Choroby metaboliczne Choroby metaboliczne.

Prezentacja na temat: "Choroby metaboliczne Choroby metaboliczne."— Zapis prezentacji:

1 Choroby metaboliczne Choroby metaboliczne

2 Wrodzone choroby metaboliczne
Są chorobami monogenowymi Mutacje odpowiadają za wystąpienie zmian patologicznych w produkcji białka (np. enzymu) Brak lub zmiana aktywności tego białka prowadzi do upośledzenia procesu metabolicznego Dziedziczone najczęściej w sposób autosomalny recesywny Choroby metaboliczne

3 . Choroby metaboliczne

4 Choroby metaboliczne z kwasicą metaboliczną
Kwasice organiczne (acydurie organiczne) Pierwotne kwasice mleczanowe Niektóre glikogenozy wątrobowe Choroba syropu klonowego (zaburzenia dekarboksylacji ketokwasów) Choroby metaboliczne

5 . Kwasice organiczne (acydurie organiczne):
- Bloki enzymatyczne metabolizmu aminokwasów i tłuszczów - W surowicy i w moczu obecne: ketokwasy, hydroksykwasy, kwasy dwukarboksylowe - Rozpoznanie opiera się na badaniu profilów kwasów organicznych w moczu metodą GC-MS (chromatografia gazowa sprzężona ze spektrometrią masową) Choroby metaboliczne

6 . Pierwotne kwasice mleczanowe:
- Deficyty enzymów: cyklu Krebsa, przemiany pirogronianu - Deficyty kompleksów łańcucha oddechowego Choroby metaboliczne

7 . Glikogenozy wątrobowe:
- deficyty enzymatyczne syntezy i rozkładu glikogenu - glikogenoza I (niedobór glukozo-6-fosfatazy) przebiega ze znaczną kwasicą mleczanową Choroby metaboliczne

8 Choroby metaboliczne bez kwasicy
Zaburzenia przemiany węglowodanów - Galaktozemia (deficyt transferazy galaktozo-1-fosforanu) - Niektóre glikogenozy wątrobowe Choroby metaboliczne

9 . Zaburzenia przemiany aminokwasów
- Fenyloketonuria (deficyt hydroksylazy fenyloalaniny) - Tyrozynemia - Homocystynuria - Hiperamonemia typu II (deficyt transkarbamylazy ornitynowej) Choroby metaboliczne

10 . Zaburzenia oksydacji kwasów tłuszczowych Choroby lizosomalne
- Gangliozydozy - Choroba Gaucher - Choroba Niemann – Picka - Mukopolisacharydozy Choroby metaboliczne

11 Kiedy podejrzewać? Zawsze w przypadku noworodka w ciężkim stanie ogólnym Pogarszanie się stanu początkowo zdrowego noworodka Hiperwentylacja, bez zmian osłuchowych nad płucami i bez odchyleń w rtg Wtedy, gdy podejrzewamy posocznicę Choroby metaboliczne

12 Objawy u noworodka Wymioty, biegunka, brak apetytu
Zaburzenia świadomości Trudności w ssaniu Zaburzenia napięcia mięśniowego Tachypnoe, niewydolność oddechowa Drgawki Powiększenie wątroby i śledziony Choroby metaboliczne

13 Objawy u niemowląt i dzieci starszych
Opóźnienie rozwoju umysłowego Drgawki Zapach mysi, zapach syropu klonowego (karmelu) Epizody wymiotów, kwasicy, zaburzeń świadomości Hepatomegalia, uszkodzenie czynności wątroby Kamica nerkowa Choroby metaboliczne

14 . Zaćma, zwichnięcie soczewki Zwyrodnienie barwnikowe siatkówki
Kardiomegalia Krzywica witamino-D-oporna Niedokrwistość, neutropenia Dysmorfia twarzy Zespoły wad wrodzonych Wyprysk skórny, rybia łuska Choroby metaboliczne

15 Jak rozpoznawać? Choroby metaboliczne

16 . Gazometria Amoniak w surowicy Glukoza w surowicy Jonogram
Kwas mlekowy Choroby metaboliczne

17 Określenie wrodzonej choroby metabolicznej
Wykazanie w surowicy i/lub w moczu nadmiaru substratu zablokowanej reakcji Stwierdzenie obecności patologicznych metabolitów (produktów reakcji alternatywnych) Wykazanie braku produktu zablokowanej reakcji Wykazanie mutacji Choroby metaboliczne

