Jak zjeść tę żabę? czyli jak wybrać optymalną metodę

Prezentacja na temat: "Jak zjeść tę żabę? czyli jak wybrać optymalną metodę"— Zapis prezentacji:

1 Jak zjeść tę żabę? czyli jak wybrać optymalną metodę
analizy statystycznej w zależności od danych, jakie posiadasz? Mateusz Nikodem, Kamil Siedmiogrodzki CASPolska, Instytut Arcana, Kraków VIII Konferencja PTFE, Warszawa

2 Plan warsztatów - część I
Jak dobrze wybierać metody statystyczne? Dlaczego to jest ważny i niełatwy problem? Jaki mamy wachlarz możliwości? Jak oceniamy wiarygodność i precyzję metod statystycznych? Jakie są główne wnioski: wskazówki i przestrogi?

3 Plan warsztatów - część II
Przykładowe analizy Porównanie bezpośrednie - rzadkie zdarzenia Porównanie pośrednie Porównanie bezpośrednie - włączenie dodatkowych badań

4 Plan warsztatów - część III
Podsumowania Quiz Dyskusja

5 Global e-Learning Tool with Advanced Computing Software 11. 2009-10

6 Główne cele Budowa platformy e-learningowej zawierającej:
materiały o przeprowadzaniu meta-analiz badań bezpośrednich i analizy pośredniej z uwzględnieniem metod Bayesowskich (również pod kątem włączania badań innych niż RCT), praktyczne przykłady, przyjazne oprogramowanie obliczeniowe. Opracowanie schematu wyboru optymalnej metody statystycznej do analizy danych. Publikacja artykułów z zakresu badań prowadzonych w projekcie. Rozpowszechnianie zdobytej wiedzy.

7 Partnerzy Projektu CASPolska – Polska (koordynator)
Queen Mary University of London – Wielka Brytania Academic Medical Center Amsterdam – Holandia EMMERCE EEIG – Szwecja

8 Projekt skierowany jest głównie do
Grupy docelowe Projekt skierowany jest głównie do Analityków znających podstawy EBM, m.in.: Analityków danych medycznych, Specjalistów Farmakoekonomii, Naukowców / badaczy, Lekarzy.

9 Rezultaty - już uzyskane
strona internetowa

10 Rezultaty - już uzyskane
strona internetowa

11 Rezultaty - już uzyskane
Strona internetowa Przegląd metod statystycznych mogących mieć zastosowanie w meta-analizach, Przegląd metod statystycznych stosowanych w raportach HTA, Analiza wiarygodności i precyzji zidentyfikowanych metod statystycznych.

12 Rezultaty - w trakcie realizacji
Platforma e-learningowa, Schemat wyboru optymalnej metody (samouczek), Proste w obsłudze oprogramowanie obliczeniowe, Artykuły naukowe. /Zakończenie Projektu: /

13 Dlaczego jest ważny problem?
W oparciu o wyniki meta-analiz: weryfikowane są hipotezy dot. skuteczności / bezpieczeństwa, obliczane są dalsze parametry kliniczne (jak NNT), wpływające również na wyniki analizy ekonomicznej, poszerzamy stan naszej wiedzy.

14 Identyfikacja potrzeb
Potrzeba prowadzenia meta-analiz jest niepodważalna. Jest wiele narzędzi statystycznych, dających różne wyniki dla tych samych danych. Najpopularniejsze metody nie zawsze dają satysfakcjonujące i wiarygodne wyniki. Wiedza o niektórych metodach jest niewystarczająca. Dużym problemem jest agregacja różnego typu danych np.: łączenie analizy pośredniej i bezpośredniej, łączenie wyników badań RCT z CCT.

15 Cele - czego chcemy nauczyć?
Kroki niezbędne do przeprowadzenia właściwej analizy (z punktu widzenia obliczeń statystycznych): sklasyfikowanie posiadanych danych, określenie pełnej palety metod statystycznych możliwych do użycia dla naszych danych, wybór najbardziej właściwej metody ze względu na wszystkie istotne czynniki, poprawne przeprowadzenie obliczeń i wyciągnięcie wniosków.

