Leki przeciwzakrzepowe: heparyna - potęguje działanie antytrombiny III

Prezentacja na temat: "Leki przeciwzakrzepowe: heparyna - potęguje działanie antytrombiny III"— Zapis prezentacji:

1 Leki przeciwzakrzepowe: heparyna - potęguje działanie antytrombiny III
antagoniści vit. K - hamują biosyntezę czynników osoczowych II, VII, IX, X inhibitor trombiny leki defibrynujące.

2 Antytrombina (III) 4000 1000

3 Budowa heparyny mukopolisachary kwaśny tzw. glikozaminoglikan.
Preparaty handlowe są heterogenną mieszaniną różnej długości łańcuchów o średniej m.cz tys.

4 Masa cząsteczkowa heparyny mieści się w przedziale daltonów i wynosi średnio (w przybliżeniu 45 jednostek cukrowych

5 Heparyny standardowe (niefrakcjonowane)
Heparyny frakcjonowane o m.cz. < 6000 tzw. HAPARYNY MAŁOCZĄSTECZKOWE (LMWH), mające większe powinowactwo do AT-III.

6 Trombina jest blisko 10-krotnie bardziej wrażliwa na hamujące działanie kompleksu heparyna - AT niż czynnik Xa Do zahamowania trombiny konieczne jest jednoczesne połączenie heparyny z AT-III za pośrednictwem specyficznego pentasacharydu, a także z trombiną przez co najmniej 13 dodatkowych jednostek cukrowych. Zahamowanie czynnika Xa wymaga jedynie związania heparyny z AT-III przez wspomniany pentasacharyd.

7 Cząsteczki heparyny zawierające mniej niż 18 jednostek cukrowych nie są w stanie wiązać się jednocześnie z trombiną i AT, dlatego nie mogą katalizować hamowania trombiny. W przeciwieństwie do tego bardzo małe cząsteczki heparyny, zawierające sekwencję pentasacharydu o dużym powinowactwie, są w stanie katalizować hamowanie czynnika Xa przez AT

8 Heparyna jest powtórnie wykorzystywana

9 Liczba jednostek cukrowych Masa cząsteczkowa (Da)
Aktywność anty IIa Aktywność anty Xa 8 2400 Brak 1,3 12 3600 1,58 16 4800 1,6 18 5400 0,51 0,95 24 7200 1,21

10 Pentasacharydowe aktywne miejsca heparyny wiążące antytrombinę
CH2OSO3 CH2OH O O OH OH OH OH O HO O NHSO3 COO NHAc COO O OH O OH OH COO OH OH HO OSO3 HO HO OH OH (1) (2) (3) (4) (5) Pentasacharyd Org31540/SR90107A (fondapurinux) jest związkiem skuteczniej zapobiegającym zakrzepicy żył głębokich po operacji wszczepienia protezy stawu biodrowego niż enoksaparyna, heparyna drobnocząsteczkowa. N Engl J Med, 2001: 344: i

11 U chorych leczonych długotrwale heparyną następuje stopniowe zmniejszenie stężenia AT-III i to paradoksalnie może zwiększać prawdopodobieństwo zakrzepicy.

12 Wskazania ·         leczenie i profilaktyka zakrzepów żylnych, tętniczych, wewnątrzsercowych ·         zawał serca ·         DIC ·         powikłania zakrzepowo - zatorowe w chirurgii i ginekologii W chirurgii w grupie pacjentów z umiarkowanym ryzykiem zakrzepicy stosuje się zwykle 7500 (0.3 ml) paryny 2 godziny przed, 12 po operacji i potem co 24 h, albo enoksaparynę 20 mg 12 h przed, 12 po zabiegu i następnie co 24h. ·         przeszczepy ·         krążenie pozaustrojowe ·         przetaczanie krwi, ·         zespół mocznicowo-hemolityczny, ·         zakrzepica żył głębokich ·         dializy ·         mnogie urazy ·         stany nadkrzepliwości

13 Przeciwwskazania 1. Aktywne duże krwawienie
2.      Skaza krwotoczna (za wyjątkiem DIC) 3.      Trombocytopenia wywołana podawaniem heparyny (HIT) 4.      Nadciśnienie złośliwe (> 200 mmHg) 5.      Guz mózgu 6. Świeży krwotok śródczaszkowy

14 Antyhemostatyczne działanie heparyny
Uwagi wiąże się z AT-III i katalizuje inaktywację czynników: IIa, Xa, IXa i XIIa główny mechanizm działania antykoagulacyjnego, w którym uczestniczy tylko 1/3 cząsteczek heparyny (zawierające pentasacharyd wiążący AT-III) wiąże się z kofaktorem heparyny II i katalizuje inaktywację czynnika IIa to działanie wymaga bardzo dużych stężeń heparyny i nie zależy od stopnia powinowactwa do AT-III wiąże się z płytkami krwi; hamuje czynność płytek i przyczynia się do wystąpienia powikłań krwotocznych leczenia heparyną; im większa masa cząsteczkowa heparyny, tym silniejsze działanie na płytki

15 Antyhemostatyczne działanie heparyny (cd)
Poprzez inaktywację trombiny heparyna hamuje nie tylko tworzenie fibryny, ale również zależną od trombiny aktywację czynnika V i czynnika VIII. heparyna uwalnia z komórek śródbłonka inhibitor drogi krzepnięcia zależnej od czynnika tkankowego (tissue factor pathway inhibitor - TFPI), co powoduje zmniejszenie aktywności prokoagulacyjnej kompleksu czynnika VIIa z czynnikiem tkankowym ma ładunek ujemny - wychwytywana przez śródbłonek i makrofagi zwiększa ujemny ładunek powierzchni ściany naczyń i oddziałuje na płytki krwi (PLT), dzięki temu zapobiega dalszemu tworzeniu się włóknika, umożliwiając endogennemu układowi fibrynolitycznemu hydrolizę skrzepu Wiązanie się heparyny z czynnikiem von Willebranda hamuje zależną od tego czynnika czynność płytek krwi.

