Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Cele i zadania farmakologii klinicznej. Znaczenie farmakologii klinicznej w biotechnologii. Podstawowe parametry farmakokinetyczne. Uwarunkowania genetyczne.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Cele i zadania farmakologii klinicznej. Znaczenie farmakologii klinicznej w biotechnologii. Podstawowe parametry farmakokinetyczne. Uwarunkowania genetyczne."— Zapis prezentacji:

1 Cele i zadania farmakologii klinicznej. Znaczenie farmakologii klinicznej w biotechnologii. Podstawowe parametry farmakokinetyczne. Uwarunkowania genetyczne terapii. Dr n. med. Marcin Kosmalski Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi Uwaga – prezentacja zawiera podstawowe elementy wykładu.

2 Plan wykładu 1.Farmakologia Kliniczna a)wiele definicji na wstępie b)farmakolog kliniczny – kto to taki ? c)cele i zadania tego przedmiotu d)czy farmakologia jest nam potrzebna ? 2.Farmakokinetyka a)potrzebna gałąź medycyny b)losy leku w organizmie c)podstawowe pojęcia 3.Farmakogenetyka

3 Definicje Farmakologia: nauka o środkach leczniczych (lekach) oraz ich wpływie na organizm pharmakon – lek/trucizna + logos - nauka Lek: środek leczniczy, któremu nadano odpowiednią postać i który stosuje się w zapobieganiu, rozpoznawaniu bądź leczeniu chorób ludzi i zwierząt pochodzenie roślinne, tkanki i narządy zwierzęce, preparaty galenowe Farmakoterapia: nauka o zastosowaniu terapeutycznym leków Farmakologia kliniczna: nauka o metodach badania i działania leków na człowieka zdrowego i chorego i ich praktycznym zastosowaniu farmakogenetyka, farmakologia rozwojowa, pediatryczna, geriatryczna, chronofarmakologia, patofarmakologia receptura, toksykologia

4 Farmakolog kliniczny Jest to medycznie wykwalifikowany praktyk, który uczy, prowadzi badania kliniczne, politykę ramową, a także udziela informacji i porad na temat działania oraz właściwego stosowania leków u ludzi i wprowadzania tej wiedzy do praktyki klinicznej.

5 Farmakologia kliniczna Druga połowa XX wieku farmakologia doświadczalna i inne… 1952 Gold Eksplozja leków (Modell ) co rok około 60 nowych leków Patologia polekowa talidomid Skuteczność stosowanych leków patients noncompliance clinicians noncompliance

6 Patologia polekowa około 3 – 6,7% przyjęć do szpitali stanowią pacjenci z powikłaniami polekowymi niepożądane skutki działania leków i szkodliwych interakcji (jako wynik polifarmakoterapii) występują średnio u 27% hospitalizowanych pacjentów zgony spowodowane niewłaściwym stosowaniem leków występują u jednego na 300 hospitalizowanych chorych, tj. >100 tyś. chorych/rok koszty leczenia skutków niepożądanego działania leków stanowią 15-20% budżetu szpitali

7 Działy farmakologii klinicznej Farmakokinetyka kliniczna Terapia monitorowana Interakcje leków Farmakogenetyka Farmakologia kliniczna niektórych grup wiekowych Farmakologia kliniczna leków stosowanych w poszczególnych jednostkach chorobowych Farmakologia społeczna Farmakoekonomika Farmakoepidemiologia

8 Cele farmakologii klinicznej  Dążenie do zwiększenia bezpieczeństwa i skuteczności leczenia farmakologicznego  Poprawa opieki nad pacjentem (farmakoterapia indywidualizowana) (maksymalizacja skuteczności i bezpieczeństwa)  Praca badawcza (badania kliniczne)  Dydaktyka (studenci i lekarze)  Praca usługowa - informacje o lekach - planowanie badań - poradnictwo - analizy farmakokinetyki i farmakodynamiki

9 Cele i zadania farmakologii klinicznej a)poprawianie opieki nad pacjentem przez stosowanie bardziej bezpiecznych i skutecznych leków b)rozszerzanie wiedzy o działaniu leków i ich właściwym stosowaniu u chorych na podstawie prowadzonych badań naukowych c)dydaktyka d)świadczenie usług w klinikach( analizy z zakresu farmakokinetyki, farmakodynamiki, dostarczanie informacji o leku, poradnictwo dotyczące planowania badań nad lekiem, w dziedzinie farmakoterapii.