16

17 Założenia - na czym się skupiamy
Badania na dwóch grupach pacjentów Dane dychotomiczne (0-1) Parametr: iloraz szans - OR, ryzyko względne - RR Analiza bezpośrednia Analiza pośrednia i mieszana

18 Jakie są dostępne metody statystyczne?
Przeprowadzono przeglądy systematyczne: Systematic review of statistical methods of meta-analysis and indirect comparison potentially available to use in systematic reviews główne wyszukiwania w: MEDLINE MathSciNet Systematic review of methods for meta-analysis and indirect comparison used in systematic reviews and HTA reports wyszukiwanie przez Centre of Reviews and Dissemination (CRD) - bazy DARE (m.in. przeglądy Cochrane) i HTA - - losowa próba przeglądów

19 Jakie są dostępne metody statystyczne?
Porównania bezpośrednie Model Random effects Model Fixed effect Inverse Variance DerSimonian - Laird Metody Bayesowskie Mantel - Haenszel Generalised Linear Mixed Models Peto

20 Jakie są dostępne metody statystyczne?
Analiza pośrednia/mieszana Metody analityczne Podejście Bayesowskie Generalised linear mixed models Bűcher Metoda Najmniejszych Kwadratów Mixed Treatment Comparison Lumley’s network analysis

21 Co jest powszechnie stosowane?
Rodzaj analizy % bezpośrednia 97% pośrednia / mieszana 3% Typy badań w analizie % tylko RCT 87% RCT / Obserwacyjne 6% RCT/CCT 5% Obserwacyjne 3% Model meta-analizy % random effects 27% fixed effect 21% oba modele 52%

22 Co jest powszechnie stosowane?
Bezpośrednie Fixed Effect % Mantel-Haenszel 49% Peto 11% Inverse Variance 3 % fixed Bayesian model 2% nieokreślone / inne 35% Bezpośrednie Random Effect % DerSimonian Laird 82% random Bayesian model 4% nieokreślone / inne 14% Analizy pośrednie % Mixed Treatment Comparison 53% indirect_adjusted / Bűcher 13% inne Baeysowskie 21% inne

23 Jak oceniać metody statystyczne?
Idea M. Bradburna, J. Deeksa i współautorów [1] Ustalenie liczby badań i liczności grup pacjentów. Ustalenie wartości prawdopodobieństw wystąpienia punktów końcowych (a więc i ustalenie wartości OR). Losowe wygenerowanie dużej liczby (np. 1000) wyników zbiorów badań odpowiadających ustalonym prawdopodobieństwom. Przeprowadzenie metaanalizy poszczególnymi metodami dla każdego (z 1000) wyniku zbioru badań. Przyrównanie wyników z prawdziwą wartością OR.

24 Jak ocenić wiarygodność metody statystycznej?
Jakie zbiory danych braliśmy pod uwagę? Porównania bezpośrednie Łącznie 124 kombinacje wartości prawdopodobieństw i zbiorów danych dla porównań bezpośrednich. Liczba badań Łączna liczność w grupach interwencyjnych Łączna liczność w grupach kontrolnych Typ badań Badania homoge-niczne Badania heteroge-niczne 18 4019 3706 RCT + 5 529 520 17 1941 5126 4 149 150 47433 100926 CCT

25 Jak ocenić wiarygodność metody statystycznej?
Jakie zbiory danych braliśmy pod uwagę? Porównania pośrednie: na każdej bezpośredniej gałęzi po 3 badania, w każdym z nich od 50 do 150 pacjentów w obu grupach Łącznie 80 kombinacji wartości prawdopodobieństw dla porównań pośrednich

26 Jakie metody statystyczne poddaliśmy analizie?
Metody porównań bezpośrednich Metody porównań pośrednich Mantel-Haenszel Bűcher Inverse Variance Mixed Treatment Comparison DerSimonian-Laird Generalized Linear Mixed Model Peto Bayes I * Bayes II * Bayes Random * Bayes +CCT * * omówione w dalszej części

27 Błąd systematyczny, obciążenie (bias)
Parametry oceny Błąd systematyczny, obciążenie (bias) Różnica względna między prawdziwą wartością OR, a średnią z wartości otrzymanych w próbie losowej. Pokrycie przedziałem ufności Procent symulacji dla których przedział ufności zawiera prawdziwy OR. Istotność statystyczna Procent symulacji dla których otrzymujemy wynik istotny statystycznie we właściwym kierunku.