16 Inne efekty działania heparyny
zwiększa również przepuszczalność ściany naczyń krwionośnych, hamuje proliferację komórek mięśni gładkich ściany naczyniowej, hamuje tworzenie osteoblastów i pobudza osteoklasty, przez co przyczynia się do utraty masy kostnej

17 Farmakokinetyka UFH Zalecanymi sposoby podawania:
ciągły wlew dożylny i wstrzyknięcia podskórne W przypadku wstrzykiwania podskórnego dawka początkowa musi być odpowiednio duża, by skompensować mniejszą dostępność biologiczną heparyny stosowanej tą drogą. Chcąc uzyskać natychmiastowy efekt antykoagulacyjny, należy wstrzyknąć lek dożylnie (bolus). Wziewnie, ale nie domięśniowo!!!

18 - podawanie w pompie infuzyjnej ze względu na krótki T0,5 umożliwia utrzymanie działania przeciwzakrzepowego na stałym poziomie; - przy podaniu dużej dawki w bolusie iv następuje błyskawiczne sparaliżowanie układu krzepnięcia i wydłuża się znacznie T0,5. - Klirens heparyny wzrasta podczas masywnych epizodów zakrzepowo-zatorowych, co związane jest ze zwiększoną produkcją trombiny i zwiekszonym uwalnianiem przez PLT wiążącego heparynę czynnika płytkowego 4 (PF4) - rozkładana jest przez heparynazę wątrobową (klirens leku spada w niewydolnosci wątroby) i wydalana w postaci uroheparyny, wykazującej niewielką aktywność; nie przechodzi do mleka, ani przez łożysko (lek z wyboru w ciąży).

19 We krwi heparyna wiąże się z wieloma białkami osocza, co jest przyczyną:
jej mniejszej biodostępności przy małych stężeniach, różnorodności efektu antykoagulacyjnego stałych dawek heparyny u pacjentów z powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi stwierdzanego laboratoryjnie zjawiska oporności na heparynę. Heparyna łączy się także z komórkami śródbłonka i makrofagami, co jeszcze bardziej komplikuje jej farmakokinetykę.

20 Eliminacja Mechanizm komórkowy SZYBKI WYSYCA SIĘ Mechanizm Nerkowy
WOLNY Nie WYSYCA SIĘ

21 The PT & APTT The aPTT measures the “intrinsic coagulation system (green box) and the “common system” (black box). Hence defects in Factors XII, XI, IX, VIII, X, V, and also prothrombin and fibrinogen are likely to produce an abnormal aPTT. The test is also sensitive to heparin. The PT measures “extrinsic coagulation” (blue box) and also the common pathway. Hence it is sensitive to Factors VII, X, prothrombin, fibrinogen and tissue factor

22 Monitorowanie leczenie heparyną UFH
Dawkowanie zgodnie z aPTT APTT powinno się oznaczać po upływie około 6 godzin od wstrzyknięcia dożylnego dawki nasycającej (bolus) i na podstawie uzyskanego wyniku określić prędkość ciągłego wlewu dożylnego. U chorych na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową lub z niestabilną dławicą piersiową dawkę heparyny zwykle dostosowuje się tak, by uzyskać przedłużenie APTT odpowiadające aktywności anty-Xa 0,35-0,7 j./ml. Dla wielu odczynników używanych do oznaczenia APTT odpowiada to przedłużeniu 1,5-2,5-krotnemu (APTT pacjenta w stosunku do APTT kontrolnego). Obecnie postuluje się, że terapia heparyną niefrakcjonowaną jest skuteczna przy wartościach APTT między 2,0 i 3,5 – odpowiada im stężenie terapeutyczne heparyny we krwi Arch Intern Med, 2001; 616:

23 Dawkowanie Nomogram dawkowania heparyny niefrakcjonowanej w przeliczeniu na masę ciała pacjenta dawka początkowa 80 j./kg we wstrzyknięciu (bolus), następnie wlew 18 j./kg/h APTT <35 s ( <1,2 x średnia wartość prawidłowa) 80 j./kg we wstrzyknięciu (bolus), następnie wlew 4 j./kg/h APTT s (1,2-1,5 x średnia wartość prawidłowa) 40 j./kg we wstrzyknięciu (bolus), następnie wlew 2 j./kg/h APTT s (1,5-2,3 x średnia wartość prawidłowa) bez zmian APTT s (2,3-3 x średnia wartość prawidłowa) zmniejszyć prędkość wlewu o 2 j./kg/h APTT >90 s ( >3 x średnia wartość prawidłowa) wstrzymać wlew na 1 h, następnie zmniejszyć prędkość wlewu o 3 j./kg/h

24 Monitorowanie cd. - Oznaczenie stężenia heparyny w osoczu
- Oznaczenie czasu trombinowego (TT)

25 Zastosowanie kliniczne heparyny
Sytuacja kliniczna Zalecane dawkowanie heparyny* żylna choroba zakrzepowo-zatorowa profilaktyka zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej 5000 j. s.c. co 8 lub 12 h, lub mała dawka dostosowywana względem APTT leczenie zakrzepicy żył głębokich 5000 j. i.v. (bolus), następnie w ciągłym wlewie dożylnym j./d albo j. wstrzykiwane s.c. raz na dobę, z korekcją dawki, tak aby APTT mieścił się w przedziale terapeutycznym choroba niedokrwienna serca niestabilna dławica piersiowa lub świeży zawał serca bez leczenia trombolitycznego 5000 j. i.v. (bolus), następnie w ciągłym wlewie dożylnym j./d z korekcją dawki, tak aby APTT mieścił się w przedziale terapeutycznym świeży zawał serca po leczeniu trombolitycznym** 5000 j. i.v. (bolus), następnie w ciągłym wlewie dożylnym j./d z korekcją dawki, tak aby APTT mieścił się w przedziale terapeutycznym * Określona dawka heparyny jest związana z różnym przedłużeniem APTT. ** Nie udowodniono skuteczności heparyny.

26 U chorych ze świeżym zawałem serca otrzymujących lek trombolityczny lub antagonistę GP IIb/IIIa zaleca się niższy przedział terapeutyczny, ponieważ udowodniono, że w tych sytuacjach mniejsza dawka heparyny jest bezpieczniejsza i nie mniej skuteczna niż większe dawki stosowane w leczeniu zakrzepicy żylnej.

