Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Pobieranie prezentacji. Proszę czekać

Genetyka guza chromochłonnego Złośliwy guz chromochłonny Mariola PĘCZKOWSKA.

Podobne prezentacje


Prezentacja na temat: "Genetyka guza chromochłonnego Złośliwy guz chromochłonny Mariola PĘCZKOWSKA."— Zapis prezentacji:

1 Genetyka guza chromochłonnego Złośliwy guz chromochłonny Mariola PĘCZKOWSKA

2 Pheochromocytoma/paraganglioma jest nowotworem wywodzącym się z ciał przyzwojowych układu współczulnego i przywspółczulnego zbudowanym z komórek chromochłonnych zdolnych do syntezy i uwalniania katecholaminy. Około 85 % guzów powstaje w obrębie rdzenia nadnerczy (największe ciało przyzwojowe), pozostałe na terenie pozanadnerczowych ciał przyzwojowych (paraganglioma).

3 nadnerczowy guz chromochłonny nadnerczowy guz chromochłonny paraganglioma (pozanadnerczowy guz chromochłonny) paraganglioma głowy i szyi

4 Guz chromochłonny Zasłużona nazwa great mimic Nadmiar katecholamin i/lub nadciśnienie tętnicze Bóle głowy, pocenie się, kołatanie serca, niepokój, ból w klatce piersiowej, bóle brzucha, utrata masy ciała, zaparcia, inne Powikłania Układ sercowo-naczyniowy Współistniejące choroby / zespoły Rak rdzeniasty tarczycy Nerwiakowłókniakowatość Choroba von Hippel Lindau Inne Rak rdzeniasty tarczycy Nerwiakowłókniakowatość Choroba von Hippel Lindau Inne Ucisk / naciekanie struktur przylegających Bardzo duża różnorodność objawów [ > 70 ! ] Manger, Gifford Clin Exp Pheochromocytoma, 1996 Manger, Gifford Clin Exp Pheochromocytoma, 1996

5 Januszewicz W i wsp., 2002 Częstość występowania objawów Doświadczenie wielu ośrodków Utrwalone nadciśnienie tętnicze 80 – 92 % Napadowe nadciśnienie 56 – 60 % Bóle głowy 43 – 82 % Nadmierne pocenie się 37 – 89 % Uczucie kołatania serca 44 – 84 %

6 Ostre rozwarstwienie aorty [Azizi et al., 1994] Ostre rozwarstwienie aorty [Azizi et al., 1994] Obrzęk płuc [Wark et al., 1978] Obrzęk płuc [Wark et al., 1978] Klasyczna / odwrócona kardiomiopatia takotsubo [various] Klasyczna / odwrócona kardiomiopatia takotsubo [various] Zatrzymanie akcji serca [Paschalis-Purtak et al., 2004] Zatrzymanie akcji serca [Paschalis-Purtak et al., 2004] Zawał serca Nawracające komorowe zaburzenia rytmu serca [McNeill et al., 1992] Zawał serca Nawracające komorowe zaburzenia rytmu serca [McNeill et al., 1992] Rzucawka [Hudsmith et al., 2006] Rzucawka [Hudsmith et al., 2006] Niewydolność serca [Col et al., 1999] Niewydolność serca [Col et al., 1999] torsades de Pointes [Methe et al., 2007] torsades de Pointes [Methe et al., 2007] Zapalenie mięśnia serca [Baratella et al., 1998] Zapalenie mięśnia serca [Baratella et al., 1998] Kardiomiopatia [Mootha et al., 2000] Kardiomiopatia [Mootha et al., 2000] Wstrząs kardiogenny [Grasselli et al., 2008] Wstrząs kardiogenny [Grasselli et al., 2008] OBJAWY ZE STRONY UKŁADU S-N MOGĄ BYĆ PIERWSZYMI OBJAWAMI PHEO - WYNIKAJĄ Z NADMIARU KATECHOLAMIN