28 Główne cele meta-analiz
Oszacowanie (możliwie dokładne) wartości szukanego parametru: szacowany iloraz szans wynosi 1.67, przy 95% zakresie niepewności (przedziale ufności) (1.02;2.75) Weryfikacja hipotezy: hipoteza: lek A jest równie bezpieczny/skuteczny jak lek B (na ustalonym, zwykle 95%, poziomie ufności).

29 Parametry oceny - co jest najważniejsze?
Błąd Systematyczny, oznacza regularną rozbieżność między estymowanym wynikiem a prawdziwą wartością. Pokrycie Przedziałem Ufności (PPU), im niższe tym mniejsza szansa, że 95% przedział ufności faktycznie zawiera prawdziwą wartość OR. Może być związane z szerokością przedziału jak i z błędem systematycznym Moc Statystyczna - im większa, tym większa szansa uzyskania istotnego wyniku. Wysoka istotność często jest związana z wąskimi przedziałami ufności, a więc i niskim PPU

30 O istotności statystycznej..
grupa z interwencją grupa kontrolna Badanie n N-n N I 28 32 60 33 27 II 5 15 20 13 7 razem 47 80 46 34 Meta-analiza Inverse Variance OR = (0.281;1.002) Mantel-Haenszel OR = (0.281;0,978) IS !

31 O istotności statystycznej.. ;)
Badanie Orły Reszki N I 28 32 60 33 27 II 5 15 20 13 7 razem 47 46 34 80 Meta-analiza Inverse Variance OR = (0.281;1.002) Mantel-Haenszel OR = (0.281;0,978) IS !

32 Klasyfikacja danych Przyjmujemy umowne określenia: Duży zbiór danych: łącznie powyżej 1000 pacjentów w każdej z grup, Średni zbiór danych: łącznie powyżej 300 pacjentów w każdej z grup, Mały zbiór danych: łącznie mniej niż 300 pacjentów w każdej z grup, Zbalansowany zbiór danych: łączne liczności pacjentów w obu grupach są zbliżone do siebie.

33 (nieformalnie) OR > 2.5 (lub OR < 0.4)
Klasyfikacja danych Zdarzenia rzadkie: zdarzenia występujące u mniej niż u 5% pacjentów w przynajmniej jednej z grup. Uwaga! W związku z symetrią parametru OR tak samo klasyfikujemy przypadki, gdy zdarzenia występują u 95% lub więcej pacjentów. Istotna różnica w częstościach zdarzeń: (nieformalnie) OR > 2.5 (lub OR < 0.4)

34 Główne wnioski z naszej analizy

35 Duży, zbalansowany zbiór danych
Metoda Uwagi Bayes II √ Metoda spełnia najwyższe kryteria wiarygodności i precyzji mierzone wg wszystkich parametrów Inverse Variance Metody spełniają wysokie kryteria wiarygodności i precyzji mierzone wg wszystkich parametrów DerSimonian - Laird Bayes I

36 Duży, zbalansowany zbiór danych
Metoda Uwagi Mantel -Haenszel ! Ryzyko nieuzasadnionej istotności statystycznej jeśli RR≈1. Wysoka moc statystyczna osiągana jest kosztem niższego PPU. Bayes Random Wysokie PPU okupione niską mocą statystyczną Peto !! Funkcjonuje prawidłowo tylko przy braku istotnej różnicy częstości zdarzeń w grupach. W przeciwnym razie wysoce zniekształca wyniki.