18 Testy diagnostyczne Substancje redukujące w moczu (galaktozemia)
Chromatografia aminokwasów (aminoacydopatie) Mukopolisacharydy w moczu (mukopolisacharydozy) GC-MS (kwasice organiczne, zaburzenia beta-oksydacji kwasów tłuszczowych) Tandem MS Aktywność enzymów w erytrocytach (galaktozemia) Metody genetyki molekularnej inne Choroby metaboliczne

19 Leczenie Warunkiem powodzenia jest wczesne ustalenie rozpoznania
Eliminacja substratu z pokarmów Substytucja enzymu Substytucja produktu (np. hormonu) Dostarczanie kofaktora reakcji np. witaminy lub pierwiastka śladowego Pokrycie zapotrzebowania kalorycznego i płynowego Dializoterapia Choroby metaboliczne

20 . Metody genetyki molekularnej (wprowadzenie do ustroju DNA kodującego enzym) Transplantacja narządu, w którym zlokalizowana jest dana reakcja Choroby metaboliczne

21 Wnioski dla klinicysty
Jeśli leczenia nie rozpocznie się natychmiast, duża część wrodzonych chorób metabolicznych kończy się zgonem Zbyt późne rozpoznanie zagraża nieodwracalnym uszkodzeniem mózgu Jedynym sposobem wykrycia tych zaburzeń jest stałe podejrzewanie ich obecności Powodzenie większości strategii leczenia zależy od jak najwcześniejszego rozpoczęcia terapii Choroby metaboliczne

22 Choroby metaboliczne Zaburzenia metabolizmu węglowodanów
Zaburzenia metabolizmu aminokwasów Kwasice organiczne Defekty cyklu mocznikowego Zaburzenia beta-oksydacji kwasów tłuszczowych Hiperlipidemie Choroby lizosomalne Choroby peroksysomalne Porfirie Zaburzenia metabolizmu miedzi Zaburzenia metabolizmu żelaza Choroby mitochondrialne Choroby metaboliczne

23 Zaburzenia metabolizmu węglowodanów
Galaktoza Galaktozemia klasyczna (deficyt urydylilotransferazy galaktozo-1-fosforanu) Deficyt galaktokinazy Deficyt epimerazy urydylilodifosfogalaktozy Glikogenoza typu XI Fruktoza Dziedziczna nietolerancja fruktozy Deficyt fruktozo-1,6-difosfatazy Glikogen Glikogenozy Choroby metaboliczne

24 Galaktozemia Częstość występowania 1:60000
Drugi etap przemiany galaktozy (deficyt urydylilotransferazy galaktozo-1-fosforanu) Warianty alleliczne Duarte i Negro W 70% mutacja Q188R Wymioty, biegunka, powiększenie wątroby i śledziony, żółtaczka zaburzenia krzepnięcia, kwasica, hipoglikemia, posocznica bakteryjna Choroby metaboliczne

25 Galatozemia diagnostyka
Wzrost poziomu galaktozy w moczu i surowicy Brak aktywności enzymatycznej urydylilotransferazy galaktozo-1-fosforanu w erytrocytach, fibroblastach i innych tkankach Choroby metaboliczne

26 Galatozemia - leczenie
Preparaty mlekozastępcze sojowe lub hydrolizaty kazeiny bezlaktozowe Powikłania późne mimo stosowania diety: Niedobór wzrostu Zaburzenia rozwoju intelektualnego Niewydolność hormonalna jajników Choroby metaboliczne

27 Fruktozemia Niedobór aldolazy B fruktozo-1-fosforanu
Najczęstsze mutacje to A149P (67%) i A174D (16%) Objawy podobne do galaktozemii ale później Rozpoznanie: oznaczenie aktywności w wątrobie Leczenie: eliminacja z diety fruktozy Choroby metaboliczne

28 Glikogenozy Choroby spichrzania glikogenu Częstość ok. 1:40000
Dziedziczenie AR Wyjątek GDS VI a recesywne sprzężone z chromosomem X Glikogenozy Wątrobowe Hipoglikemia (pomiędzy posiłkami) z wyjątkiem GDS II, powiększenie wątroby, kwasica, hiperlipemia Mięśniowe Bez hipoglikemii objawy dotyczą tylko mięśni Choroby metaboliczne

29 Choroby metaboliczne

30 Glikogenozy Choroby metaboliczne

31 Glikogenozy - diagnostyka
Podanie glukagonu Krzywa glukozowa płaska Dożylne obciążenie glukozą Zmniejszenie stężenie mleczanu Podstawą rozpoznania jest badanie aktywności enzymu w bioptacie wątroby Choroby metaboliczne

32 Choroby metaboliczne

33 Zaburzenia metabolizmu aminokwasów
Fenyloalanina Tyrozyna Metionina Leucyna, izoleucyna, walina Glicyna Choroby metaboliczne