10 Farmakokinetyka a farmakodynamika Farmakodynamika: nauka o zmianach czynności organizmu pod wpływem leku oraz o mechanizmach działania leku Farmakokinetyka: nauka o losach leku w organizmie, czyli o zmianach stężenia leku we krwi i tkankach organizmu jako wypadkowej wchłaniania, dystrybucji, przenikania do tkanek, metabolizmu i wydalania Farmakokinetyka kliniczna: dyscyplina nauk mająca na celu wykorzystanie farmakokinetyki do bezpiecznego i skutecznego kierowania leczeniem indywidualnego pacjenta

11 Zdania farmakokinetyki klinicznej ustalenie schematu dawkowania (dobór dawki leku, sposobu podawania, przedziału czasu między podaniem kolejnych dawek) dla indywidualnego pacjenta na podstawie danych farmakokinetycznych modyfikacja ustalonego schematu dawkowania, w razie potrzeby, oparta na badaniu stężenia stosowanego leku w płynach organizmu konsultacja farmakokinetyczna, pomagająca w ustaleniu przyczyny braku skuteczności leku lub wystąpienia objawów niepożądanych

12 Zdania farmakokinetyki klinicznej Farmakoterapia indywidualizowana: odmienności fizjologiczne (stan fizyczny pacjenta, wiek, płeć, genotyp, ciąża, sposób odżywiania się…) odmienności patologiczne (rodzaj choroby) interakcje leków

13 LADME Farmakokinetyka – losy leku w organizmie Uwalnianie z postaci leku (liberation) Wchłanianie (absorption) Dystrybucja (dystribution) Metabolizm, biotransformacja (metabolism, biotransformation) Wydalanie (excretion)

14 Uwalnianie Rozpad postaci, w której lek został wprowadzony (np. tabletki, kapsułki lub drażetki), uwolnienie jego cząsteczek i ich rozpuszczenie w płynach ustrojowych Etapy: 1.Rozpad postaci leku 2.Rozpuszczenie substancji leczniczej 3.Dyfuzja leku do miejsca wchłaniania Przebieg tych procesów zależy głównie od czynników technologicznych Dostępność farmaceutyczna leku

15 Rozpad postaci leku im mniejsze elementy tym lepiej rozpuszczalne i lepiej wchłanialne proces zależy od czynników farmakotechnicznych (technologia produkcji leków) stopień rozpadalności wpływa na szybkość rozpuszczania różnice pomiędzy firmami

16 Wchłanianie Definicja: Procesy związane z przejściem leku z miejsca podania do krążenia ogólnego Drogi wchłaniania leków: skóra, płuca, błony śluzowe (jama ustna, żołądek, jelita, odbytnica, oskrzela, drogi rodne, drogi moczowe), tkanka podskórna i mięśniowa Drogi podawania leków: a)doustna, dożylna, podskórna, domięśniowa, wziewna b)doodbytnicza (stopień wchłaniania ograniczony, duże różnice międzyosobnicze wchłaniania, częściowe ominięcie efektu pierwszego przejścia) c)donosowa (uwaga na działanie ogólne) d)podjęzykowa (łatwość wchłaniania przy dobrym ukrwieniu, niewielka powierzchnia) e)na skórę (uwaga na większy stopień wchłaniania u niemowląt i osób starszych) f)do worka spojówkowego (uwaga na działanie ogólne)

17 Wchłanianie TKANKI I NARZĄDY Najczęściej przez przewód pokarmowy po podaniu doustnym żyła wrotna żyły wątrobowe EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA

18 Wchłanianie Czynniki warunkujące wybór drogi podania leku: - właściwości fizykochemiczne leku - oczekiwany początek działania leku - docelowe miejsce działania leku - stan ogólny pacjenta - wiek pacjenta

19 Wchłanianie Przyczyny ograniczenia i opóźnienia wchłaniania leku: adsorpcja leku - pektyny kompleksowanie – tetracykliny i jony wapniowe z mleka wytrącanie leku – neuroleptyki fanotiazynowe wiązanie z białkiem pokarmowym – sulfonamidy, glikozydy nasercowe konkurencja składników pokarmowych z lekiem – aminokwasy i L-Dopa zmiana pH treści pokarmowej Na czczo