37 Duży zbiór danych, niezbalansowany
Główne wnioski jak w przypadku zbalansowanym, przy czym: Metoda Uwagi Inverse Variance ! Wysoki błąd systematyczny dla bardzo rzadkich zdarzeń DerSimonian-Laird Bayes I Bayes Random Peto Bardziej niż w zbiorze zbalansowanym zniekształca wyniki w przypadku istotnej różnicy częstości zdarzeń w grupach.

38 Średni zbiór danych Główne wnioski jak w przypadku zbalansowanym, przy czym: Metoda Uwagi Inverse Variance √ Można zauważyć nieco wyraźniej, że D-L w stosunku do IV oraz Bayes I daje wyższe PPU, kosztem mniejszej mocy statystycznej. DerSimonian-Laird Bayes I

39 Duży zbiór danych - heterogeniczność
Metoda Uwagi DerSimonian -Laird √ Z wyjątkiem bardzo rzadkich zdarzeń metoda spełnia wysokie kryteria wiarygodności i precyzji mierzone wg wszystkich parametrów Bayes Random √(!) Najwyższe spośród wszystkich metod PPU okupione jednakże niską mocą statystyczną, wysoki błąd systematyczny dla bardzo rzadkich zdarzeń. Bayes II Dla zdarzeń rzadkich spełnione najwyższe kryteria wiarygodności i precyzji mierzone wg wszystkich parametrów.

40 Duży zbiór danych - heterogeniczność
Metoda Uwagi Inverse Variance √(!) Parametry nieznacznie gorsze niż w metodzie DerSimonian-Laird Bayes I Mantel-Haenszel ! Wysokie ryzyko nieuzasadnionej istotności statystycznej jeśli RR≈1. Nieco wyższa moc statystyczna osiągana jest kosztem wyraźnie niższego PPU. Peto Funkcjonuje prawidłowo tylko przy braku istotnej różnicy częstości zdarzeń w grupach. W przeciwnym razie wysoce zniekształca wyniki (bardziej niż w przyp. zbalansowanym).

41 Żadna z metod nie daje jednak satysfakcjonującej mocy statystycznej.
Mały zbiór danych Metoda Uwagi Inverse Variance √ Metody spełniają wysokie kryteria wiarygodności i precyzji mierzone wg wszystkich parametrów. Żadna z metod nie daje jednak satysfakcjonującej mocy statystycznej. DerSimonian- Laird Bayes I Mantel-Haenszel √(!) Wysokie ryzyko nieuzasadnionej istotności statystycznej jeśli RR≈1. Wyższa od innych moc statystyczna osiągana jest kosztem niższego PPU.

42 Mały zbiór danych Uwagi Bayes II !
Metoda Uwagi Bayes II ! Na tle powyższych metod wypada nieco słabiej Bayes Random Wysokie PPU okupione bardzo niską mocą statystyczną Peto Funkcjonuje prawidłowo tylko przy braku istotnej różnicy częstości zdarzeń w grupach. W przeciwnym razie wysoce zniekształca wyniki (bardziej niż w przyp. zbalansowanym).

43 Bayes +CCT (Equivalent)
Mały zbiór danych (!) Metoda Uwagi Bayes +CCT (Sceptical) √ Metoda dająca wyższe od poprzednich modeli PPU i bardziej satysfakcjonującą moc statystyczną Bayes +CCT (Equivalent) Metoda dająca jeszcze wyższe PPU i jednocześnie bardzo wysoką moc statystyczną Bayes +CCT (Naive) ! Najwyższa moc statystyczna może być okupiona znacznie niższym PPU, ryzyko, że badania CCT zdominują RCT.

44 Wnioski - porównanie pośrednie
Uwzględnienie zarówno bezpośrednich jak i pośrednich wyników - poprzez użycie Mixed Treatment Comparison lub Generalized Linear Mixed Model znacznie podniesie moc statystyczną, przy zachowaniu zbliżonych wartości PPU i błędu systematycznego.