27 Neutralizacja działania (1)
dożylnie protamina białko kationowe pochodzące z rybiego nasienia, które silnie się wiąże z heparyną (mającą ujemny ładunek elektryczny) w stosunku około 100 j. UFH na 1 mg protaminy Ryzyko działań niepożądanych protaminy, takich jak hipotonia i bradykardia, można zmniejszyć, wstrzykując lek powoli, w ciągu 1-3 minut. Reakcje alergiczne, w tym anafilaksja, są związane z wcześniejszą ekspozycją na insulinę protaminową (np. NPH), z wazektomią oraz nadwrażliwością na białko ryby. Pacjentom obciążonym zwiększonym ryzykiem pojawienia się przeciwciał przeciwko protaminie można wcześniej podać kortykosteroid i lek przeciwhistaminowy.

28 Neutralizacja działania (2)
Inne środki i metody znoszenia antykoagulacyjnego działania heparyny to: heksadimetryna, heparynaza (neutralaza), PF4, urządzenia do pozaustrojowego usuwania heparyny z osocza, syntetyczne odmiany protaminy; nie są one jednak szeroko dostępne.

29 Neutralizacja działania (2)
Protamina neutralizuje aktywność antytrombinową LMWH, czego wyrazem jest normalizacja APTT i czasu trombinowego, ale niecałkowicie neutralizuje aktywność anty-Xa, ponieważ słabiej się wiąże z cząsteczkami heparyny o małej masie. Do 8 godzin po podaniu LMWH dawka protaminy wynosi 1 mg na 100 j. anty-Xa dla enoksaparyny (1 mg = ok. 100 j. anty-Xa). Jeśli krwawienie się utrzymuje, można podać drugą dawkę protaminy 0,5 mg na 100 j. anty-Xa. Jeżeli od podania HDCz upłynęło ponad 8 godzin, wystarczają mniejsze dawki protaminy.

30 Heterogenność heparyny niefrakcjonowanej
Cecha Charakterystyka wielkość cząsteczki średnia masa cząsteczkowa: daltonów przedział: daltonów aktywność antykoagulacyjna tylko 1/3 cząsteczek heparyny zawiera pentasacharyd o dużym powino- wactwie do AT-III, niezbędny do jej działania przeciwkrzepliwego eliminacja cząsteczki o dużej masie cząstecz- kowej są usuwane z ustroju szybciej niż cząsteczki o małej masie Heterogenność heparyny niefrakcjonowanej

31 Heparyny drobnocząsteczkowe LMWH
powstają w procesie enzymatycznej lub chemicznej depolimeryzacji heparyny, w wyniku której powstają cząsteczki wielkości około 1/3 cząsteczki heparyny. Średnia masa cząsteczkowa HDCz wynosi daltonów, z rozpiętością daltonów. różnią się właściwościami farmakokinetycznymi oraz profilem działania antykoagulacyjnego - nie są klinicznie zamienne.

32 Heparyny drobnocząsteczkowe
mniejsza aktywność anty-IIa w stosunku do aktywności anty-Xa lepszy stosunek korzyści do ryzyka – mniejsze ryzyko osteoporozy lepszymi właściwościami farmakokinetycznymi: W mniejszym stopniu wiążą się z białkami krwi (w zasadzie tylko z witronektyną) i komórkami, zwłaszcza płytkami krwi (słabiej działają antyagregacyjnie)!!!! Nie powodują wzrostu przepuszczalności ściań naczyń krwionośnych – mniej krwawień Mają dłuższe T1/2 - są usuwane z ustroju głównie przez nerki, dlatego u chorych z niewydolnością nerek okres ich biologicznego półtrwania jest przedłużony. mają dłuższy okres biologicznego półtrwania w osoczu i lepszą biodostępność małych dawek niż UFH oraz bardziej przewidywalną zależność efektu od dawki – podawanie raz dziennie

33 Tabela 7. Biologiczne następstwa zmniejszonego wiązania heparyn drobnocząsteczkowych z białkami i komórkami Zmniejszone wiązanie z Efekt biologiczny Następstwa kliniczne trombiną zmniejszony stosunek aktywności anty-IIa do anty-Xa białkami bardziej przewidywalny efekt antykoagulacyjny monitorowanie efektu antykoagulacyjnego niepotrzebne makrofagami eliminacja przez nerki dłuższy okres półtrwania w osoczu; skuteczne leczenie podskórnymi wstrzyknięciami raz na dobę płytkami krwi mniejsza częstość tworzenia przeciwciał (przez kompleks heparyna-PF4 - przyp. red.) mniejsza częstość HIT osteoblastami mniejsze pobudzenie osteoklastów mniejsza częstość osteopenii

34

35

36 Laboratoryjne monitorowanie leczenia LMWH
zwykle nie jest konieczne w pewnych sytuacjach klinicznych, takich jak patologiczna otyłość i niewydolność nerek, ustalenie optymalnej dawki może być trudne.

37 Dawkowanie LMWH Według obecnie dostępnych danych preparaty HDCz u większości pacjentów powinno się stosować w dawkach przeliczanych na masę ciała. Dawkowanie w przeliczeniu na masę ciała może być mylące u pacjentów z niewydolnością nerek lub otyłością; konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy monitorowanie laboratoryjne jest w takich przypadkach potrzebne.

38

39 Heparyna drobnoczasteczkowa
Anty Xa/Iia T0,5 (min) Ardeparyna 2:1 200 Dalteparyna 130 Enoxaparyna 5:1 155 Nadroparyna 3:1 150 Tinzaparyna 110

40 Rekomendowanym sposobem leczenia zakrzepowego zapalenia żył głębokich powinno być leczenie ambulatoryjne z zastosowaniem drobnocząsteczkowych heparyn. Arch Intern Med, 2000; 160:

41 W ostrej zakrzepicy żylnej lekami skuteczniejszymi niż heparyna niefrakcjonowana są heparyny drobnocząsteczkowe (rewiparyna). N Engl J Med, 2001: 344:

42

43 Działanie przeciwnowotworowe LMWH
W metaanalizie obejmującej 629 chorych na nowotwory, uczestniczących w 9 badaniach klinicznych, iloraz szans zgonu z powodu nowotworu w ciągu 3 miesięcy wyniósł 0,65 (95% CI: 0,4-0,93) przy porównaniu chorych leczonych LMWH i chorych otrzymujących UFH. badania na zwierzętach wykazały, że LMWH hamują powstawanie przerzutów i angiogenezę konieczną do wzrostu nowotworu