20 Efekt pierwszego przejścia First pass effect - intensywność metabolizowania leku w czasie pierwszego przepływu przez wątrobę Może wykluczyć doustną drogę podawania leku lub sprawić, że dawka podawana doustnie jest dużo większa niż równoważna jej dawka podawana dożylnie Drogi podania: – doustna – do tętnicy wątrobowej lub żyły wrotnej – doodbytnicza (częściowo)

21 Efekt pierwszego przejścia Przykłady leków, które charakteryzują efekt pierwszego przejścia:  acebutolol, propranolol, metoprolol, labetalol  nifedypina, werapamil, diltiazem, nifedypina  nitrogliceryna  kwas acetylosalicylowy, paracetamol  petydyna, morfina, nalokson  lidokaina  cyklosporyna  chlorpormazyna  metoklopramid  hydrokortyzon  alprenolol, amitryptylina, chlormetiazol, doksepina, dwuazotan izosorbidu, fenacetyna, fluorouracyl, hydralazyna, imipramina, izoprenalina, metylfenidat, nortryptylina, pentazocyna, prazosyna, propoksyfen, salicylamid

22 Transport leków przez błony biologiczne dyfuzja bierna (najwięcej leków, stała dyfuzji, stała dysocjacji) transport przez tworzenie par jonowych transport konwekcyjny (przenikanie przez pory) transport przenośnikowy (aktywny i ułatwiony) pinocytoza

23 Dostępność biologiczna (F) (biodostępność) Ułamek dawki substancji leczniczej, który dostaje się w formie aktywnej farmakologicznie do krążenia ogólnego po podaniu pozanaczyniowym oraz szybkość, z jaką ten proces zachodzi Dla leków niewchłaniających się z miejsca podania lub wychwytywanych przed dotarciem do krążenia ogólnego wartość tego ułamka jest zbliżona do zera

24 Parametry określające dostępność biologiczną  droga podania (po podaniu dożylnym = 1 (100%)  właściwości fizykochemiczne preparatu – warunkują szybkość i ilość substancji czynnej uwolnionej z postaci leku (rozpuszczalność, lipofilność, stopień zjonizowania, masa cząsteczkowa, substancje pomocnicze)  stan fizjopatologiczny organizmu (zmiany pH lub motoryki przewodu pokarmowego, choroby przewodu pokarmowego lub wątroby)  efekt pierwszego przejścia  interakcje pomiędzy lekami lub lekiem i treścią pokarmową w miejscu wchłaniania

25 Parametry określające dostępność biologiczną  Wielkość powierzchni pod krzywą zmiany stężenia leku we krwi (AUC – area under the curve)  Maksymalne stężenie leku we krwi (C maks)  Czas, po którym zostaje osiągnięte stężenie maksymalne (t maks)

26 Oceniane parametry farmakokinetyczne Cmax - stężenie maksymalne T- Cmax - czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego Cmax - stężenie maksymalne T- Cmax - czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego Stężenie leku w osoczu Czas ~ AUC (Area under the Curve) - pole pod krzywą stężenia leku we krwi zależne od czasu T- C max C max AUC

27 Oceniane parametry farmakokinetyczne Stężenie leku w osoczu Czas ~ C max MTC – Minimal Toxic Concentration (minimalne stężenie toksyczne) MEC – Minimal Effective Concentration (minimalne stężenie terapeutyczne) MTC MEC zakres stężeń terapeutycznych

28 Dostępność biologiczna Bezwzględna porównanie badanego leku podanego pozanaczyniowo z tym samym lekiem podanym donaczyniowo EBA = Względna porównanie preparatu badanego z preparatem standardowym o znanej dostępności biologicznej EBA = EBA - Extend of Bioavailability D iv. x AUC po. D po. x AUC iv. D s x AUC b D b x AUC s s – preparat standardowy b – preparat badany

29 Ocena biorównoważności Stężenie leku w osoczu Czas ~ AUC preparatu badanego / AUC preparatu referencyjnego zakres wartości prawidłowych → % T - C max C max T - C max