45 Wnioski - podsumowanie
Metodę Peto można stosować tylko w szczególnych przypadkach3. Należy pamiętać, że metoda Mantela-Haenszla jest mało konserwatywna. Metoda Bayes II jest znakomitym rozwiązaniem dla analizy rzadkich zdarzeń. Metoda Bayes Random daje największą pewność w sensie PPU. Metody Bayes I i Inverse Variance są metodami uniwersalnymi dającymi relatywnie dobre wyniki dla wszystkich zbiorów danych. Dla małych zbiorów danych warto rozważyć Bayes +CCT w wersjach sceptic lub equivalent. Dla podniesienia mocy statystycznej warto łączyć porównania bezpośrednie z pośrednimi (np. z użyciem MTC).

46

47 Plan warsztatów - część II
Przykładowe analizy: porównania bezpośrednie – „head to head” Cel: przedstawienie palety dostępnych metod statystycznych do meta-analiz oraz rozbieżności wyników uzyskanych za ich pomocą. porównania pośrednie Cel: zwrócenie uwagi na metody pozwalające łączyć dowody różnego rodzaju, bezpośrednie i pośrednie. analizy z uwzględnieniem badań obserwacyjnych Cel: przedstawienie korzyści wynikających z włączenia do PS badań o niższym poziomie wiarygodności – co dalej gdy RCT nie wystarczają do udzielenia odpowiedzi na pytania- przykład ze zdarzeniami rzadkimi.

48 Skąd pochodzą przykłady?
Porównania bezpośrednie: Etanercept for the treatment of rheumatoid arthritis. Blumenauer BBTB, Cranney A, Burls A, Coyle D, Hochberg MC, Tugwell P, Wells GA. Porównania pośrednie: Gabapentin Versus Tricyclic Antidepressants for Diabetic Neuropathy and Post-Herpetic Neuralgia: Discrepancies Between Direct and Indirect Meta-Analyses of Randomized Controlled Trials. Chou R, Carsan S, Chan B. Analizy z uwzględnieniem badań obserwacyjnych: Bisphosphonates and artial fibrillation: Bayesian meta-analyses of randomized controlled trials and observational studies. Mak A, Cheung M, Chun-Man Ho R, Check A, Lau C.

49 Jak obliczono wyniki do przykładów?
Porównania bezpośrednie: „Bayes I” – metoda bayesowska stosowana głównie do modeli typu fixed. W obliczeniach wykorzystuje policzone uprzednio wspólczynniki OR bądź RR wraz z przedziałami ufności każdego z osobna badania włączonego do meta-analizy. Bazuje na założeniu o normalności zlogarytmowanego OR lub RR odpowiednio. „Bayes II” – metoda bayesowska stosowana głównie do modeli typu fixed. W obliczeniach wykorzystuje jałowe dane mówiące o liczbie zdarzeń w obserwowanej grupie. Opiewa na założeniu, iż liczba zaobserwowanych zdarzeń jest pewną realizacją procesu Bernouliego.

50 Jak obliczono wyniki do przykładów?
Porównania bezpośrednie: „Bayes random” (hierarchical) – metoda bayesowska dedykowana do modeli typu random effects. W obliczeniach wykorzystuje policzone uprzednio współczynniki OR bądź RR wraz z przedziałami ufności każdego z osobna badania włączonego do meta-analizy. Podobnie do metody DerSimonian-Laird zawiera dodatkowe źródło losowości ale o innym charakterze.