7 Manger, Gifford. Clinical and Experimental Pheochromocytoma, Blackwell Science, Second edition, 1996 Kiedy należy podejrzewać pheo w praktyce ? Nadciśnienie z dużą zmiennością wartości RR Na przemian występujące – zwyżki RR i hipotensja Hipotonia ortostatyczna i / lub tachykardia po pionizacji Paradoksalna reakcja na leki hipotensyjne / wprowadzenie do znieczulenia ogólnego Zmienność rytmu serca Tachykardia / zab. rytmu serca Retinopatia nadciśnieniowa [III-IV] / encefalopatia

8 Przypadek

9 Zieleń P, Klisiewicz A, Januszewicz A i wsp. J Hum Hypertens letni mężczyzna 2-letni wywiad NT Od tygodnia pogorszenie kontroli NT z napadowymi zwyżkami RR, bóle głowy 53-letni mężczyzna z pogorszeniem kontroli NT

10 Zieleń P, Klisiewicz A, Januszewicz A i wsp. J Hum Hypertens 2010 Przy przyjęciu: - Ból w klatce piersiowej, RR 180/100mmHg EKG - ST – II, III, aVF Troponina I Koronarografia – prawidłowa Echokardiografia DYŻUR – akineza koniuszka i segmentów środkowych, hiperkineza segmentów podstawnych z EF - 23% TYPOWY OBRAZ KARDIOMIOPATII TAKO-TSUBO 53-letni mężczyzna

11 TK – guz prawego nadnercza Stężenie metoksykatecholamin w DZM >12x norma Pheochromocytoma Zieleń P, Klisiewicz A, Januszewicz A i wsp. J Hum Hypertens letni mężczyzna

12 Zieleń P, Klisiewicz A, Januszewicz A i wsp. J Hum Hypertens 2010 Follow-up: prawidłowa funkcja LK, EF 23% 71% 53-letni mężczyzna

13 Postępowanie z chorym z guzem chromochłonnym – Zalecenia PTNT 2006 Diagnostyka biochemiczna Najbardziej przydatna metoda: Oznaczanie frakcjonowanych metoksykatecholamin w osoczu i/lub moczu Najbardziej przydatna metoda: Oznaczanie frakcjonowanych metoksykatecholamin w osoczu i/lub moczu Oznaczanie kwasu wanilinomigdałowego - mniejsza wartość diagnostyczna Najbardziej miarodajna: Oznaczanie metoksykatecholamin w moczu Niższa czułość i specyficzność: Oznaczanie katecholamin w moczu Najbardziej miarodajna: Oznaczanie metoksykatecholamin w moczu Niższa czułość i specyficzność: Oznaczanie katecholamin w moczu

14 Scyntygrafia receptorowa Analog somatostatyny (Ind, Technet) Rezonans magnetyczny (MRI) Scyntygrafia MIGB ( 131 I; 123 I) Tomografia komputerowa (CT) Pozytronowa tomografia emisyjna (PET) 18F-DOPA 18F-Dopamina Pheochromocytoma

15 Pozytronowa Tomografia Emisyjna (PET) [18 F ]DA, [18 F ]DOPA Wysoka przydatność Guzy pozanadnerczowe i przerzuty Małe guzy, guzy uwarunkowane genetycznie Bardzo ograniczona dostępność Koszt badania

16 GUZ CHROMOCHŁONNY S poradyczny LUB Nowopoznane geny predysponujące TMEM127, MAX, SDHA, SDHAF2, KIF1B, EGLN1 Nowopoznane geny predysponujące TMEM127, MAX, SDHA, SDHAF2, KIF1B, EGLN1 Zespół mnogiej gruczolakowatości MEN2, MEN1 PGL SDHB/SDHD/SDHC/SDHA/SDHAF2 Choroba von Hippla – Lindaua VHL Choroba von Recklinghausena NF1 Choroba von Recklinghausena NF1

17 Nerwiakowłókniakowatość typu I Gen supresorowy nowotworów NF1 –chromosom 17q11, koduje neurofibrominę Dziedziczenie autosomalne dominujące Częstość występowania: 1: 4000 urodzeń 50% mutacji to mutacje spontaniczne