30 Dystrybucja Proces rozmieszczania leku w płynach i tkankach organizmu Czynniki warunkujące dystrybucję: szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki i narządy (pojęcie kompartmentu) szybkość transportu przez błony biologiczne różnice pH między osoczem a tkanką czynniki związane z lekiem (wielkość cząsteczek, stopień wiązania z białkami osocza i tkanek, rozpuszczalność i właściwości fizykochemiczne)

31 Kompartment Definicja kompartmentu : jest to kinetycznie jednolity obszar zespołu tkanek lub narządów, w których lek lub jego metabolit jest rozmieszczony w sposób jednorodny i w których procesy farmakokinetyczne są funkcją stężenia leku lub jego metabolitów Modele kompartmentowe: są to układy (obszary ) organizmu oddzielone od siebie błonami, przez które leki i jego metabolity przechodzą z określoną szybkością

32 Modele farmakokinetyczne Model jednokompartmentowy najprostszy lek niezwłocznie po podaniu zostaje równomiernie rozmieszczony w dostępnej przestrzeni dystrybucji Model dwukompartmentowy rozmieszczanie leku do przestrzeni dystrybucyjnych zachodzi z różną prędkością Model wielokompartmentowy

33 Kompartment Kompartment centralny osocze oraz tkanki i narządy dobrze ukrwione (wątroba, płuca, nerki, mózg, serce, gruczoły wydzielania wewnętrznego) Kompartment obwodowy (tkankowy) tkanki i narządy gorzej lub słabo ukrwione (tkanka tłuszczowa, skóra, mięśnie, tkanka kostna)

34 Objętość dystrybucji (Vd) Hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w której lek w stanie stacjonarnym miałby podobne stężenie jak we krwi Objętość organizmu do której dociera lek Vd bezwzględna - wyrażana w litrach Vd względna – wyrażana w litrach/kilogram

35 Objętość dystrybucji (Vd) Vd = A – ilość leku w organizmie (mg) C – stężenie leku we krwi (mg/l) ACAC

36 Objętość dystrybucji (Vd) znaczenie praktyczne Vd = 5l - dystrybucja ograniczona jest do krwi Vd = 10-20l - przenikanie leku do płynu pozakomórkowego (ECF) Vd = 25-35l - przenikanie leku do płynu wewnątrzkomórkowego (ICF) Vd = 40l - rozmieszczanie we wszystkich płynach organizmu Vd > 100l - lek silnie kumuluje się w tkankach

37 Dlaczego ??? krew stanowiąca około 4,3% masy ciała (3-5 l) płyn pozakomórkowy około 23% masy ciała ( 10-20l) płyn zewnątrzkomorkowy około 34% masy ciała (25-30l)

38 Objętość dystrybucji (Vd) wykorzystanie praktyczne Obliczanie dawki nasycającej Ld = Ld – Loading dose Ct – stężenie terapeutyczne BW – masa ciała w kg F – dostępność biologiczna Vd x Ct x BW F

39 Wiązanie leku z białkami Odwracalny proces powstawania kompleksu lek- białko Znaczenie kliniczne ma wówczas, gdy stopień wiązania leku z białkami jest większy niż 80%

40 Wiązanie leku z białkami Lek związany z białkami: jest nieaktywny farmakologicznie nie może przechodzić przez błony biologiczne nie ulega metabolizmowi nie może się wydalać Zmniejszenie stopnia wiązania leku skutkuje: wzrostem siły działania leku skróceniem czasu działania leku

41 Wiązanie leku z białkami Czynniki warunkujące stopień wiązania z białkami:  stężenie leku (wysycenie miejsc wiążących już w zakresie stężeń terapeutycznych dla salicylanów, fenylbutazonu, kwasu walproinowego, prednizolonu)  powinowactwo leku do miejsc wiążących  stężenie białek (wydolność nerek, wątroby, wiek, stan odżywienia itp...)  obecność substancji egzogennych (leki, trucizny środowiskowe) i endogennych (kwasy tłuszczowe, bilirubina, mocznik, hormony)  pH osocza (spadek wiązania np. barbituranów z białkami w kwasicy)

42 Wiązanie leku z białkami Przykłady leków o dużym stopniu wiązania z białkami: Pochodne kumaryny Fenylobutazon Salicylany Sulfonamidy Penicyliny