51 Jak obliczono wyniki do przykładów?
Porównania pośrednie: Mixed Treatment Comparison (MTC) – jedna z najbardziej uniwersalnych technik przeprowadzania meta-analiz pozwalająca przeprowadzać analizy pośrednie oraz analizy mieszane, czyli łączące porównania pośrednie i bezpośrednie. Metoda ta również znakomicie nadaje się do analiz o bardziej rozbudowanej sieci porównań, tzw. Network comparison. Generalized Linear Mixed Model (GLMM, Glimmix)

52 Jak obliczono wyniki do przykładów?
Analizy z uwzględnieniem badań obserwacyjnych: „Beyes equivalent” – metoda bayesowska pozwalająca włączać wiedzę a’priori z badań obserwacyjnych do meta-analiz. Głównym założeniem tej metody jest przekonanie o równowartości wiedzy pochodzącej z badań RCT i obserwacyjnych. Wiedza z badań RCT nie dominuje wiedzy z badań obserwacyjnych i odwrotnie. „Bayes naive” „Bayes sceptic”

53 Przykłady – analiza bezpośrednia
Przykład z przeglądu: Etanercept for the treatment of rheumatoid arthritis. P – populację stanowią osoby cierpiące migotanie komór I – interwencją jest leczenie methotrexane C – grupę kontrolną stanowią pacjenci przyjmujący placebo O – 70% poprawa wg skali ACR S – RCT

54 Przykłady – analiza bezpośrednia.
Do meta –analizy z przeglądu, włączono 3 badania RCT, miarą skuteczności był RR.

55 Przykłady – analiza bezpośrednia.
Wyniki meta-analizy różnymi metodami. Metoda OR Lci Uci Peto* 2,3162 1,4855 3,6112 Mantel-Heanszel* 2,3953 1,4886 3,8544 Inverse variance* 2,0463 1,2435 3,3676 DerSimonian-Laird* 4,6290 0,9080 23,5989 Bayes 1 2,042 1,239 3,361 Bayes 2 2,269 1,438 3,654 Bayes rnd 4,22 0,739 35,78 *Wyniki obliczone za pomocą programu statystycznego R.

56 Przykłady – analiza pośrednia
Przykład z przeglądu: Gabapentin Versus Tricyclic Antidepressants for Diabetic Neuropathy and Post-Herpetic Nauralgia: Discrepancies Between Direct and Indirect Meta-analyses of Randomized Controlled Trials. P – populację stanowią osoby cierpiące na ból neuropatyczny I – interwencją jest leczenie gabapentyną C – grupę kontrolną stanowią pacjenci przyjmujący antydepresanty trójcykliczne O – zmniejszenie bólu S – RCT

57 Przykłady – analiza pośrednia
Badania head-to-head: Gabapentin vs Tricyclic antidepresants

58 Przykłady – analiza pośrednia
Badania head-to-head: Gabapentin vs placebo

59 Przykłady – analiza pośrednia
Badania head-to-head: Tricyclic antidepresants vs placebo

60 Przykłady – analiza pośrednia
Problem: mało badań bezpośrednich (tylko jedno nowe) Rozwiązanie: wzmocnienie dowodów bezpośrednich analizą pośrednią technika metoda RR Lci Uci head-to-head DerSimonian-Laird 0,99 0,76 1,29 indirect Bücher 0,41 0,23 0,74 mixed MTC 0,8542 0,6708 1,086

61 Przykłady – analiza z uwzględnieniem badań obserwacyjnych
Przykład z przeglądu: Bisphosphonates and artial fibrillation: Bayesian meta-analyses of randomized controlled trials and observational studies. P – populację stanowią osoby chore na osteoporozę I – interwencją jest leczenie bisfofoniamani C – grupę kontrolna stanowi populacja nie zażywająca bisfosfonoanów O – obserwowany punkt końcowy to migotanie przedsionków S – RCT, badania obserwacyjne

62 Przykłady – analiza z uwzględnieniem badań obserwacyjnych
Do analizy włączono 3 badania RCT oraz 3 badania obserwacyjne. Dla każdej grupy badań przeprowadzono meta-analizę z następującymi wynikami: dla badań RCT:

63 Przykłady – analiza z uwzględnieniem badań obserwacyjnych
dla badań obserwacyjnych: Wnioski: 1) brak istotności w przypadku meta-analizy badań RCT 2) brak istotności w przypadku meta-analizy badań obserwacyjnych