44 Heparyna doustna Heparyna nie wchłania się z przewodu pokarmowego.
Zsyntetyzowano czynniki transportowe (N-acylowane aminokwasy), które tworzą niekowalencyjne wiązania z heparyną i w ten sposób ułatwiają jej transport przez nabłonek jelitowy. w badaniach na zdrowych ochotnikach stwierdzono przedłużenie APTT z 28 do 42 sekund (p <0,01)

45 Oporność na heparynę dobowe zapotrzebowanie na heparynę przekracza j. kryterium to spełnia około 25% chorych na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową. Zastąpienie UFH przez LMWH może być u nich niewskazane ze względu na długi okres półtrwania LMWH i brak skutecznego środka neutralizującego

46 Oporność 1.      kliniczna (5%) - mimo terapeutycznego poziomu aPTT dochodzi do nawrotów choroby - przyczyny: o      choroby nowotworowe o      nadpłytkowość o      stany zapalne - obecność antykoagulanta tocznio-podobnego (SLE) o      martwica tkanek o      zakrzepica o      zwiększona leukocytoza.

47 Oporność 2.      laboratoryjna (20%) - mimo adekwatnej dawki aPTT pozostaje bez zmian - oznaczyć poziom heparyny we krwi - przyczyny: o      błędy w podawaniu leku o      szybki klirens heparyny o      obniżony poziom AT-III o      neutralizacja heparyny przez PF4 (ciąża, stan zapalny, nowotwór) o      przeciwciała przeciwheparynowe (30% pacjentów) o      jednoczesne stosowanie nitrogliceryny iv o      trombocytopenia spowodowana stosowaniem heparyny (HIT) o      zwiększony poziom czynnika VIII (ciąża, stan zapalny, nowotwór)

48 Zwiększone stężenie czynnika VIII zmienia odpowiedź APTT na heparynę, natomiast jej efekt przeciwzakrzepowy nie jest zmniejszony z powodu rozdzielenia efektu antykoagulacyjnego heparyny (wyrażonego przez APTT) i przeciwzakrzepowego (mierzonego aktywnością anty-Xa).

49 Interakcje: działanie heparyny nasilają : NLPZ, leki antyagregacyjne, doustne antykoagulanty, dekstran, fibrynolityki, działanie heparyny osłabiają duże dawki penicilin, leki przeciwhistaminowe, propranolol

50 UFH lub LMWH zwykle stosuje się przez krótki czas, gdy potrzebne jest szybkie osiągnięcie działania antykoagulacyjnego, natomiast do leczenia przewlekłego wykorzystuje się pochodne kumaryny. w ciąży preferuje się HNF lub HDCz w prewencji i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w zapobieganiu zatorowości obwodowej u kobiet z mechanicznymi zastawkami serca i w zapobieganiu utratom płodu u kobiet z zespołem antyfosfolipidowym. Poza ciążą przewlekłe stosowanie HNF lub HDCz jest wskazane w przypadkach nawracającej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej pomimo stosowania odpowiedniego leczenia doustnym antykoagulantem, a także u niektórych chorych unieruchomionych i wymagających przedłużonej profilaktyki przeciwzakrzepowej

51 Heparyny drobnocząsteczkowe są bezpiecznymi lekami do stosowania w ciąży, chociaż zwiększają ryzyko porodu przedwczesnego. Wzrost ryzyka porodu przedwczesnego (odds ratio 2,11), które może być wynikiem wrodzonej skłonności do zakrzepicy jako wskazania do stosowania niskocząsteczkowej heparyny. Acta Obstet Gynaecol Scan,2000;79:

52 Działania niepożądane:
Krwawienia - czynniki ryzyka: wiek>60 lat, upośledzenie czynności wątroby, trombocytopenia, niedobór vit. K, stosowanie innych leków upośledzających hemostazę, sposób podawania - nie podawać iv w sposób przerywany średnie ryzyko 5-10% gdy aPTT 1-33%; po przerwaniu podawaniu heparyny aPTT wraca do normy po 2-3 h; Objawy alergiczne: wstrząs anafilaktyczny, bóle głowy, gorączka, wymioty, pokrzywka, duszność

53 Inne działania niepożądane
Hipoaldosteronizm - u chorych z cukrzycą lub niewydolnością nerek może dojść do hiperkalemii, Wyłysienie Donoszono ponadto o martwicy skóry, spowodowanej podawaniem heparyny niefrakcjonowanej. Uogólnione reakcje nadwrażliwości oraz reakcje typu anafilaktycznego występują rzadko, lecz także były opisywane.

54 Małopłytkowość 2 typy trombocytopenii podczas leczenia heparyną:
najczęściej spotykana łagodna lub wczesna, rozwija się w pierwszych dniach leczenia i nie ma poważnych następstw klinicznych (spowodowana jest bezpośrednim działanie m agregacyjnym frakcji o wysokim ciężarze cząsteczkowym na PLT) – tzw. HIT I oraz rzadziej występująca postać opóźniona lub trombocytopenia II typu – HIT II.

55 Odróżnienie HIT II od nieimmunologicznych małopłytkowości (śródnaczyniowa aktywacja krzepnięcia lub HIT I) jest bardzo ważne, ponieważ w pierwszym przypadku należy natychmiast odstawić heparynę i zaniechać jej stosowania w przyszłości, a w przypadku drugim (jeżeli liczba płytek nie jest mniejsza niż 50 x 109/l) - kontynuować leczenie heparyną. Niestety, niewiele laboratoriów ma możliwości szybkiej i precyzyjnej diagnostyki HIT II. Handlowe zestawy do wykrywania przeciwciał skierowanych przeciwko patogennemu kompleksowi heparyny z czynnikiem płytkowym 4 nadal nie są w Polsce dostępne.