43 Metabolizm Szereg procesów biochemicznych, których głównym celem jest unieczynnienie leku oraz ułatwienie jego eliminacji z organizmu Procesy te zachodzą głównie z udziałem różnych układów enzymatycznych zawartych w wątrobie, przewodzie pokarmowym, płucach, nerkach, w obrębie skóry i innych tkankach

44 Metabolizm Procesy I fazy: - Utlenianie (przy udziale cytochromu P-450) - Redukcja - Hydroliza Procesy II fazy: - Sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym i glicyną - Acetylacja - Alkilacja

45 Metabolizm Procesy I fazy prowadzą do: - inaktywacji leku macierzystego - aktywacji proleku do czynnej farmakologicznie postaci (enalapril) - powstania metabolitu aktywnego farmakologicznie (imipramina) - powstania metabolitu toksycznego (paracetamol) Procesy II fazy prowadzą zwykle do powstania związków nieczynnych farmakologicznie

46 Czynniki wpływające na metabolizm Wiek pacjenta: - Noworodki – niedojrzały układ mikrosomalny - Małe dzieci – przyspieszony metabolizm - Chorzy w wieku podeszłym – zmniejszenie aktywności enzymów mikrosomalnych Płeć (mężczyźni metabolizują szybciej) Stany chorobowe (niewydolność krążenia, marskość wątroby) Interakcje lekowe Czynniki genetyczne

47 Izoenzymy cytochromu P-450 Najważniejsze: CYP 1A2 CYP 2C9 CYP 2C19 CYP 2D6 CYP 2E1 CYP 3A4 Czynniki warunkujące aktywność izoenzymów: - polimorfizm genetyczny - indukcja i inhibicja

48 Wpływ leków na izoenzymy cytochromu P-450 Znaczenie kliniczne indukcji i inhibicji zmiana siły działania stosowanego induktora / inhibitora i innych stosowanych jednocześnie leków Indukcja: → osłabienie siły działania i skrócenie czasu działania w przypadku metabolitów nieaktywnych lub mniej aktywnych → wzrost siły działania w przypadku metabolitów bardziej aktywnych → możliwość działania toksycznego innych stosowanych jednocześnie leków w przypadku odstawienia induktora po uprzedniej korekcji ich dawki

49 Wpływ leków na izoenzymy cytochromu P-450 Inhibitory Cymetydyna Propranolol Erytromycyna Doustne leki antykoncepcyjne Ciprofloksacyna Sok z grapefruita Induktory Alkohol etylowy Barbiturany Nikotyna Rifampicyna

50 Wydalanie Procesy związane z usuwaniem leku z organizmu przez: nerki (większość leków) z żółcią (makrolidy, glikozydy) ze śliną (fenytoina) z powietrzem wydychanym (alkohol, środki znieczulenia ogólnego) z potem (witamina B1)

51 Wydalanie przez nerki Wydalanie przez nerki obejmuje: przesączanie kłębuszkowe (brak wpływu rozpuszczalności leków) wydzielanie kanalikowe (proces czynny) wchłanianie zwrotne (silne wchłanianie leków lipofilnych)

52 Wydalanie przez nerki Poprzez zmianę pH moczu można wpłynąć na proces wydalania leków przez nerki Alkalizacja moczu w celu przyspieszenia wydalania leków o charakterze słabych kwasów (ASA, barbiturany, sulfonamidy) Zakwaszanie moczu w celu przyspieszenia wydalania leków o charakterze słabych zasad (kodeina, morfina, chinina)

53 Klirens leku Objętość osocza całkowicie oczyszczonego z leku w jednostce czasu przez narząd eliminujący ten lek z organizmu Pozwala dostosować dawkę leku do określonej sytuacji klinicznej Cl = K x VdCl = D AUC Cl – klirens leku K – stała eliminacji

54 Stała eliminacji Określa szybkość usuwania określonej porcji leku z kompartmentu centralnego jako konsekwencji metabolizmu i wydalania Pozwala ustalić wielkość dawki podtrzymującej K = K – stała eliminacji Cl – klirens leku Vd – objętość dystrybucji Cl Vd