64 Przykłady – analiza z uwzględnieniem badań obserwacyjnych
Czy da się połączyć wyniki meta-analizy badań RCT z wynikami meta-analizy badań obserwacyjnych? TAK! Wyniki badań RCT Wiedza a priori Metoda OR Lci Uci Bayes equivalent 1,21 1,046 1,4

65 WinBugs Jedyne powszechnie dostępne oprogramowanie pozwalające na analizę metodą Bayesowską. Zalety: jest, duża liczba obliczeń w relatywnie krótkim czasie. Wady: trudny w obsłudze, trzeba umieć tworzyć algorytmy, skomplikowana składnia, często chimerycznie zapisane algorytmy Jest nadzieja na uproszczenie procedury od tworzenia algorytmu do wyniku końcowego 

66 WinBugs

67 Na czym polega włączanie badań CCT?
RCT grupa z interwencją grupa kontrolna Badanie n N-n N I … 100 II 50 CCT grupa z interwencją grupa kontrolna Badanie n N-n N I … 250 II 300 350 III 400 450

68 Na czym polega włączanie badań CCT ?
grupa z interwencją grupa kontrolna Badanie n N-n N I … 250 II 300 350 III 400 450 Przeprowadzamy pomocniczą meta-analizę badań CCT. Wynikiem jest estymacja np. ln(OR) wyrażona rozkładem normalnym (czyli parametrami μ i σ).

69 Na czym polega włączanie badań CCT ?
RCT grupa z interwencją grupa kontrolna Badanie n N-n N I … 100 II 50 Przeprowadzamy pomocniczą meta-analizę badań RCT. Wynikiem jest estymacja np. ln(OR) wyrażona rozkładem normalnym (czyli parametrami μ’ i σ’).

70 Na czym polega włączanie badań CCT ?
Model equivalent. Jako rozkład a priori przyjmujemy N(μ, σ’) - tj. μ wzięte z CCT i σ’ z RCT. Następnie postępujemy wg. modelu Bayes 1, czyli prowadzimy estymację z uwzględnieniem wyników poszczególnych badań RCT przedstawionych w formie ln(ORk).

71 Na czym polega włączanie badań CCT ?
Model sceptical. Jako rozkład a priori przyjmujemy N(μ, 4σ’) * - tj. μ wzięte z CCT i σ’ z RCT. Następnie postępujemy wg. modelu Bayes 1, czyli prowadzimy estymację z uwzględnieniem wyników poszczególnych badań RCT przedstawionych w formie ln(ORk). * stała 4 może być wg uznania zastąpiona przez inną.

72

73 Quiz Test wielokrotnego wyboru, co najmniej jedna odpowiedź jest prawdziwa. 8 pytań

74 QUIZ - zadanie 1 Metody dające relatywnie szeroki przedział ufności z reguły mają: Podwyższony błąd systematyczny Obniżoną moc statystyczną Wysoką moc statystyczną Są typowe dla modelu random effects

75 QUIZ - zadanie 2 Podejście Bayesowskie:
Pozwala wykorzystać dodatkowe dane Może być realizowane za pomocą różnych modeli w zależności od posiadanych danych Umożliwia agregacje danych z różnych źródeł Przy prawidłowym użyciu w wielu przypadkach może dawać bardziej satysfakcjonujące wyniki niż metody analityczne

76 QUIZ - zadanie 3 Problem występowania zer w tabeli danych możemy rozwiązać następująco: Zawsze stosujemy metodę Peto. Możemy stosować metodę Peto tylko, gdy nie ma dużej dysproporcji między odsetkami zdarzeń w obu grupach, w przeciwnym wypadku wybieramy inną metodę. Zawsze wybieramy metodę Mantela-Haenszla z korektą zer (lub możliwie bez niej) - zachowując ostrożność w ocenie istotności statystycznej. Zawsze wybieramy metodę Bayes II.