18 Kryteria rozpoznania wg NIH (obecność dwóch objawów) 6 lub więcej plam typu café au lait 2 lub więcej nerwiakowłókniaków jakiegokolwiek typu lub jeden splotowaty Piegi w okolicy pach lub pachwin Glejak nerwu ocznego Dwa lub więcej guzków Lischa (hamartoma tęczówki) Zmiany w układzie kostnym Nerwiakowłókniakowatość typu I

19 Zmiany skórne w przebiegu NF1. Widoczne liczne nerwiakowłókniaki skóry, plamy typu cafe au lait oraz piegi w okolicy pach. Guzki Lisha widoczne w postaci brązowych plamek w obrębie tęczówki. Nerwiakowłókniakowatość typu I

20 Guz chromochłonny w NF1 Częstość występowania – ok. 5%. Wiek w chwili rozpoznania pheo – podobny jak w przypadkach sporadycznych – najczęściej 4-5 dekada życia Częściej niż w przypadkach sporadycznych – obustronny (ok. 20%) Częściej niż w przypadkach sporadycznych - złośliwy (ok. 10)

21 Zöller MET et al. Cancer 1997;79:2125– chorych z NF1 Liczba nowotworów w latach w porównaniu do populacji ogólnej Złosliwe nowotwory występują częściej niż w populacji ogólnej

22 Nerwiakowłókniakowatość typu I Nowotwory towarzyszące NF1: Pheochromocytoma – % Złośliwe guzy z osłonek nerwów obwodowych (malignant peripheral nerve sheath tumor) Nowotwory układu pokarmowego – najczęściej guzy neuroendokrynne Guzy mózgu – glejaki, gwiaździaki, oponiaki Białaczka Zespoły mielodysplastyczne

23 Choroba von Hippel - Lindau - VHL Gen supresorowy nowotworów Mutacje i delecje Łagodne i złośliwe nowotwory Hamowanie elongacji transkrypcji ubikwitynizacja i degradacja białek Hamowanie elongacji transkrypcji ubikwitynizacja i degradacja białek

24 Gen supresorowy nowotworów VHL – chromosom 3p25.3, koduje białko VHL Dziedziczenie autosomalne dominujące Częstość występowania: 1: urodzeń Choroba von Hippel - Lindau - VHL

25 Centralny układ nerwowy Haemangioblastoma móżdżku – 40% podstawy mózgu – 10% rdzenia kręgowego – 50% siatkówki – 60% Guzy worka śródchłonki Organy wewnętrzne Guz chromochłonny – nadnercza i pozanadnerczowo – 50% Rak jasnokomórkowy nerki – 50% Wyspiaki trzustki Torbiele

26 Guz chromochłonny w VHL Wiek w chwili rozpoznania – 1-2 dekada życia (średni wiek – 29 lat) Najczęściej w nadnerczach, często obustronnie (ok. 40%) W ok. 40% przypadków wieloogniskowy i pozanadnerczowy Najczęściej są to guzy łagodne Guz chromochłonny w chorobie VHL

27 Obraz dna oka. Naczyniakowatość siatkówki w przebiegu choroby von Hippla i Lindaua Guz chromochłonny w chorobie VHL Choroba von Hippel - Lindau - VHL

28 GCH RN Choroba von Hippla i Lindaua. Badanie MR jamy brzusznej. Obustronny guz chromochłonny (GCH). Obustronny rak nerek (RN). Choroba von Hippel - Lindau - VHL

29 Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2 Protoonkogen RET – chromosom 10q11.21 Mutacje aktywujące funkcję produktu białkowego Dziedziczenie autosomalnie dominujące Produkt genu: kinaza tyrozynowa – receptor błony komórkowej

30 Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2 MEN 2A, MEN 2B, FMTC – rodzinny rak rdzeniasty tarczy Dziedziczenie autosomalne dominujące Częstość występowania: 1: urodzeń