56 Terminology Relating to HIT
Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) Also known as HIT type II, white clot syndrome, and heparin-associated thrombocytopenia (HAT) Denotes demonstrable role of heparin in “inducing” thrombocytopenia (ie, heparin-dependent antibodies are detectable) Non-immune heparin-associated thrombocytopenia (non-immune HAT) Also known as HIT type I, HAT Denotes absence of heparin-dependent antibodies and the potential role for other factors in causing thrombocytopenia

57 HIT (HITTS – ... and thrombosis syndrome)
Opóźnione działanie niepożądane -do 3 tygodni od zaprzestania stosowania heparyny Przyczyną zmniejszenia liczby płytek obserwowanego w ciągu stosowania UFH lub LMWH jest najczęściej zużycie płytek podczas śródnaczyniowej aktywacji krzepnięcia u chorych z masywną zakrzepicą żylną, zatorem tętnicy płucnej, nowotworem złośliwym, niewydolnością wielonarządową lub stanem septycznym. Kryteria: Trombocytopenia Przeciwciała IgG zależne od heparyny Zakrzepica Wykluczyć inne przyczyny Ann Intern Med,2001; 135:

58 Thromboembolic Disorders Associated With HIT: Consequences
Venous thrombosis: DVT; venous limb gangrene; pulmonary embolism; cerebral sinus thrombosis Arterial thrombosis: Limb gangrene; cerebrovascular accident; MI; miscellaneous end-organ thromboses Other complications: Adrenal hemorrhagic infarction; heparin-induced skin lesions (at injection sites); acute systemic reactions (post IV heparin bolus); DIC

59 Skin Necrosis Used with permission from Warkentin TE. Br J Haematol. 1996;92:494–497.

60 Venous Limb Gangrene Used with permission from Warkentin TE, Elavathil LJ, Hayward CPM, Johnston MA, Russett JI, Kelton JG. Ann Intern Med. 1997;127:804–812.

61

62 Pathophysiology of HIT and Thrombosis
Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351–357.

63 Pathophysiology of HIT and Thrombosis (cont.)
Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351–357.

64 Pathophysiology of HIT and Thrombosis (cont.)
Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351–357.

65 Pathophysiology of HIT and Thrombosis (cont.)
Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351–357.

66 Do jednoczesnego połączenia z AT i trombiną cząsteczka heparyny musi mieć co najmniej 18 jednostek cukrowych, to do utworzenia imunogennego kompleksu z PF4 wystarczy ich mniej (12-14). Zatem LMWH o masie cząsteczkowej ponad 4000 daltonów mogą wywołać HIT, ale ryzyko powstania przeciwciał i klinicznej manifestacji HIT jest mniejsze podczas leczenia LMWH niż UFH. Teoretycznie bardzo małe cząsteczki LMWH (np. pentasacharyd) lub specjalnie zmodyfikowane preparaty heparyny (np. bogato usiarczone cząsteczki heparyny połączone mostkami w miejscach pozbawionych reszt siarczanowych) nie powinny wywoływać HIT. (...)

67 Leczenie HIT 1. W przypadkach ostrej HIT powikłanej zakrzepicą zalecamy zastosowanie jednego z następujących antykoagulantów: danaparoidu sodu (zalecenie stopnia 1B), lepirudyny (zalecenie stopnia 1C) lub argatrobanu (zalecenie stopnia 1C). 2. Zalecamy również stosowanie jednego z tych leków do czasu normalizacji liczby płytek krwi u chorych z HIT bez zakrzepicy, ponieważ ryzyko wystąpienia klinicznie jawnej zakrzepicy jest u nich duże (zalecenie stopnia 2C) w porównaniu z nieleczeniem. 3. Zalecamy, by nie stosować samego doustnego antykoagulantu do leczenia ostrej HIT powikłanej zakrzepicą żył głębokich, ze względu na ryzyko spowodowania żylnej zgorzeli kończyny (zalecenie stopnia 1C). 4. Leczenie chorych z HIT doustnym antykoagulantem wydaje się bezpieczne, gdy osiągnięto już efekt antykoagulacyjny lekiem hamującym generację trombiny, takim jak danaparoid sodu, lepirudyna lub argatroban. Mimo to może być rozsądne opóźnienie rozpoczęcia leczenia doustnym antykoagulantem do czasu, gdy liczba płytek przekroczy 100 x 109/l. W przypadku stosowania doustnego antykoagulantu u chorych z ostrą HIT zalecamy podawanie go wraz z lekiem hamującym generację trombiny do czasu normalizacji liczby płytek; wówczas można stosować sam doustny antykoagulant (zalecenie stopnia 1C). 5. Heparyny drobnocząsteczkowe są przeciwwskazane w ostrej HIT. Zalecamy, by nie stosować HDCz w leczeniu ostrej HIT (zalecenie stopnia 1C+). w Polsce zarejestrowana jest tylko jedna z rekombinowanych hirudyn (desirudyna, Revasc,

68 DANAPAROID an heparinoid composed of a mixture of low molecular weight glycosaminoglycans. derived from porcine intestinal mucosa and consists of 84% heparin sulfate, 12% dermatan sulfate, and 4% chondroitin sulfate. a molecular weight of 1,000-10,000 daltons. prevents fibrin formation in the coagulation pathway via thrombin generation inhibition by anti-Xa and anti-IIa (thrombin) effects. The inactivation of factor Xa is mediated by antithrombin-III (AT-III) while factor IIa inactivation is mediated by both AT-III and heparin cofactor II (HC II). Danaparoid has only minor effect on platelet function and platelet aggregability.

69 Anti-Xa/anti-IIa ratio > 22 1 2-4
Parameter Danaparoid Heparin Enoxaparin Anti-Xa/anti-IIa ratio > 22 1 2-4 Platelet Aggregation in vivo minimal substantial low Increases vascular permeability no moderate Protein and endothelial cell binding Low Source derived from porcine mucosa derived from porcine or bovine mucosa depolymerization of heparin Molecular weight ,000 (6000) daltons ,000 (12,500) daltons (5000) Daltons Product composition heparin, dermataphan, and chondroitin sulfate mixture of high- and low- AT III affinity heparin sulfates

70 Bezpośrednie inhibitory trombiny
Hirudyna Biwalirudyna Zwiększone ryzyko krwawień

71 Argatroban blocks the activity of thrombin
the first synthetic direct thrombin inhibitor approved by FDA (June 2000) for the prevention and treatment of thrombosis in patients with HIT.

72 Ksimelagatran bezpośredni inhibitor wolnej i związanej ze skrzepliną trombiny Równie skuteczny co enoksaparyna w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej po zabiegach ortopedycznych Arch Intern Med, 2001; 161:

73 Heparynoidy: Związki mukopolisacharydowe stosowane miejscowo na skóre
Działają przede wszystkim przeciwzakrzepowo i słabo przeciwzapalnie i obrzękowo Stosowane w zapaleniu żył powierzchownych, żylakach kończyn dolnych, zespół pozakrzepowyranach, oparzeniach, miażdżyca tt. obwodowych. Np. hirudoid (maść, żel), sulodeksyd –niskocząsteczkowa frakcja heparyny +siarczan dermatanu, może być podawany doustnie i parenteralnie.