34 Fenyloketonuria (OMIM 261600) (PKU)
Częstość występowania ok. 1:10000 Opisana po raz pierwszy w 1934 przez Asbörna Föllinga Objawy kliniczne: Bezpośrednio po urodzeniu brak jakichkolwiek objawów Postępujące i nieodwracalne opóźnienie rozwoju wyraźne już w 1 roku życia (pierwsze objawy ok. 3 mies.) Wymioty, wysypki skórne, jaśniejsza karnacja, „mysi” zapach moczu Małogłowie Ostateczny iloraz inteligencji (IQ) 30 – 50 Często padaczka Choroby metaboliczne

35 Choroby metaboliczne

36 Genetyka Dziedziczenie AR
Gen kodujący hydroksylazę fenyloalaniny (PAH) chromosom 12 w regionie q22–q24.1. 90 kb 13 eksonów koduje 2.4 kb mRNA Dotychczas opisano ok. 460 różnych mutacji R408W najczęstsza w europie ok. 30% Choroby metaboliczne

37 Reakcja hydroksylacji l-fenyloalaniny do tyrozyny
Nadmiar fenyloalaniny jest hydroksylowany do tyrozyny Hydroksylaza fenyloalaniny jest tetramerem Aktywność enzymu jest regulowana przez jego fosforylację i defosforylację +fenyloalanina - BH4 Choroby metaboliczne

38 Rozpoznanie Test Guthriego
Podwyższenie stężenia fenyloalaniny w surowicy > 20 mg% Badania molekularne Rozpoznanie powinno być postawione do 2 mż. Choroby metaboliczne

39 Leczenie Dieta eliminacyjna Kontrola poziomu fenyloalaniny
Max. stężenie 3-7mg% U kobiet w ciąży <10mg% Kontrola poziomu fenyloalaniny Choroby metaboliczne

40 Złośliwa hiperfenyloalaninemia
Zaburzenia metabolizmu tetrahydrobiopteryny BH4 Deficyty enzymów Reduktazy dihydropteryny Cyklohydrolazy guanidynotrifosforanu – GTP Syntazy pirogronylo tetrahydropteryny Reduktaza septiapteryny Choroby metaboliczne

41 Późne powikłania Niedobór vit. B 12 Niedobór:
Selenu Żelaza Wapnia Kwasów tłuszczowych Zmiany w MRI mózgu (istota biała) Choroby metaboliczne

42 Tyrozyna Ponad połowa powstaje z fenyloalaniny Jest niezbędna do
Syntezy białek Hormonów tarczycy Produkcji melaniny Produkcji dopaminy i katecholamin Choroby metaboliczne

43 Przejściowa tyrozynemia noworodkowa
Przejściowe zwiększenie poziomu tyrozyny i kwasu p-fenylohydroksypirogronowego w surowicy i moczu Niedojrzałość oksydazy PHPP Wcześniaki i niemowlęta żywione sztucznie >3g białka / kg / dobę Niedobór vit. C Mija po kilku tygodniach Niekiedy powoduje niewielkie upośledzenie rozwoju umysłowego Choroby metaboliczne

44 Tyrozynemia typu I (wątrobowo – nerkowa)
Deficyt hydroksylazy fumaryloacetooctanu Gromadzenie bursztynyloacetonu Diagostyka: Wykrycie bursztynyloacetonu w surowicy i moczu Wzrost poziomu kwasu delta aminolewulinowego w moczu W ostrej fazie choroby wzrost poziomu alfa fetoproteiny Choroby metaboliczne

45 Tyrozynemia typu I (wątrobowo – nerkowa) objawy kliniczne
Postać ostra W pierwszych miesiącach życia Niewydolność wątroby, żółtaczka, hepatomegalia, zaburzenia krzepnięcia, wodobrzusze Uszkodzenie kanalika nerkowego Nieprawidłowy obraz wątroby Postać przewlekła Przewlekła tubulopatia z krzywicą vit D3 oporną Neuropatia obwodowa U 30% rozrost nowotworowy w wątrobie (carcinoma hepatocellulare) Choroby metaboliczne

46 Tyrozynemia typu I (wątrobowo – nerkowa) leczenie
Dieta Redukcja do 500mg/dobę spożycia fenyloalaniny i tyrozyny (łącznie) U starszych dzieci mg/dobę Przeszczep wątroby Zablokowanie przemian tyrozyny do bursztynyloacetonu NTBC (inhibitor oksydazy PHPP) Może powodować powikłania w postaci tyrozynemii typu II Choroby metaboliczne