31 Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2 Cechy kliniczne Rak rdzeniasty tarczycy – 100% Guz chromochłonny – powyżej 50% Nadczynność przytarczyc (tylko MEN 2A) – 15 – 30% W przypadku MEN 2B charakterystyczne cechy fenotypowe

32 Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2 Cechy fenotypowe MEN 2B - Cechy fenotypowe Marfanoidalna budowa ciała Dominująca, wydłużona żuchwa i mięsiste wargi związane z przerostem zwojów podśluzówkowych. Powiększenie objętości języka oraz nagromadzenie nerwiaków podśluzówkowych na brzegu języka, nadające mu charakterystyczny postrzępiony wygląd

33 Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2 Ścisła korelacja fenotyp/genotyp ! 1. FMTC: kodon: 609, 768, 790, 791, 804, MEN 2A: kodon: 611, 618, 620, 630, 634 choroba Hirschprunga: kodon 609, 611, 618, 620 – exon 10 liszaj skórny amyloidowy: kodon 634 nadczynność przytarczyc: głównie kodon 634 pheochromocytoma: głównie kodon MEN 2B: kodon: 883, 918 (90% wszystkich przypadków MEN 2B), 922

34 Zespół paraganglioma - pheochromocytoma Mutacje genów kodujących podjednostki dehydrogenazy bursztynianowej: geny SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD. Geny supresorowe nowotworów Dziedziczenie autosomalne dominujące SDHD – imprinting matczyny – aktywna choroba dziedziczy się od ojca.

35 Mutacje SDHB Mutacje SDHC Mutacje SDHD Mutacje SDHAF2 Mutacje SDHA PGL4 Pheo, pozanadnerczowe pheo, paraganglioma, RCC PGL4 Pheo, pozanadnerczowe pheo, paraganglioma, RCC PGL3 Paraganglioma głowy i szyi, Pheo PGL3 Paraganglioma głowy i szyi, Pheo PGL1 Pheo, poznadnerczowe Pheo, paraganglioma PGL1 Pheo, poznadnerczowe Pheo, paraganglioma PGL2 Rodzinne paraganglioma głowy i szyi PGL2 Rodzinne paraganglioma głowy i szyi PGL5 Paraganglioma głowy i szyi, Pheo PGL5 Paraganglioma głowy i szyi, Pheo Klasyfikacja genetyczna Zespół paraganglioma - pheochromocytoma

36 8% - 12% sporadycznych pheochromocytoma – mutacja genów SDH – N Engl J Med., 2002, JAMA 2004 Penetracja mutacji genów SDH – niepełna – część nosicieli mutacji może nie mieć objawów choroby Ekspresja – bardzo zróżnicowana – u części chorych obserwuje się pojedyncze zmiany, inni rozwijają mnogie guzy na wielu poziomach. Zespół paraganglioma - pheochromocytoma

37 SDHDSDHCSDHB Kl.piersiowa/brzuch/ miednica nadnercza++++ pozanadnerczowo+++++ mnogie+-++ złośliwe + (rzadko)* -+++ Głowa/szyja mnogie+++-+ złośliwe -rzadko? *D92Y, G148D, Y114X, 85X, W43X, IVS2+5G>T, C11X Havekes i wsp. JCEM 2007 Timmers i wsp. Clin Endocrinol 2007 Manelli i wsp. J Med. Genetics, 2007 Pęczkowska i wsp. Nature Clin Practice E&M 2008

38 Obecność mutacji genu SDHB jest głównym niekorzystnym czynnikiem rokowniczym w złośliwym guzie chromochłonnym Obecność mutacji genu SDHB jest głównym niekorzystnym czynnikiem rokowniczym w złośliwym guzie chromochłonnym Badanie retrospektywne 54 chorych ze złośliwym guzem chromochłonnym/paraganglioma Średni czas przeżycia: 42 miesiące (SDHB +) versus 244 miesiące (SDHB -) Gimenez-Roqueplo i wsp. J Clin Endocrinol Metab 2002, Gimenez-Roqueplo i wsp. Cancer Res 2003, Amar i wsp. J Clin Oncol 2005, Amar i wsp. J Clin Endocrinol Metab 2007 Zespół paraganglioma - pheochromocytoma