74 Leki defibrynujące: Oczyszczone jady węży - ankrod i batroksobina
właściwości trombinopodobne i działając na fibrynogen powodują powstawanie nieprawidłowych monomerów fibryny, które mimo, iż polimeryzują tworząc włóknik bez wiązań krzyżowych, szyb ko są trawione przez plazminę. Lepkość krwi się zmniejsza (OB spada do 0) na skutek hipofibrynogenemii. Leki te nie mają istotnej przewagi nad heparyną.

75 Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X oraz antykoagulanty białka C i S
Gamma karboksylacja Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X oraz antykoagulanty białka C i S

76 Istnieje wiele DA. W Polsce najczęściej stosuje się acenokumarol (Sintrom, Syncumar), a w krajach anglosaskich warfarynę. Pochodne indandionu (fenidion) są coraz rzadziej stosowane ze względu na częste objawy niepożądane.

77 Po podaniu p.o. szybkość wystąpienia zmniejszonej aktywności koagulacyjnej zależy od okresu półtrwania danego czynnika krzepnięcia: T0,5 dla VII (5h), IX i X (20-30h), protrombiny (60h) dlatego na początku działanie zależy od zmniejszenia aktywności czynnika VII, a hipoprotrombinemia występuje dopiero po 3-5 dniach; dlatego leczenie przeciwzakrzepowe rozpoczyna się heparyną i kontynuuje DA

78 Monitorowanie leczenia DA:
- oznaczenie aktywności protrombiny na podstawie tzw. czynnika Quicka (czasu protrombinowego) - norma 12-14s zależy od aktywności czynnika II, VII, X i jest tym dłuższy im mniejsza jest aktywność tych czynników; terapeutyczne wydłużenie 2-3 razy = 20-30% aktywności protrombiny) współczynnik INR - wartości pożądane przy leczeniu doustnymi koagulantami 2-3 ( u pacjentów z wszczepionymi zastawkami serca)

79 Działanie pochodnych kumaryny można osłabić, przyjmując witaminę K1 (z pożywieniem lub w postaci preparatu leczniczego), ponieważ druga reduktaza jest stosunkowo niewrażliwa na działanie antagonistów witaminy K. Chorzy po otrzymaniu witaminy K1 w dużej dawce mogą się stać oporni na działanie warfaryny nawet przez tydzień, ponieważ witamina K1 gromadzi się w wątrobie i jest dostępna dla reduktazy niewrażliwej na warfarynę.

80 Farmakokinetyka racemiczna mieszanina dwóch optycznie czynnych izomerów (formy R i S) w niemal równych proporcjach, przy czym S>R duża dostępność biologiczna szybko się wchłania z przewodu pokarmowego i u ludzi zdrowych osiąga maksymalne stężenie we krwi po 90 minutach od przyjęcia doustnego okres półtrwania warfaryny racemicznej wynosi godzin krąży związana (80-95%) z białkami osocza (głównie albuminą) i gromadzi się w wątrobie, gdzie każdy z dwóch izomerów ulega innej przemianie metabolicznej na zależność efektu od dawki warfaryny mają wpływ czynniki genetyczne i środowiskowe, w tym ostatnio wykryta częsta mutacja genu kodującego jeden z enzymów cytochromu P450 (2C9)- różna wrażliwość na warfarynę obserwowana wśród zdrowych ochotników. oprócz znanych i nieznanych czynników genetycznych na odpowiedź na warfarynę mogą wpływać różne choroby, leki i pokarmy.

81 Kliniczne zastosowanie doustnych antykoagulantów
pierwotnej i wtórnej prewencji żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ); prewencji zatorów tętnic obwodowych u chorych z migotaniem przedsionków bądź z wszczepionymi biologicznymi lub sztucznymi zastawkami serca; prewencji zawału serca u osób z chorobami tętnic obwodowych; prewencji udaru mózgu, ponownego zawału i zgonu u chorych ze świeżym zawałem serca; prewencji zawału serca u mężczyzn z grupy dużego ryzyka. Leczenie doustnymi antykoagulantami jest również wskazane u chorych ze zwężeniem mitralnym należących do grupy dużego ryzyka, w celu zapobiegania obwodowym zatorom tętniczym, choć ich skuteczność w takich przypadkach nie została potwierdzona w badaniach klinicznych z randomizacją. Dla większości wskazań powinno się dążyć do uzyskania umiarkowanego efektu antykoagulacyjnego (INR 2,0-3,0).

82 Tabela 1. Zalecane przedziały wartości terapeutycznych INR podczas stosowania doustnego antykoagulantu Wskazanie INR zapobieganie zakrzepicy żylnej (zabiegi chirurgiczne obciążone dużym ryzykiem) 2,0-3,0 leczenie zakrzepicy żylnej leczenie zatoru tętnicy płucnej zapobieganie zatorom systemowym protezy biologiczne zastawek serca świeży zawał serca (zapobieganie zatorowości systemowej)* wady zastawkowe migotanie przedsionków protezy mechaniczne zastawek serca (duże ryzyko) 2,5-3,5 dwupłatkowe zastawki mechaniczne wszczepione w ujście aortalne * Jeśli doustny antykoagulant stosuje się w celu zapobiegania ponownemu zawałowi serca, przedział INR zalecany przez FDA wynosi 2,5-3,5.