47 Tyrozynemia typu II Defekt aminotransferazy tyrozyny Objawy:
Oczne Owrzodzenia rogówki Skórne Rogowacenie dłoni i stóp Zwiększone wydalanie kwasu p-fenylohydroksypirogronowego Ograniczenie podaży tyrozyny w diecie <600 mikromoli/l jest skutecznym leczeniem Choroby metaboliczne

48 Hiperglicynemia nieketotyczna
Glicyna jest rozkładana do amoniaku i CO2 Objawy: Hipotonia, drgawki, mioklonie Podstawowe badania oraz GCMS są w normie Choroby metaboliczne

49 Choroba syropu klonowego MSUD
Zaburzenia dekarboksylacji leucyny, izoleucyny i waliny Noworodek po urodzeniu nie wykazuje objawów W pierwszym tygodniu Wiotkość, drżenia, senność, śpiączka Hipoglikemia, ketony w moczu Zgon Leczenie : dieta eliminacyjna Choroby metaboliczne

50 Deficyt trankarbamylazy ornitynowej (OTC)
Hiperamonemia typu II Dziedziczony recesywnie sprzężony z chromosomem X Objawy: Wymioty, obniżenie napięcia mięśniowego, drgawki śpiączka zaburzenia oddychania W postaci klasycznej rokowanie niepomyślne Choroby metaboliczne

51 . Cykl mocznikowy: Amoniak Mocznik Choroby metaboliczne

52 cykl mocznikowy cytrulina kwas argininobursztynowy mocznik
ornityna arginina amoniak Choroby metaboliczne

53 Choroby lizosomalne Spichrzanie w lizosomach
Dziedziczenie AR z wyjątkiem choroby Fabry’ego i mukopolisacharydozy II Choroby metaboliczne

54 Choroby lizosomalne Mukopolisacharydozy Mukolipidozy Lipidozy
Sulfatydozy Gangliozydozy Glikoproteinozy Choroby metaboliczne

55 Choroby lizosomalne - diagnostyka
Obraz kliniczny Badania mikroskopowe Badanie aktywności enzymatycznej w leukocytach i fibroblastach skóry Diagnostyka molekularna Możliwa diagnostyka prenatalna: biochemiczna i molekularna Choroby metaboliczne

56 Choroby lizosomalne - leczenie
Haematopoetic stem cell therapy (HSCT) Substrate reduction therapy (SRT) Enzyme replacement therapy (ERT) Choroby metaboliczne

57 Enzyme replacement therapy (ERT)
Choroba Gaucher (lipidoza) deficyt beta-glukozydazy glukozyloceramidu Postać I dorosłych Hepatosplenomegalia, niedokrwistość, żółtaczka Bez objawów neurologicznych Ceredase i Cerezyme Postać II niemowlęca Hepatosplenomegalia i uszkodzenie OUN Choroby metaboliczne

58 Enzyme replacement therapy (ERT)
Choroba Fabry’ego Deficyt alfa – galaktozydazy Dziedziczenie resywne sprzężone z chromosomem X Objawy: Spichrzanie trihesozyloceramidu w układzie krążenia i nerkach Na skórze teleangiektazje, obrzęki Prawidłowy rozwój umysłowy Leczenie: Replagal i Fabrazyme Choroby metaboliczne

59 Enzyme replacement therapy (ERT)
Mukopolisachrydoza typu 1 (zespół Hurler) Deficyt alfa-iduronidazy Objawy: Postępujące opóźnienie rozwoju Pogrubienie rysów twarzy Skrzywienie kręgosłupa Hepatosplenomegalia Niedosłuch Leczenie: Aldurazyme (bez objawów z OUN) Choroby metaboliczne

60 Substrate reduction therapy (SRT)
Choroba Gaucher typ I Inhibitor syntazy glukozyloceramidu Zavesca (Miglustat, N butyldeoxynojirimycin, OGT 918) Tay-Sach i Sandoff model mysi Choroby metaboliczne

61 Choroby peroksysomalne
Nieprawidłowa synteza peroksysomów Zespół Zelwegera Dysmorfia twarzy (wysokie czoło, zmarszczka nakątna) hipotonia mięśniowa, opóźnony rozwój, zaćma, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki Wysoki poziom kwasówtłuszczowych o bardzo długim łańcuchu (VLCFA) Choroby metaboliczne

62 Choroby peroksysomalne
Adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X Adrenoleukodystrofia noworodkowa Niemowlęcy zespół Refsuma Chondrodysplazja punkcikowata Choroby metaboliczne

63 Choroby metaboliczne