55 Stężenie stacjonarne Stan równowagi pomiędzy ilością leku wprowadzanego do organizmu i przez niego wydalanego Uwarunkowane głównie przez podawanie kolejnych dawek leku oraz klirens leku Spadek klirensu może stwarzać ryzyko przedawkowania!!! Jest ono osiągane po 4-5 okresach t ½ od podania pierwszej dawki

56 Biologiczny okres półtrwania (t½) Czas, po upływie którego stężenie leku we krwi zmniejsza się o połowę Pozwala określić odstępy dawkowania leków t ½ = t ½ = 0,693 K 0,693 x Vd Cl

57 Biologiczny okres półtrwania Czynniki warunkujące biologiczny okres półtrwania:  czynniki genetyczne  płeć  wiek  wydolności układu krążenia, wątroby i nerek  stan enzymów mikrosomalnych wątroby

58 Farmakokinetyka Liniowa - szybkość poszczególnych procesów farmakokinetycznych jest proporcjonalna do stężenia leku, a wykres tej zależności ma charakter liniowy Nieliniowa - szybkość procesów farmakokinetycznych zmienia się wraz ze zmianą stężenia leku w sposób nieliniowy Modele farmakokinetyczno-farmakodynamiczne – nowoczesna metoda rozpatrująca dane dotyczące zarówno farmakokinetyki jak i farmakodynamiki. Umożliwia ilościową analizę związku między dawką, stężeniem a efektem działania leku.

59 Farmakokinetyka liniowa Stężenie leku w osoczu Podana dawka leku zależność stężenia leku w osoczu od podanej dawki D1D1 D2D2 C1C1 C2C2

60 Farmakokinetyka liniowa Szybkość procesów farmakokinetycznych Stężenie leku w osoczu zależność szybkości procesów farmakokinetycznych od stężenia leku w osoczu zależność szybkości procesów farmakokinetycznych od stężenia leku w osoczu

61 Charakterystyka procesów przebiegających według kinetyki liniowej  t ½, Vd, Cl jest stały, niezależny od dawki  AUC jest proporcjonalne do dawki  stężenie w stanie stacjonarnym jest proporcjonalne do dawki

62 Farmakokinetyka nieliniowa Stężenie leku w osoczu Podana dawka leku zależność stężenia leku w osoczu od podanej dawki D1D1 D2D2 C1C1 C2C2

63 Farmakokinetyka nieliniowa Szybkość procesów farmakokinetycznych Stężenie leku w osoczu zależność szybkości procesów farmakokinetycznych od stężenia leku w osoczu zależność szybkości procesów farmakokinetycznych od stężenia leku w osoczu wysycenie enzymów i białek transportujących!!!

64 Charakterystyka procesów przebiegających według kinetyki nieliniowej  szybkość procesów eliminacji nie jest proporcjonalna do stężenia leku  t ½ ulega wydłużeniu wraz ze wzrostem dawki  AUC i stężenie w stanie stacjonarnym nie jest proporcjonalne do ilości leku

65 Zagrożenia wynikające z kinetyki nieliniowej ! niewielkie zmiany dawkowania mogą prowadzić do ujawnienia działania toksycznego ! eliminacja i osiągnięcie stanu stacjonarnego mogą wydłużać się w sposób nieoczekiwany

66 Leki podlegające prawom kinetyki nieliniowej  salicylany  fenytoina  prednizolon  dikumarol  teofilina  winkrystyna  TLPD (po przedawkowaniu)

67 Farmakogenetyka Definicja: (pharmacogenetics) – dział farmakologii klinicznej zajmujący się wpływem genotypu i fenotypu człowieka na działanie i losy leków w organizmie Główny cel: zapewnienie pomocy w podawaniu i dawkowaniu chorym takich leków, których stosowanie stwarza największe prawdopodobieństwo odniesienia korzyści terapeutycznych i najmniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji niepożądanych Cel dodatkowy: zastosowanie w badaniach nad nowymi lekami

68 Farmakogenetyka polimorfizm genu dla enzymu lub genów regulacyjnych zmiana ilości lub aktywności enzymu zmiana w zakresie działania leków konsekwencje kliniczne

