo do fibryny

102 Action of Non–Clot-Binding Agents Action of Clot-Binding Agents (Alteplase, Tenecteplase) (Urokinase, Streptokinase) Clot-Binding Plasminogen Activators Clinical Relevance of Fibrin Affinity Clot Blood Vessel Non–Clot-Binding Plasminogen Activators Clot Blood Vessel

103 Właściwości Czas półtrwania Czas półtrwania Swoistość względem fibryny Swoistość względem fibryny Skuteczność – udrożnienie tętnicy dozawałowej Skuteczność – udrożnienie tętnicy dozawałowej Oporność na działania PAI-1 Oporność na działania PAI-1

104 AlteplaseTenecteplaseReteplase Urokinase AlteplaseTenecteplaseReteplase Urokinase Molecular weight (kD) Fibrin affinity Fibrin selectivity Plasma half-life (min)

105 Streptokinaza: Z bakterii Z bakterii Nie po niedawno przebytym paciorkowcowym Nie po niedawno przebytym paciorkowcowym Przeciwciała po leczeniu SK mogą się utrzymywać nawet przez 10 lat Przeciwciała po leczeniu SK mogą się utrzymywać nawet przez 10 lat

106 Wskazania bezwzględne Czas 0,1 mV w co najmniej 2 odporowadzeniach EKG lub świeży blok lewej odnogi pęczka Hisa Czas 0,1 mV w co najmniej 2 odporowadzeniach EKG lub świeży blok lewej odnogi pęczka Hisa Utrzymujący się ból g i uniesienie ST w co najmniej 2 odprowadzeniach EKG Utrzymujący się ból g i uniesienie ST w co najmniej 2 odprowadzeniach EKG

107 Bezwzględne przeciwwskazania dla leczenia trombolitycznego w świeżym zawale serca wg standardów Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2002 roku TIA w ciągu ostatnich 6 miesięcy TIA w ciągu ostatnich 6 miesięcy Doustna terapia lekiem przeciwzakrzepowym Doustna terapia lekiem przeciwzakrzepowym Ciąża lub tydzień po porodzie Ciąża lub tydzień po porodzie Nakłucie naczynia nie poddające się uciskowi Nakłucie naczynia nie poddające się uciskowi Reanimacja z masażem zewnętrznym Reanimacja z masażem zewnętrznym Oporne na leczenie nadciśnienie tętnicze (BP skurczowe >180 mmHg) Oporne na leczenie nadciśnienie tętnicze (BP skurczowe >180 mmHg) Zawansowana choroba wątroby Zawansowana choroba wątroby Infekcyjne zapalenie wsierdzia Infekcyjne zapalenie wsierdzia Czynny wrzód trawienny Czynny wrzód trawienny

108 Względne przeciwwskazania dla leczenia trombolitycznego w świeżym zawale serca wg standardów Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2002 roku Przebyty udar krwotoczny lub o nieznanej etiologii w przeszłości Przebyty udar krwotoczny lub o nieznanej etiologii w przeszłości Udar niedokrwienny w ciągu ostatnich 6 miesięcy Udar niedokrwienny w ciągu ostatnich 6 miesięcy Uszkodzenie lub nowotwór OUN Uszkodzenie lub nowotwór OUN Ciężki uraz lub zabieg chirurgiczny w ciągu ostatnich 3 tygodni Ciężki uraz lub zabieg chirurgiczny w ciągu ostatnich 3 tygodni Krwawienie z p.p. w ciągu ostatniego miesiąca Krwawienie z p.p. w ciągu ostatniego miesiąca Skaza krwotoczna Skaza krwotoczna Tętniak rozwarstwiający aorty Tętniak rozwarstwiający aorty


Pobierz ppt "Leki przeciwzakrzepowe: heparyna - potęguje działanie antytrombiny III heparyna - potęguje działanie antytrombiny III antagoniści vit. K - hamują biosyntezę"

Podobne prezentacje


Reklamy Google