77 QUIZ - zadanie 4 Modele Bayesowskie stosujemy następująco:
Dla badań z istotną hetogenicznością - Bayes Random. Dla rzadkich zdarzeń, szczególnie w przypadku średniej lub dużej liczby pacjentów - Bayes II Dla modelu fixed zawsze można stosować Bayes I Dla badań łączących CCT i RCT - Bayes +CCT w wersji sceptical lub equivalent Dla analiz łączących porównania pośrednie i bezpośrednie MTC lub GLMM.

78 QUIZ - zadanie 5 Metoda Mantela-Haenszla:
Daje relatywnie duże ryzyko otrzymania błędnego istotnego statystycznie wyniku Ma relatywnie mały błąd systematyczny Jest bardzo konserwatywna Z wyjątkiem przypadków bardzo rzadkich zdarzeń nie powinna być stosowana gdy mamy istotną heterogeniczność.

79 QUIZ - zadanie 6 Łączenie analizy bezpośredniej i pośredniej:
Jest zbyteczne, bo nie wnosi nic nowego do wyniku. Jest zbyteczne, gdy uznamy że wynik bezpośredni wystarczająco dobrze odzwierciedla rzeczywistość. Ma sens, bo uwzględniając więcej danych otrzymujemy bardziej precyzyjny wynik. Ma sens, tylko gdy poszczególne porównania są obrazowane badaniami o spójnej metodologii (punkt końcowy, horyzont czasowy, itd.).

80 QUIZ - zadanie 7 Włączanie badań CCT:
Pozwala na zwiększenie moc statystyczną analizy. Powoduje zwiększenie błędu systematycznego Nie może być zaimplementowane metodami bayesowskimi. Jest zbyteczne, gdy uznamy że badania typu RCT wystarczająco dobrze odzwierciedlają rzeczywistość.

81 QUIZ - zadanie 8 Jeśli stwierdzono heterogeniczność statystyczną między badaniami, to: Poza pewnymi wyjątkami nie wskazane jest używanie metod skonstruowanych do modelu fixed effect. Spośród metod analitycznych najlepiej wybrać metodę Peto. Nie należy stosować metod bayesowskich. Wybór metody Mantela-Haenszla ze względu na niskie PPU obniży wiarygodność analizy.

82 Dziękujemy za uwagę, zapraszamy do dyskusji!

83 Referencje M. Bradburn, J. Deeks, J. Berlin,R. Localio „Much ado about nothing: a comparison of meta-analytical methods with rare events”, Statistics in medicine 2007;26:53-77. A.J. Sutton, K.R. Abrams, Bayesian methods in meta-analysis and evidence synthesis, Statistical Methods in Medical Research 2001; 10: Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions, Version 5.0.2, Chapters 9.4, 9.5,16.9 The Cochrane Collaboration, (2008) [updated ].

84 Referencje G. Woodworth „Biostatistics, a Bayesian Intruduction”, WILEY, (2004), D. J. Spiegelhalter, N. G. Best Bayesian approaches to multiple sources of evidence and uncertainty in complex cost-efectiveness modelling, Stat Med. 22(23): , (2003), D.M. Caldwell, A.E. Ades, J.P.T. Higgins Simultaneous comparison of multiple treatments: combining direct and indirect evidence, BMJ 331: , (2005) M. Bradburn, J. Deeks, J. Berlin,R. Localio „Much ado about nothing: a comparison of meta-analytical methods with rare events”, Statistics in medicine 2007;26:53-77.

85 Referencje StatsDirect help files, D. Spiegelhalter, A. Thomas, N. Best, D Lunn, WinBUGS User Manual, Etanercept for the treatment of rheumatoid arthritis. Blumenauer BBTB, Cranney A, Burls A, Coyle D, Hochberg MC, Tugwell P, Wells GA. Gabapentin Versus Tricyclic Antidepressants for Diabetic Neuropathy and Post-Herpetic Neuralgia: Discrepancies Between Direct and Indirect Meta-Analyses of Randomized Controlled Trials. Chou R, Carsan S, Chan B. Bisphosphonates and artial fibrillation: Bayesian meta-analyses of randomized controlled trials and observational studies. Mak A, Cheung M, Chun-Man Ho R, Check A, Lau C.