39 SDHx – inne związki SDHx – inne związki Sporadyczny guz pęcherza moczowego – somatyczna mutacja SDHB. Nederveen i wsp. NEJM 2007 Zespół Carney – Stratakis (KIT, PDGFRA): PGL, GIST – SDHB/C/D McWhinney i wsp. NEJM 2007 Zespół Cowden/ Cowden like (multiple hamartoma syndrome) – gen PTEN: nowotwory sutka, tarczycy i endometrium. U 10/375 PTEN ujemnych chorych – mutacje SDHD i SDHB – rak sutka, tarczycy i nerki Ni i wsp. AJHG 2008 Rak jasnokomórkowy nerki, rak tarczycy – SDHB Vaharanta i wsp. AJHG 2004 Zespół paraganglioma - pheochromocytoma

40 26 % Z PREDYSPOZYCJĄ GENETYCZNĄ RET – 28% VHL – 15% NF1 – 8% SDHB – 16% SDHD – 27% SDHC – 3% SPORADYCZNY 46% Najczęściej występujący zespół – PGL - 46% Klinika Nadciśnienia Tętniczego, Instytut Kardiologii w Warszawie 366 chorych z PHEO/PGL TMEM127 – 1 chory, MAX – 1 chory

41 Zespół paraganglioma - pheochromocytoma SDHD C11X – polska mutacja założycielska

42 Zespół paraganglioma – pheochromocytoma Zespół paraganglioma – pheochromocytoma SDHD C11X – mutacja założycielska Głowa i szyja 89% Pheochromocytoma Nadnerczowe 50% 28 % Głowa i szyja + pheochromocytoma Pozanadnerczowe - klatka piersiowa 33% 40% 68 % Pęczkowska M i wsp. J Clin Endocrinol Metab :

43 Przypadek

44 33-letni mężczyzna Nadciśnienie tętnicze – od 3 lat Objawy – okresowo: bóle głowy, kołatanie serca – w okresie ostatnich dwóch tygodni: krótkie epizody zwyżek RR z towarzyszącym zblednięciem i niepokojem Obecne leczenie Inhibitor konwertazy, antagonista wapnia, diuretyk tiazydopodobny Przypadek

45 Badanie przedmiotowe: BMI – 27,4 kg/m2 Obwód pasa - 94 cm HR - 88/min RR (pozycja siedząca) - 150/105 mmHg Badania laboratoryjne Stężenie glukozy na czczo EKG Prawidłowe 33-letni chory z NT

46 Wydalanie metoksykatecholamin z moczem: 8538, 9345, 9761 µg/24h (norma <1000) Stężenie metoksykatecholamin we krwi: - normetanefryna – 3283 pg/mL (norma <112) - metanefryna – 25 pg/ml (norma <61) 33-letni chory z NT

47 Wydalanie metoksykatecholamin z moczem: 8538, 9345, 9761 µg/24h (norma <1000) Stężenie metoksykatecholamin we krwi: - normetanefryna – 3283 pg/mL (norma <112) - metanefryna – 25 pg/ml (norma <61) USG jamy brzusznej: 3 guzy w obrębie jamy brzusznej Modyfikacja leczenia: - dołączono alfa-adrenolityk, następnie beta-adrenolityk 33-letni chory z NT

48 Tomografia komputerowa jamy brzusznej

49 Scyntygrafia z zastosowanie I123-MIBG

50 Scyntygrafia receptorów somatostatynowych

51 Tomografia komputerowa klatki piersiowej

52 Tomografia komputerowa szyi

53 Zabieg operacyjny - usunięto 3 guzy - paraganglioma Badania genetyczne

54 Badania genetyczne - mutacja genu SDHD - c.33 CA (p.Cys11X)

55

56 29-letni, dotychczas zdrowy mężczyzna Podwyższone RR w pomiarach klinicznych i ABPM Wydalanie metoksykatecholamin z moczem: 2973, 3133 µg/24h (norma <1000) Stężenie metoksykatecholamin we krwi: - normetanefryna – 1239 pg/mL (norma <112) - metanefryna – 28 pg/ml (norma <61)