83 najbardziej optymalną strategią stosowania warfaryny z prewencji pierwotnej choroby niedokrwiennej serca byłoby podawanie jej w małych dawkach, korygowanych tak, aby INR wynosił od 1,4 do 2,0. Arch Int Med, 2000; 160:

84 Interakcje Upośledzają wchłanianie: cholestyramina i leki zobojetniające Indykują enzymy mikrosomalne, przyspieszajac metabolizm DA: barbiturany, rifampicyna, glutetymid, grizeofulwina i inne Wypierają DA z połączeń z albuminami: fenylbutazon, fenytoina, doustne leki hipoglikemizujące Hamują metabolizm DA: disulfiram, metronidazol, ko-trimoksazol, cimetydyna Antybiotyki o szerokim spektrum działania wyjaławiające florę jelitową nasilają działanie przeciwzakrzepowe DA

85 Leki i pokarmy wpływające na działanie acenokumarolu
Metodologia Nasilenie działania acenokumarolu Osłabienie działania acenokumarolu Bez wpływu na działanie acenokumarolu badania z randomizacją alkohol (przy współistniejącej chorobie wątroby), amiodaron, cymetydyna**, klofibrat, kotrimoksazol, erytromycyna, flukonazol, izoniazyd (600 mg/d), metronidazol, mikonazol, omeprazol, fenylobutazon*, piroksykam, propafenon, propranolol, sterydy anaboliczne, sulfinpyrazon (dwufazowo z osłabieniem działania w drugiej fazie)* chinidyna, chloralhydrat, cyprofloksacyna, dekstropropoksyfen, disulfiram, fenytoina (dwufazowo z osłabieniem działania w drugiej fazie), itrakonazol, paracetamol, szczepionka przeciwgrypowa, tamoksyfen, tetracyklina barbiturany, karbamazepina, chlordiazepoksyd, cholestyramina, gryzeofulwina*, nafcylina, ryfampicyna, sukralfat, pokarmy o dużej zawartości witaminy K, duże ilości awokado. dikloksacylina alkohol, atenolol, bumetadyna, enoksacyna, famotydyna, fluoksetyna, ketorolak, leki zobojętniające, metoprolol, naproksen, nizatydyna, psylium, ranitydyna# ibuprofen, ketokonazol

86 Leki i pokarmy wpływające na działanie acenokumarolu
Metodologia Nasilenie działania acenokumarolu Osłabienie działania acenokumarolu Bez wpływu na działanie acenokumarolu badania obserwacyjne dizopyramid, fluorouracyl, ifosfamid, ketoprofen, kwas acetylosalicylowy, kwas nalidyksowy, lowastatyna, metozalon, moricyzyna, norfloksacyna, ofloksacyna, propoksyfen, salicylany stosowane miejscowo, sulindak, tolmetin cefamandol, cefazolina, gemfibrozyl, heparyna, indometacyna, sulfisoksazol azatiopryna, cyklosporyna, etretynat, trazodon diltiazem, tytoń, wankomycyna * Oparte na wynikach badań o dużej wiarygodności (badania z randomizacją, których wyniki są spójne), przeprowadzonych zarówno u chorych, jak i u zdrowych ochotników. ** U niewielkiej liczby ochotników obserwowano osłabienie działania acenokumarolu. # W badaniach z randomizacją stwierdzono nasilenie działania acenokumarolu.

87 Działania niepożądane:
·         Powikłania krwotoczne częstość dużych krwawień waha się od 1-8%. W zależności od miejsca i nasilenia krwawienia możliwe jest : Przerwanie podawania DA Podawanie vit. K parenteralnie - np. mniej nasilone krwawienia – 10 mg vit. K całkowicie hamuje działanie DA w ciągu 6-12h Podawanie osocza, krioprecypitatu lub koncentratów zawierających czynniki krzepnięcia zależne od vit. K. Wyrównywanie strat krwi. ·         Powikłania skórne - wybroczyny, wykwity plamistogrudkowe lub pokrzywkowe z towarzyszącym świądem (zmienić rodzaj leku), ·         zespół purpurowych stóp (kilka tygodni po rozpoczęciu leczenia (przyczyna mikrozat ory cholesterolowe), martwica skóry (zwykle dolnej części ciała z obfitą tkanką tłuszczową) ·         Gorzki smak w ustach, nudności, wymioty

88 Działanie uszkadzające płód
DA przechodzą przez łożysko szczególnie niebezpieczne w 6-9 tyg. -fetal warfarin syndrome - zaburzenia budowy kostno-szkieletowej zanik nosa, rozszczepienie podniebienia, niska masa urodzeniowa <10 percentyla, głuchota, ślepota, poważne zaburzenia budowy OUN)

89 Warfaryna wpływa także na g-karboksylację reszt glutaminianowych białek produkowanych w kościach. Powoduje to nieprawidłowy rozwój kośćca w życiu płodowym dzieci, których matki przyjmowały w okresie ciąży warfarynę. Nie ma natomiast dowodów na to, że warfaryna upośledza metabolizm kości w przypadku stosowania u dzieci lub dorosłych.

90 Leki przeciwpłytkowe Kwas acetylosalicylowy - patrz seminarium NLPZ
Leki hamujące aktywację zależną od ADP (tienopirydyny): Tiklopidyna klopidogrel - rzadziej powoduje neutropenię; Dipyridamol - patrz seminarium CHNS Antagoniści receptorów TXA2 (sulotroban) Inhibitory syntetazy TXA2 Inhibitory syntetazy TXB2 (ridogrel) Inhibitory PDGF (trapidil) Inhibitory receptorów płytkowych GP IIb/IIIa

91 Pathway of platelet aggregation
ADP TX ADP AA TX ADP ADP ADP ADP cAMP Collagen Thrombin TX cAMP release IIb/IIIa Fibrinogen aggregation

92 Drug inhibition of platelet aggregation Clopidogrel Ticlopidine
ADP TX AA Aspirin ADP PDE TX cAMP Abciximab, tirofiban, eptifibatide Dipyridamole IIb/IIIa Fibrinogen aggregation

93 Mode of Action of Clopidogrel1
ASA COX ADP C GPllb/llla (Fibrinogen receptor) Collagen thrombin TXA 2 Activation Clopidogrel is a potent, non-competitive inhibitor of adenosine diphosphate- (ADP) induced platelet aggregation, irreversibly inhibiting the binding of ADP to its platelet membrane receptors. Consequently, platelets exposed to clopidogrel are affected for the remainder of their lifespan (approximately 7–10 days). The inhibition is specific and does not significantly affect cyclo-oxygenase (COX) or arachidonic acid metabolism. Clopidogrel can also indirectly inhibit platelet aggregation induced by agonists other than ADP by blocking the amplification of platelet activation by released ADP: ADP binding is necessary for activation of the GPIIb/IIIa receptor, which is the binding site for fibrinogen. Fibrinogen links different platelets together to form the platelet aggregate. Clopidogrel thus ultimately inhibits the activation of the GPIIb/IIIa receptor, its binding to fibrinogen and further platelet aggregation. COX (cyclo-oxygenase) ADP (adenosine diphosphate) TXA2 (thromboxane A2) 1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 347–77. Reference: 1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 347–77.