69 Farmakogenetyka Rodzaje enzymopatii genetycznych:  ilościowe (brak lub niedobór enzymu)  jakościowe (zaburzenia syntezy) Odmienna reakcja na leki jako wynik:  zmian farmakodynamiki → zmieniony wpływ leków na organizm  zmian farmakokinetyki → zmieniony wpływ organizmu na losy leków Konsekwencje enzymopatii:  zmniejszona aktywność lub brak enzymu metabolizującego lek  występowanie enzymów atypowych (różne postaci cholinoesterazy)  obecność enzymów, które fizjologicznie nie występują (np. esteraza atropinowa)

70 Farmakogenetyka Najczęstsze enzymopatie uwarunkowane genetycznie:  niedobór transferazy glukuronianowej  różna aktywność acetylotransferazy  niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej  niedobór reduktazy methemoglobinowej  niedobór lub nietypowe postacie cholinesterazy  zaburzenia syntezy porfiryn  różna aktywność izoenzymów CYP450

71 Farmakogenetyka Konsekwencje kliniczne:  objawy przedawkowania leku po małych dawkach leku  brak efektu terapeutycznego na skutek zbyt szybkiej dezaktywacji leku lub zmniejszonej zdolności aktywacji proleku  bardzo rzadki lub niezwykły objaw niepożądany  toksyczność w wyniku idiosynkrazji  wpływ na częstość występowania niektórych chorób, zwłaszcza niektórych typów nowotworów

72 Farmakogenetyka Niedobór transferazy glukuronianowej zmniejszona zdolność do powstawania rozpuszczalnych w wodzie i nieaktywnych biologicznie mono- i diglukuronianów, a w konsekwencji objawy toksyczne po podaniu leków wydalających się tym sposobem:  leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (paracetamol…)  chemioterapeutyki (sulfonamidy…)  leki wpływające na OUN (opioidy…)  hormony (glikokortykosteroidy…)  witaminy (witamina K…)  inne (probenecyd…) Leczenie – fenobarbital

73 Farmakogenetyka Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej zaburzenie metabolizmu glukozy w krwinkach czerwonych – hemoliza po podaniu leków takich jak:  leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (salicylany…)  chemioterapeutyki (sulfonamidy…)  pochodne chinoliny (chinidyna…)  inne (probenecyd…)

74 Farmakogenetyka Niedobór reduktazy methemoglobinowej methemoglobinemia po podaniu leków takich jak:  leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (paracetamol)  chemioterapeutyki (sulfonamidy…)  pochodne chinoliny (chinidyna…)  inne (sole bizmutu…)

75 Farmakogenetyka Różna aktywność acetylotransferazy zmniejszona aktywność → zmniejszenie stopnia metabolizmu izoniazydu → objawy zapalenia wielonerwowego po podaniu zwykłych dawek zapobieganie: witamina B6 Niedobór lub nietypowe postacie cholinesterazy przedłużenie działania zwiotczającego po podaniu suksametonium (Chlorsuccilin) Zaburzenia syntezy porfiryn porfiria wątrobowa po podaniu barbituranów, anksjolityków, opioidów, sterydów, sulfonamidów, leków przeciwgrzybiczych

76 Farmakogenetyka Różna aktywność izoenzymów CYP450 polimorfizm dotyczący CYP2D6 (sparteiny-debryzochiny)  leki antyarytmiczne, neuroleptyki, opioidy polimorfizm dotyczący CYP2C19 (mefenytoiny)  barbiturany, diazepam, omeprazol Polimorfizm dotyczący CYP2C9  warfaryna, diklofenak, ibuprofen, naproksen, glipizyd, losartan, fenytoina

77 Diagnostyka profilu farmakogenetyczngo Wskazanie: objawy sugerujące enzymopatie genetyczne Badanie fenotypu: ocena stosunku stężeń substancji testowanej (metabolizowanej przez dany enzym) i jej metabolitów – pośrednia informacja o aktywności enzymów Współczynnik metaboliczny = ilość substancji macierzystej ilość metabolitów Badanie genotypu: badanie DNA limfocytów krwi obwodowej (MR – metabolic ratio)


Pobierz ppt "Cele i zadania farmakologii klinicznej. Znaczenie farmakologii klinicznej w biotechnologii. Podstawowe parametry farmakokinetyczne. Uwarunkowania genetyczne."

Podobne prezentacje


Reklamy Google