57 29-letni, dotychczas zdrowy mężczyzna

58 Przyzwojaki w obrębie głowy i szyi Pheochromocytoma lewego nadnercza, paraganglioma j. brzusznej 3 paraganglioma - j. brzuszna Paraganglioma – klp Kłębczak prawej t. szyjnej 3 paraganglioma - j. brzuszna Paraganglioma – klp Kłębczak prawej t. szyjnej

59

60 Przypadek 19-letni chory - RR podczas mikcji Badanie TK: - guz zlokalizowany w bocznej ścianie pęcherza moczowego - wymiary 5 cm x 3,5 cm - gęstość 38 H.U. - drugi guz (2 x 4 cm) lewa strona miednicy w pobliżu górnej części pęcherza moczowego i żyły biodrowej wspólnej lewej Pęczkowska M, Gessek J, Januszewicz A et al., Blood Press 2002

61 Badania genetyczne: SDHB –exon 6, 721 G/A, C196Y Zespół pheochromocytoma- paraganglioma MRI szyi, klatki piersiowej, j.brzusznej – b.o. Badania genetyczne – krewni 1- szego stopnia Matka (l. 44), Siostra (l.16) – SDHB /+/ MRI szyi, klatki piersiowej, j.brzusznej – b.o. Katecholaminy, metoksykatecholaminy – prawidłowe Przypadek G721A SDHB G721A SDHB G721A SDHB G721A SDHB G721A SDHB G721A SDHB Pęczkowska M et al., ESH 2005

62 Przypadek Pęczkowska M et al., ESH 2005

63 Przypadek TK i MRI j.brzusznej – 4 guzy wielkości ok. 1 cm wzdłuż lewej tętnicy biodrowej Pęczkowska M et al., ESH 2005

64 I123 MIBG – 4 ogniska nieprawidłowego gromadzenia znacznika w lewym dole biodrowym Przypadek Pęczkowska M et al., ESH 2005

65 Operacyjne usunięcie guzów z okolicy lewej tętnicy biodrowej Badanie hist-pat - pheochromocytoma Przypadek

66 2 lata później - nieznacznie podwyższone wydalanie metoksykatecholamin z moczem Dalsza diagnostyka obrazowa: - 2 guzy o typie paraganglioma w lewym dole biodrowym Przypadek

67 Timmers HJLM et al. Endocrine-Related Cancer 2009 We recommend a surveillance protocol that includes: annual history and physical examination, annual biochemical testing, MRI of the neck, chest, abdomen, and pelvis every 1–2 yrs We recommend a surveillance protocol that includes: annual history and physical examination, annual biochemical testing, MRI of the neck, chest, abdomen, and pelvis every 1–2 yrs

68 Nowe geny predysponujące Gen KIF1B, chromosom 1p.36,22 Gen supresorowy nowotworów, koduje kinezy uczestniczące w apoptozie Dziedziczenie autosomalnie dominujące Opisano dwa przypadki Predysponuje do pheochromocytoma, ganglioneuroma, leiomiosarkoma, raka płuc

69 Gen EGLN1, chromosom 1q42.1 Gen supresorowy nowotworów, koduje białko EGLN1 – hydroksylazę prolinową odpowiedzialną za hydroksylację HIF- 1α 1 przypadek, nawrotowe pheochromocytoma, czerwienica. Nowe geny predysponujące

70 TMEM127, chromosom 2q11.2 Gen supresorowy nowotworów, reguluje negatywnie kompleks kinazy mTOR. Dziedziczenie autosomalnie dominujące Częstość występowania (143 chorych) – ok. 2%, 96% PHEO, 39% - obustronne, 9% - HNP, sporadycznie – pozanadnerczowe Inne nowotowory: MTC, rak sutka, zespoły mielodysplastyczne Nowe geny predysponujące