94 Effects of ADP-Receptor Activation
ADP / ATP P2Y1 P2X1 P2T12 Gi2 coupled Gq coupled Ca2+ cAMP Platelet shape change Transient aggregation No effect on fibrinogen receptor Cation influx Calcium mobilization Fibrinogen receptor activation Thromboxane A2 generation Sustained aggregation response Adenosine diphosphate (ADP) is an important activator of platelet aggregation. ADP acts through binding to low- and high-affinity membrane receptors. These receptors are members of the P2 family of nucleotide receptors.1 They are further classified into P2X (ion-channel receptors) and P2Y (G-protein linked receptors). Recently, three separate ADP receptor subtypes have been identified on the platelets, notably: P2X1: an ion-channel receptor that mediates the early transmembrane flux of calcium, but does not appear to affect shape change or aggregation P2Y1: a receptor coupled to the activation of phospholipase C, which results in increased inosital triphosphate levels, the mobilization of intracellular calcium, and platelet shape change P2Y12 (or previously known as P2TAC or P2T12): a G-protein linked receptor coupled to the ADP-induced inhibition of adenylate cyclase and aggregation, providing a sustained platelet aggregation and secretion. Recent studies show that clopidogrel inhibits this receptor.2 Adapted from Savi P et al. Biochem Biophys Res Commun 2001; 283: 379–83, and Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ, Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin Dunitz; 2000: pp.15–35. References: 1. Savi P et al. Biochem Biophys Res Commun 2001; 283: 379–83. 2. Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ, Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin Dunitz; 2000: pp.15–35.

95

96 Leki trombolityczne (fibrynolityczne) - WSKAZANIA
w leczeniu ostrego zawału serca, zatoru płucnego, zakrzepicy żył głębokich, ostrych zakrzepach i zatorach tętnic obwodowych, skrzepliny w krwotoku do komory przedniej oka, przetoki tętniczo-żylnej do hemiodializy Udaru mózgu

97 Zawał serca Jeśli lek podany jest w pierwszej godzinie zawału, redukcja śmiertelności wynosi aż 50%.

98 Odmienny machanizm działania ???
Podział tromblityków I generacja: Streptokinaza urokinaza II generacja: APSAC t-PA Prourokinaza III generacja: alteplaza, lanoteplaza, saruplaza, tenekteplaza, fibrolaza, stafylokinaza Odmienny machanizm działania ???

99 Mechanizm działania SK, urokinaza, APSAC powodują uogólnioną fibrynolizę (lek fibrynolityczny)

100 Mechanism of Action of Alteplase (rtPA)
A schematic of alteplase-induced thrombolysis is shown on this slide. (Froehlich and Stump, 1995; Lijnen and Collen, 1995) Alteplase binds to fibrin in the clots and serves as a scaffold for plasminogen, converting it to plasmin, which results in clot lysis and the formation of fibrin degradation products. This process is held in check by inhibitory compounds, including PAI-1, which inactivates alteplase (the plasminogen activator), and 2-antiplasmin, which inactivates plasmin.

101 Leki trombolityczne mają wysokie powinowactwo do fibryny

102 Clinical Relevance of Fibrin Affinity
Action of Clot-Binding Agents Action of Non–Clot-Binding Agents (Urokinase, Streptokinase) (Alteplase, Tenecteplase) Because of their varying molecular structures, different thrombolytic agents exhibit different degrees of fibrin affinity or binding. Drugs that have a high fibrin affinity, such as alteplase and tenecteplase, bind strongly to the clot. Furthermore, as the clot dissolves, these drugs bind to newly exposed lysine binding sites, thereby facilitating continued lysis of the clot. In contrast, drugs that do not have a high affinity for fibrin, such as urokinase, reteplase, and streptokinase, can induce a systemic lytic state via the conversion of freely circulating plasminogen to plasmin. As a result, components of the coagulation cascade are activated, rendering the blood hypercoagulable even in the presence of anticoagulation agents. (Sobel, 1999) Clot-Binding Plasminogen Activators Clot Blood Vessel Non–Clot-Binding Plasminogen Activators Clot Blood Vessel

103 Właściwości Czas półtrwania Swoistość względem fibryny
Skuteczność – udrożnienie tętnicy dozawałowej Oporność na działania PAI-1

104 Alteplase Tenecteplase Reteplase Urokinase
Molecular weight (kD) Fibrin affinity Fibrin selectivity Plasma half-life (min) Alteplase exhibits superior fibrin affinity and selectivity and a shorter half-life than reteplase or urokinase. Tenecteplase exhibits the greatest fibrin affinity and selectivity.

105 Streptokinaza: Z bakterii Nie po niedawno przebytym paciorkowcowym Przeciwciała po leczeniu SK mogą się utrzymywać nawet przez 10 lat

106 Wskazania bezwzględne
Czas <12 g od bólu z uniesieniem ST>0,1 mV w co najmniej 2 odporowadzeniach EKG lub świeży blok lewej odnogi pęczka Hisa Utrzymujący się ból g i uniesienie ST w co najmniej 2 odprowadzeniach EKG

107 Bezwzględne przeciwwskazania dla leczenia trombolitycznego w świeżym zawale serca wg standardów Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2002 roku TIA w ciągu ostatnich 6 miesięcy Doustna terapia lekiem przeciwzakrzepowym Ciąża lub tydzień po porodzie Nakłucie naczynia nie poddające się uciskowi Reanimacja z masażem zewnętrznym Oporne na leczenie nadciśnienie tętnicze (BP skurczowe >180 mmHg) Zawansowana choroba wątroby Infekcyjne zapalenie wsierdzia Czynny wrzód trawienny

108 Względne przeciwwskazania dla leczenia trombolitycznego w świeżym zawale serca wg standardów Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2002 roku Przebyty udar krwotoczny lub o nieznanej etiologii w przeszłości Udar niedokrwienny w ciągu ostatnich 6 miesięcy Uszkodzenie lub nowotwór OUN Ciężki uraz lub zabieg chirurgiczny w ciągu ostatnich 3 tygodni Krwawienie z p.p. w ciągu ostatniego miesiąca Skaza krwotoczna Tętniak rozwarstwiający aorty