71 MAX – chromosom 14p.23.3 Gen supresorowy nowotworów, koduje czynnik transkrypcyjny MAX Dziedziczenie autosomalnie dominujące PHEO – częstość występowania w grupie 1694 chorych – 1,12% nadnerczowe (50% - obustronnie) i pozanadnerczowe, 10% - złośliwe. Nowe geny predysponujące

72 Miejsce badań DNA w guzie chromochłonnym SKALA PROBLEMU Neumann, H. P.H. et al. N Engl J Med 2002;346:

73 Miejsce badań DNA w guzie chromochłonnym Mutacje germinalne 4 genów 66 (24%) nosiciele germinalnej mutacji 271 niespokrewnionych chorych z pozornie sporadycznym guzem chromochłonnym Neumann, H. P.H. et al. N Engl J Med 2002;346:

74 Miejsce badań DNA w guzie chromochłonnym Czy istnieją cechy kliniczne pozwalające podejrzewać tło genetyczne choroby?

75 Wiek w chwili rozpoznania u chorych z guzem chromochłonnym uwarunkowanym i nieuwarunkowanym genetycznie Neumann, H. P.H. et al. N Engl J Med 2002;346:

76 Lokalizacja guza u chorych z guzem chromochłonnym uwarunkowanym i nieuwarunkowanym genetycznie Neumann, H. P.H. et al. N Engl J Med 2002;346:

77 Miejsce badań DNA w guzie chromochłonnym znaczenie kliniczne Identyfikacja mutacji określonego genu pozwala ustalić rozpoznanie zespołu genetycznego ukierunkowanie diagnostyki oraz aktywnej obserwacji Zależności genotyp-fenotyp – ocena profilu ryzyka i wybór strategii postępowania

78 Lenders JW

79

80 Złośliwy guz chromochłonny Pewne kryterium rozpoznania: obecność przerzutów odległych: kości, wątroba, płuca.

81 Złośliwy guz chromochłonny - rokowanie Przerzuty – w chwili rozpoznania, lub po pewnym czasie od usunięcia guza pierwotnego – średni czas – ok. 5 lat Całkowite 5 letnie przeżycie % Przeżycie zależy od lokalizacji przerzutów: – short-term survivors – wątroba, płuca – long-term survivors – kości

82 Eisenhofer et al., European Journal of Cancer cm – 5 x większe ryzyko niż 4cm Duży wymiar guza 4 x większe ryzyko niż nadnerczowe, 40% złośliwych guzów Pozanadnerczowe Większe ryzyko zależy od lokalizacji pozanadnerczowej i większej masy guza SDHB

83 Eisenhofer et al., European Journal of Cancer 2011 Stężenie > 3.0 nmol/L - 3 x większe ryzyko złośliwości niż < 0.16 nmol/L. Osoczowa metoksytyramina Duży wymiar guza Pozanadnerczowe SDHB Związane z pozanadnerczową lokalizacją i większą masą nowotoworu ale także niezależny czynnik ryzyka.

84 Metoksytyramina we krwi: nowy biomarker złośliwego guza chromochłonnego 66% 32% 35% 8% 26% 5% Eisenhofer et al., Plasma methoxytyramine: A novel biomarker of metastatic pheochromocytoma and paraganglioma in relation to established risk factors of tumor size, location and SDHB mutation status. European Journal of Cancer in press 2011

85 Złośliwy guz chromochłonny Markery molekularne: białko szoku cieplnego (hsp90), odwrotna transkryptaza ludzkiej telomerazy (hTERT), naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka (VEGF), receptor naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGFR2), białko indukowane hipoksją (HIF-2-alfa), cyklooksygenaza-2, tenascyna C, N- kadheryna oraz peptyd EM66 (secretogranin II-derived peptide EM66). Zwiększona ekspresja w tkance guza

86 Złośliwy guz chromochłonny - kryteria histologiczne PASS ( Pheochromocytoma of the Adrenal Gland Scaled Score ) Inwazja naczyń - 1 Naciekanie torebki guza - 1 Naciekanie okołonadnerczowej tkanki tłuszczowej - 2 Obecność dużych gniazd komórkowych lub rozlany charakter wzrostu - 2 Zwiększona aktywność mitotyczna - 2 Atypowe mitozy - 2 Pojawienie się martwicy - 2 Obecność komórek wrzecionowatych - 2 Duży pleomorfizm komórkowy - 1 Hyperchromazja jąder komórkowych - 1 Monotonia komórkowa - 2 Utkanie bogatokomórkowe - 2 Suma punktów skali PASS dzieli guzy chromochłonne na te o potencjalnej złośliwości (PASS 4) i łagodne (PASS < 4).

87 Scyntygrafia receptorowa Analog somatostatyny (Ind, Technet) Rezonans magnetyczny (MRI) Scyntygrafia MIGB ( 131 I; 123 I) Tomografia komputerowa (CT) Pozytronowa tomografia emisyjna (PET) 18F-DOPA 18F-Dopamina Złośliwy guz chromochłonny - diagnostyka

88 Złośliwy guz chromochłonny leczenie Operacyjne – zmniejszenie masy guza Zachowawcze – zmniejszenie objawów leki blokujące receptory alfa i beta, inhibitor hydroksylazy tyrozynowej - alfa- metyloparatyrozyną Zachowawcze – zmniejszenie objawów leki blokujące receptory alfa i beta, inhibitor hydroksylazy tyrozynowej - alfa- metyloparatyrozyną chemioterapia Leczenie adiuwantowe: radioterapia, krioablacja, chemoembolizacja itp.

89 Złośliwy guz chromochłonny - leczenie radioizotopowe Leczenie I-131-MIGB – wyniki (116 chorych z 24 ośrodków) regresja nowotworu – 30% odpowiedź hormonalna – 45% zmniejszenie objawów – 76% Loh KC i wsp. J Endocrinol Invest, 1997

90 Złośliwy guz chromochłonny - leczenie radioizotopowe Leczenie dużymi dawkami I-131-MIGB – wyniki (30chorych) regresja nowotworu – 67% przeżycie 5 – letnie – 75% Działanie toksyczne na szpik kostny. Gonias S i wsp. J Clin Oncol, 2009

91 Złośliwy guz chromochłonny - leczenie chemiczne Podstawą nowych metod chemioterapii są badania molekularne w dziedzicznych postaciach obejmujące profil ekspresji genów w tkance guza Ekspresja genów związanych z hipoksją i angiogenezą (zależne od HIF-1). VHL, SDHx Ekspresja genów związanych z hipoksją i angiogenezą (zależne od HIF-1). VHL, SDHx Ekspresja genów związanych z aktywacją szlaków zależnych od kinaz RET, NF1, KIF1B, TMEM 127, MAX Ekspresja genów związanych z aktywacją szlaków zależnych od kinaz RET, NF1, KIF1B, TMEM 127, MAX GUZY SPORADYCZNE Welander J i wsp. Endocrine Related Cancer, 2011

92 Złośliwy guz chromochłonny - leczenie chemiczne Nowe metody terapeutyczne: Talidomid (działanie antyangiogenne VEGF, bFGF) +Temozolomid Imatinib (inhibitor kinazy tyrozynowej) Sunitinib (inhibitor kinazy tyrozynowej) Everolimus (inhibitor mTOR) Obiecujący lek – Sunitinib

93 Złośliwy guz chromochłonny - leczenie chemiczne Protokół Averbucha ( cyklofosfamid, vinkrystyna, dakarbazyna) - odpowiedź hormonalna – 52-76% - regresja nowotworu – % - mediana przeżycia – miesięcy. Nomura K i wsp. J Clin Endocrinol Metab, 2009; Huang H i wsp. Cancer, 2008, Rao F i wsp. Hypertension 2000; Patel S i wsp. Cancer, 1995; Averbuch S i wsp. Ann Intern Med., 1988

94 DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ


Pobierz ppt "Genetyka guza chromochłonnego Złośliwy guz chromochłonny Mariola PĘCZKOWSKA."

Podobne prezentacje


Reklamy Google